Введение к работе
Актуальность проблемы
Приоритетной задачей социальной политики государства и здравоохранения является сохранение здоровья работающего населения, способствующее укреплению трудового потенциала страны и росту экономического благополучия общества (Онищенко Г.Г., 2009, 2010; Потапов А.И., 2010).
В настоящее время востребованным во многих странах мира, в том числе и в России, является производство винилхлорида (ВХ). Работающие на современных производствах ВХ подвергаются воздействию комплекса хлорированных углеводородов (Лемешевская Е.П., 1995, 1996; Мещакова Н.М. с соавт., 2008; 2011; 2012), оказывающих на организм самые разнообразные эффекты: канцерогенный (Стовбур Н.Н. с соавт., 1979; et al., 2011), мутагенный (Basler A., Rohrborn G., 1980; Bolt H.M., 2005), эмбриогенный, тератогенный (Шубочкин Л.Н.,1983; . et al., 1997; Dogliotti E., 2006). Кроме того, у работающих возможно развитие патологии желудочно-кишечного тракта, а именно: фиброза, цирроза, портальной гипертензии, гепатоза, липоматоза поджелудочной железы (Nosko M. et al., 1989; Attarchi M.S. et al., 2007; Sherman M., 2009). Исследованиями ряда авторов (Антонюженко В.А., 1980; Каляганов П.И., 2002; Лахман О.Л. с соавт., 2008; Рукавишников В.С. с соавт., 2011; Катаманова Е.В., 2012) показано влияние ВХ на нервную систему работающих, которое в большинстве случаев проявляется неспецифическими функциональными расстройствами по типу астено-невротического или астено-вегетативного синдрома, синдромом вегето-сосудистой дистонии и полиневропатии. Антонюженко В.А. (1980), Калягановым П.И. (2002), Foa V., Bertazzi P.A. (1974) зарегистрированы случаи хронической интоксикации винилхлоридом. Известно, что нервная и иммунная системы работают как единый структурно-функциональный блок (Абрамов В.В., 1998). Вместе с тем, сведения об изменениях в иммунной системе при воздействии хлорированных углеводородов на организм немногочисленны (Бодиенкова Г.М. с соавт., 2006, 2010, 2012; Давыдова Н.С., 1999; Курчевенко С.И. 2011; Литовская А.В. с соавт., 2006; Трошин В.В. 2009; Ward M.A. et. al., 1976; Mizerski J. et al., 1979).
До настоящего времени отсутствуют сведения об изменениях в иммунной системе на ранних стадиях и в постконтактном периоде нейроинтоксикации винилхлоридом. Недостаточно изученными остаются вопросы, касающиеся роли аутоиммунных механизмов в развитии неврологических нарушений. А именно, отсутствуют данные о формировании аутосенсибилизации к отдельным нейроспецифическим белкам, которые позволяют выявлять функциональные нарушения в специализированных структурах нервной ткани у работающих, а также сопряженности их со степенью выраженности неврологических проявлений. Отсутствуют сведения о взаимосвязи экспозиционной нагрузкой ВХ и ДХЭ, концентрацией винилхлорида в крови у работающих и изменением иммунологических параметров. Все это открывает новые возможности как в изучении патогенеза нейроинтоксикации, так и в разработке и научном обосновании иммунологических критериев ранней диагностики заболеваний у работающих в производстве винилхлорида.
Цель исследования
Выявить закономерности формирования изменений иммунореактивности организма работающих в производстве винилхлорида в зависимости от интенсивности и продолжительности его воздействия.
Основные задачи исследования:
-
Выявить закономерности изменений сывороточных концентраций IgА, IgМ, IgG, IgЕ у «практически здоровых» работников и лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации (астеническое (эмоционально-лабильное) расстройство с вегетативной дисфункцией).
-
Оценить изменения цитокинового профиля (IL-8, IL-2, IL-1, IL-4, IL-6), концентрации интерферонов (INF-, INF-) и фактора некроза опухоли (TNF-) у работающих в зависимости от степени выраженности неврологических проявлений.
-
Определить интенсивность выработки белка S-100В и уровней аутоантител к нейротропным белкам (S-100, NF-200, GFAP, ОБМ, В-зав.Са-канал, Глу-Р, DA-Р, ГАМК-Р, Сер-Р, АХ-Р, ДНК, 2GP, MAG) у работающих.
-
Выявить взаимосвязь между изменением показателей иммунореактивности организма работающих и экспозиционной нагрузкой токсикантами, стажем работы во вредных условиях труда.
-
Изучить в эксперименте изменения уровней белка S-100В, про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-10, TNF-) в сыворотке крови белых крыс при ингаляционном воздействии на них винилхлоридом.
-
Обосновать иммунологические критерии раннего выявления изменений в нервной системе работающих, обусловленных профессией.
Научная новизна и теоретическая значимость работы
Результаты, полученные в ходе исследований, позволили получить новые данные о нарушении процессов иммунорегуляции как одного из универсальных составляющих патогенеза поражений нервной системы при нейроинтоксикации винилхлоридом.
Впервые показано, что закономерные изменения в иммунной системе работающих в производстве винилхлорида, характеризуются дисбалансом иммуноглобулинов, нарушением цитокинового профиля, которые сопряжены с клиническими проявлениями и обусловлены преимущественно продолжительностью воздействия производственных факторов и экспозиционной нагрузкой ВХ и ДХЭ.
Получены новые данные, расширяющие представления о роли про- и противовоспалительных цитокинов в процессах иммунорегуляции организма работающих в производстве винилхлорида. Установлено, что у «практически здоровых» работающих преобладают провоспалительные реакции над противовоспалительными, у лиц с начальными проявлениями нейроинтоксикации выявлено снижение провоспалительной направленности реакций.
Приоритетными являются сведения об особенностях аутоиммунного ответа организма работающих при воздействии хлорированных углеводородов (ВХ и ДХЭ). В формировании иммунной дисфункции и повреждении ткани мозга важную роль играют аутоиммунные реакции с направленностью к антигенам нервной ткани. Установлено возрастание у «практически здоровых» работников сывороточных концентраций ауто-АТ к МАG, а у лиц с клиническими проявлениями астенического расстройства с вегетативной дисфункцией- ауто-АТ к ДНК, ауто-АТ к S-100, принципиально отличающиеся как по интенсивности, так и по спектру белков, на которые вырабатываются ауто-АТ при воздействии других нейротоксикантов (паров металлической ртути). Впервые показано, что изменение синтеза аутоантител к специфическим белкам нервной ткани связано с ухудшением неврологического статуса.
Впервые констатирован факт выявленной взаимосвязи между концентрацией винилхлорида в крови работающих и изменением иммунологических показателей.
Экспериментальными исследованиями показано возможное прогредиентное течение хронической интоксикации винилхлоридом, подтверждением того является гиперпродукция белка S-100В и нарушение цитокинового баланса в отдаленном постконтактном периоде нейроинтоксикации у белых крыс.
Практическая значимость работы
На основании полученных результатов научно обоснованы и разработаны иммунологические критерии донозологической диагностики хронической интоксикации винилхлоридом, необходимые как при проведении периодических и предварительных медицинских осмотров, так и для целенаправленного контроля за терапевтическими мероприятиями. Учитывая, что развитие и клиническое манифестирование профессиональной патологии проявляется позднее, чем регистрируются изменения в системе иммунитета, обоснованным является создание постоянного мониторинга за состоянием здоровья, включающего состояние иммунореактивности работающих в производстве винилхлорида.
Зная уровни нейроспецифических белков в крови работающих, можно с большей вероятностью судить об интенсивности протекания патологических процессов в нервной системе, а на основании уровней ауто-АТ судить об иммунореактивности, что очевидно должно предполагать патогенетически обоснованную терапию в индивидуальном порядке.
Результаты работы послужили основанием для разработки способа выявления ранних признаков хронического воздействия винилхлорида (заявка на изобретение № 2012116257 (024543) от 25.04.12 г.), методических рекомендаций «Современные подходы к раннему выявлению нейроиммунных нарушений у работающих при воздействии нейротоксикантов», утверждены Научным советом № 45 по медико-экологическим проблемам здоровья работающих от 05.10.2012. г. Москва.
Основные положения работы используются в педагогической и научной деятельности на базе учебно-образовательного центра Ангарского филиала ФГБУ «ВСНЦ ЭЧ» СО РАМН – НИИ медицины труда и экологии человека.
Положения, выносимые на защиту:
-
Формирование начальных проявлений хронической нейроинтоксикации (астеническое расстройство с вегетативной дисфункцией) у работающих в производстве винилхлорида сопровождается нарастанием иммунной недостаточности, проявляющейся дисбалансом иммуноглобулинов, нарушением цитокиновой регуляции, аутоиммунного ответа, которые обусловлены продолжительностью воздействия и экспозиционной нагрузкой винилхлоридом и дихлорэтаном.
-
Особенностью формирования аутоиммунных реакций организма работающих в производстве винилхлорида является возрастание концентраций ауто-АТ к специфическим белкам нервной ткани – S-100, MAG и ауто-АТ к ДНК, сопряженных с ухудшением неврологического статуса работников. Наиболее информативными показателями в диагностике начальных проявлений нейроинтоксикации винилхлоридом у работающих, являются - IL-4, белок S-100В, ауто-АТ к: S-100, вольтаж-зав. Са-каналу, DA-Р, ГЛУ-Р, ГАМК-Р.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири» (Красноярск, 2010); II Международной студенческой научной конференции с участием молодых ученых «Клинические и теоретические аспекты современной медицины» (Москва, 2010); Общероссийской научной конференции «Перспективы развития вузовской науки» (Сочи, 2010); International Scientific Conference «Fundamental and applied research in medicine» (France, 2010); Международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Таиланд, 2011); Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2011); II Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Человек: здоровье и экология» (Иркутск, 2011); X Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2011); Всероссийском симпозиуме «Медико-биологические аспекты обеспечения химической безопасности Российской Федерации», посвященного 50-летию со дня основания ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА (Санкт-Петербург, 2012); Национальной конференции «Клиническая иммунология и аллергология – практическому здравоохранению» (Москва,2012); Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых «Экологические и медицинские проблемы Сибири», посвященной 25-летию ВСНЦ (Ангарск, 2012); Второй международной междисциплинарной конференции «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций» (Турция, 2012); Всероссийской научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Иркутск, 2012); XI Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2012).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 6 – в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ, 2 в международной печати, 1 монография. Подготовлены заявка на изобретение № 2012116257 (024543) от 25.04.12., методические рекомендации.
Личный вклад автора
Автор принимал участие в планировании, организации и проведении иммунологических исследований. Самостоятельно проведена математическая обработка, обобщение и обсуждение полученных результатов. Объем выполненной работы 90%.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 6 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов. Список литературы включает 351 источник, из них 185 – на русском и 166 – на иностранных языках.
Работа выполнена в рамках темы основного плана НИР 019 «Изучение закономерностей формирования нарушений церебрального гомеостаза в отдаленном периоде профессиональных нейроинтоксикаций у работающих» (номер государственной регистрации №01200500603, инвентарный номер № 02200802651) и НИР 021 «Изучение механизмов формирования поражений нервной системы при воздействии производственных нейротоксикантов разной химической природы» (номер государственной регистрации №01200803591) на базе Ангарского филиала ФГБУ «Восточно-Сибирского научного центра экологии человека» СО РАМН – Научно-исследовательского института медицины труда и экологии человека.
Похожие диссертации на Оценка иммунореактивности организма работающих в производстве винилхлорида
