Введение к работе
Актуальность проблемы
Остеоартроз (ОА) является самым распространенным заболеванием синовиальных суставов человека с достаточно высоким процентом преждевременного ограничения трудоспособности и значимым ухудшением качества жизни из-за постоянного болевого синдрома. ОА встречается у каждого третьего пациента в возрасте от 45 до 64 лет и у 60-70% - старше 65 лет, причем чаще у женщин (В.А. Насонова, 2009; Н.А. Шостак и соавт., 2010; Л.И. Алексеева и соавт., 2011; Г.Г. Багирова, 2011).
При ОА приоритетное значение сохраняет применение симптоматического лечения посредством НПВП (Л.И. Алексеева, 2009; О.Ю. Майко и соавт., 2009; Е.Л. Насонов, 2011; W. Zhang et al., 2010; C. Argoff et al., 2012). Нацеленность на патогенетические воспалительные механизмы проявляется применением метотрексата при эрозивном остеартрозе мелких суставов кистей и глюкокортикостероидных средств при остеоартрозе крупных суставов при недостаточной эффективности НПВП (G.W. Robert et al., 2007; P. Robinson et al., 2007; A. Homma et al., 2009). Группу болезнь-модифицирующих средств при ОА представляют производные гиалуроновой кислоты с различной молекулярной массой и пероральные хондропротекторы в виде глюкозамина и хондроитинсульфата (Н.И. Коршунов, 2008; Н.В. Чичасова, 2009; Л.И. Алексеева и соавт., 2011; L.M. Wildi et al., 2011). В ряде стран зарегистрированы лекарственные средства на основе растительного сырья: экстракты авокадо и сои, препараты из корня имбиря, куркумы и алое (L.F. Heinecke et al., 2010; H. Shimoda, 2010; T. Therkleson, 2010; H. Ueda et al., 2010; R.B. van Breemen, 2011). Однако убедительных доказательств значительной эффективности этих средств с точки зрения доказательной медицины не существует (B. Brahmachari et al., 2009; E.M. Bartels et al., 2010). Нельзя не заметить, что все лекарственные средства данной группы имеют биологическое происхождение. Это ставит перед исследователями вполне закономерный вопрос о возможности использования биоло-гических препаратов непосредственно из аутологичной крови, придав им современными биотехнологическими методами направленные антика-таболические, биостимулирующие и противовоспалительные свойства.
В связи с этим особый интерес представляет возможность стимулирования клеток синовиальной оболочки сустава с целью интенсификации синтеза собственной гиалуроновой кислоты тромбоцитарными анаболическими цитокинами, такими как инсулиноподобный фактор роста - 1 (ИФР-1) и трансформирующий фактор роста бета (ТФР-). Даже уже эта выделенная эндогенная гиалуроновая кислота может оказывать противовоспалительное действие (Н.М. Михлина и соавт., 2010; M.G. Neuman et al., 2011). Подавление деградации хряща путем ингибирования активности матричных металлопротеиназ может быть достигнуто применением ТФР- (A. Gobbi et al., 2009; A. van Caam et al., 2012). Эти направления стратегического лечения ОА могут быть реализованы применением обогащенной тромбоцитами плазмы (ОТП), при которой в пораженных тканях создаются высокие концентрации тромбоцитарных анаболических цитокинов. Важно, что при этом вводятся плазменные факторы и адгезивные молекулы, позволяющие полностью воспроизвести «ремонтную тканевую» основную биологическую функцию тромбоцитов. Клинических исследований, посвященных применению ОТП при ОА коленных суставов (КС) и болевом синдроме большого вертела (БСБВ) у больных ОА тазобедренных суставов (ТС) до настоящего времени не проводилось. Крайне актуальным представляется применение при ОА аутологичной активированной сыворотки (ААС), обогащенной блокаторами рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1Ра). На сегодняшний день именно за ИЛ-1 признается роль ведущего фактора хрящевой деструкции (W.H. Lim et al., 2009; E. Landman et al., 2012; A.T. Rufino et al., 2012). В медицине и ветеринарии с определенным успехом применяется аутологичная кондиционированная (активированная) сыворотка, приготовленная по технологиями IRAP (США) и Orthokinе (Германия) (D.D. Frisbie et al., 2007; A.W. Baltzer et al., 2009). Однако в ревматологии ААС применялась только при ОА КС (A.W. Baltzer et al., 2009; C. Moser, А.W. Baltzer, 2012). При этом практически отсутствуют контролируемые исследования, сравнительные изучения по сопоставлению с эффективностью глюкокортикостероидных средств (ГКС) и производных гиалуроновой кислоты (ГК). При ОА тазобедренных суставов аутологичная активированная сыворотка не применялась.
Большой научный интерес представляет исследование влияния производных аутологичной крови на физико-химические и воспалительные свойства синовиальной жидкости (СЖ). И если связь клинического улучшения с динамикой С-реактивного белка (hsCРБ) и ИЛ-1 представляется вполне ожидаемой, то изменения интенсивности перекисных процессов и показатели действия токсичного оксида азота ранее при проведении различных видов локальной терапии совершенно не определены.
В целом изучение симптом-модифицирующих эффектов и метаболических последствий применения производных аутологичной крови при ОА коленных и тазобедренных суставов может открыть новые возможности их клинического использования, раскрыть механизмы достижения позитивных результатов, а также определить дополнительные лабораторные маркеры эффективности локальной терапии.
Цель исследования
Разработать способы локальной терапии различных форм остеоартроза коленных и тазобедренных суставов производными аутологичной крови и проанализировать их клиническую эффективность и безопасность в сопоставлении с препаратами гиалуроновой кислоты и глюкокортикостероидными средствами, а также выявить дополнительные маркеры результативности проводимого лечения на основе исследования патогенетически значимых цитокинов, продуктов перекисного и оксид азота-зависимого окисления.
Задачи исследования
1. Разработать способы применения аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы при остеоартрозе коленных и тазобедренных суставов. Предложить стандартизованные методы приготовления, хранения и контроля качества производных аутологичной крови для их применения в ревматологической практике.
2. Установить основные действующие компоненты аутологичной активированной сыворотки посредством исследования в ней ряда противовоспалительных и анаболических цитокинов и маркеров воспаления.
3. Провести сравнительное исследование клинической эффективности внутрисуставного введения аутологичной активированной сыворотки у больных с различными клиническими формами ОА коленных суставов в сопоставлении с контрольным методом лечения, а также с внутрисуставными инъекциями обогащенной тромбоцитами плазмы, глюкокортикостероидных средств или препаратов гиалуроновой кислоты.
4. Оценить влияние внутрисуставного введения аутологичной активированной сыворотки на интенсивность боли, качество жизни и функциональный статус у больных с ОА тазобедренных суставов в сравнении с производными гиалуроновой кислоты.
5. Исследовать клиническую значимость локальных инъекций обогащенной тромбоцитами плазмы у больных коксартрозом с болевым синдромом большого вертела при сопоставлении с периартикулярным введением глюкокортикостероидных средств.
6. Оценить влияние применения производных аутологичной крови на суставной хрящ, синовиальную оболочку и объем синовиальной жидкости по данным ультразвукового исследования коленных и тазобедренных суставов.
7. Исследовать влияние проводимой терапии на физико-химические свойства синовиальной жидкости, а также на уровень провоспалительных маркеров, продуктов свободно-радикального окисления липидов и нитрат-ионов в синовиальной среде и плазме крови. Определить возможность использования данных показателей в качестве дополнительных оценочных характеристик эффективного лечения.
8. Охарактеризовать соотношение польза/риск нежелательных реакций при проведении локальной терапии производными аутологичной крови. Разработать клинический алгоритм локальной терапии производными аутологичной крови дегенеративных суставных и мышечно-связочных поражений коленных и тазобедренных суставов.
Научная новизна
Впервые предложены стандартизованные методы приготовления, хранения и контроля качества производных аутологичной крови: аутоло-гичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы.
Разработаны схемы применения производных аутологичной крови при различных клинических формах ОА коленных и тазобедренных суставов, включающие локализацию, объем и кратность введения.
Впервые проведены сравнительные клинические испытания эффективности аутологичной активированной сыворотки с аналогом аутологичной активированной сыворотки, обогащенной тромбоцитами плазмой, производными гиалуроновой кислоты и глюкокортикосте-роидными средствами при ОА коленных суставов. Показано преимущество аутологичной активированной сыворотки, проявляющееся длительностью сохранения достигнутого положительного эффекта.
Впервые проведено сравнительное изучение результативности ауто-логичной активированной сыворотки при ОА тазобедренных суставов в сопоставлении с внутрисуставным введением производных гиалуроновой кислоты, а также обогащенной тромбоцитами плазмы при болевом синдроме большого вертела в сопоставлении с периартикулярным применением глюкокортикостероидных средств. Выявлено повышение качества терапии при использовании производных аутологичной крови.
Впервые установлено, что локальная терапия аутологичной активированной сывороткой вызывает благоприятные изменения синовиальной среды суставов, что наиболее значимо проявляется оптимизацией количества синовиальной жидкости, улучшением вязкостных характеристик, снижением интенсивности свободно-радикального и оксид азота - зависимого окисления на фоне уменьшения концентрации маркеров воспаления и провоспалительных цитокинов.
Предложено использовать изучение плазменных концентраций первичных продуктов перекисного окисления, нитрат - ионов, ИЛ-1 и ИЛ-1Ра в качестве дополнительных методов контроля эффективности локальной терапии остеоартроза коленных и тазобедренных суставов.
Практическая значимость
Разработаны достаточно простые и малозатратные методы получения аутологичной активированной сыворотки и обогащенной тромбоцитами плазмы. Предложена единая методика стандартизации контроля качества производных аутологичной крови. Описаны способы проведения локальной терапии производными аутологичной крови, включающие дозирование, длительность и кратность введения.
Определены показания и противопоказания для применения обогащенной тромбоцитами плазмы при ОА коленных суставов и ОА тазобедренных суставов. Доказана хорошая переносимость разработанных схем локальной терапии производными аутологичной крови и практически полное отсутствие нежелательных реакций. Клиническими преимуществами применения производных аутологичной крови по сравнению с референтными методами локального лечения является большая длительность достигнутого клинического эффекта.
Показано, что обогащенную тромбоцитами плазму наиболее предпочтительно использовать для внутрисуставного введения пациентам с начальными стадиями ОА коленных суставов, для периартикулярного – при болевом синдроме большого вертела у больных с ОА тазобедренных суставов.
Установлено, что аутологичная активированная сыворотка может применяться при ОА коленных и тазобедренных суставов, при этом у пациентов с ОА коленных суставов ее назначение не требует необходимой для использования производных гиалуроновой кислоты и глюкортикостероидных средств дифференциации для выявления признаков вторичного синовита.
Доказано, что в качестве дополнительных методов оценки результативности локальной терапии ОА коленных и тазобедренных суставов может использоваться не только исследование физико-химических свойств синовиальной жидкости и определение уровня провоспалительных цитокинов, но и изучение содержания в плазме первичных продуктов перекисного окисления и нитрат - ионов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Курсовое внутрисуставное введение аутологичной активированной сыворотки больным с ОА коленных суставов превосходит по эффективности локальную терапию как гиалуронатами натрия, так и глюкокортикостероидными средствами вне зависимости от наличия вторичного синовита; характерной особенностью применения ААС является большая длительность достигнутого клинического улучшения, достигающая шести и, в ряде случаев, двенадцати месяцев.
2. Внутрисуставное введение ОТП клинически значимо у больных с начальными стадиями ОА коленных суставов.
3. У пациентов с ОА тазобедренных суставов с болевым синдромом большого вертела курсовое периартикулярное введение ОТП оказывает выраженное лечебное действие, превосходящее по интенсивности и длительности сохранения эффекта лечение дипроспаном.
4. У больных с ОА тазобедренных суставов локальная терапии ААС оказывает выраженное клиническое воздействие, сопоставимое по величине, но превосходящее по длительности сохранения позитивного эффекта применение производных гиалуроновой кислоты.
5. Локальная терапия ААС и ОТП положительно влияет на синовиальную среду суставов, повышая вязкость синовиальной жидкости, улучшая клеточный состав, снижая уровни диеновых конъюгатов и нитрат - ионов, корректируя цитокиновый профиль в виде уменьшения содержания ИЛ-1 и возрастания его рецепторного антагониста.
Внедрение результатов в клиническую практику
Основные положения диссертации внедрены в практику работы городского ревматологического отделения и поликлиники ГКУЗ ЯО «МСЧ ЯЗДА», травматологического отделения ГУЗ ЯО Клиническая больница скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева в г. Ярославль, ревматологического отделения и поликлиники НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД», областного ревматологического отделения ОГБУЗ «Городская больница г. Костромы», ревматологического отделения МБУЗ «Вологодская городская больница № 2». Материалы работы используются при обучении студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедрах госпитальной терапии с профпатологией, факультетской терапии с военно-полевой терапией, клинической фармакологии, терапии ИПДО с курсом геронтологии ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.
Вклад автора в проведенное исследование
Автoрoм непоcредственнo прoведены отбор и ведение пациентoв, принимавших учаcтие в иccледовании; выполнено приготовление аутологичной активированной сыворотки, ее аналога, обогащенной тромбоцитами плазмы; ультразвуковое исследование коленных и тазобедренных суставов совместно с врачом ультразвуковой диагностики. Разработан способ локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля, зарегистрированный Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития как новая медицинская технология (ФС № 2010/327 от 08.09.2010 г.), и реализовано его практическое использование. Автором самостоятельно выполнялись пункции коленного и тазобедренного суставов с введением синокрома, глюкокортикостероидных средств, производных аутологичной крови. Автoрoм проведена oбрабoтка пoлученнoго материала, cиcтематизация и cтатистический aнaлиз дaнных.
Апробация материалов исследования
Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2002), IV и V съездах ревматологов России (Казань, 2005; Москва, 2009), научно-практической конференции «Новое в ревматологии» (Тюмень, 2006), II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Воронеж, 2006), III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (Смоленск, 2007), I Всероссийском съезде работников муниципального здравоохранения (Иваново, 2007), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), Европейских конгрессах ревматологов EULAR (Рим, 2010; Берлин, 2012), ХIV и XV Международных научно-практических конференциях «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2009, 2010), II Всероссийском Конгрессе ревматологов (Ярославль, 2011), научно-практических конференциях «Современные подходы к диагностике и лечению остеоартроза», «На стыке трех дисциплин: ревматология, терапия, неврология» (Кострома, 2011, 2012), а также на врачебных обществах терапевтов г. Ярославля (2008), г. Череповца (2011) и г. Вологды (2010, 2011), травматологов-ортопедов Ярославской, Костромской и Вологодской областей (2011, 2012), ревматологов Ярославской (2011) и Костромской (2012) областей.
Публикации, реализация результатов работы
По теме диссертационного исследования опубликовано 57 печатных работ, в том числе 18 статей в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. Издана монография «Стратегические вопросы лечения остеоартроза» (Ярославль, 2012), 4 учебно-методических пособия. Авторские права защищены 2 заявками на изобретения (№ 2011128241 от 07.07.2011 и № 2011128920 от 12.07.2011). Зарегистрирована новая медицинская технология «Способ локальной терапии производными аутологичной крови пациентов ревматологического профиля» (ФС № 2010/327 от 08.09.2010).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, шести глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 272 источника, из них 80 отечественных и 192 иностранных работы. Диссертация иллюстрирована 63 рисунками и 104 таблицами. Приведено 3 клинических примера.
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с профпатологией (зав. кафедрой - д.м.н., профессор С.М. Носков) в ГБОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор – д.м.н., профессор А.В. Павлов), клиническая часть – на базе ревматологического отделения ГКУЗ ЯО «Медико-санитарная часть Ярославского завода дизельной аппаратуры» (главный врач - к.м.н. Е.В. Белоруков).
