Введение к работе
Актуальность исследования
Криоглобулинемический васкулит (КВ) – системный васкулит, обусловленный образованием циркулирующих иммунных комплексов из преципитирующих при температуре ниже 370С иммуноглобулинов – криоглобулинов, клинически проявляется пурпурой, поражением суставов, почек, легких, нервной системы и желудочно-кишечного тракта.
Классические клинические проявления КВ (пурпура, артралгии, слабость), описанные Meltzer M. и соавт. в 1966г., как стало известно при дальнейшем изучении, являются результатом смешанной криоглобулинемии (КГМ). В классификации, предложенной Brouet I.C. и соавт., 1974 г., к смешанной криоглобулинемии были отнесены смешанная моноклональная (II тип) и поликлональная (III тип) криоглобулинемии (СМК и ПК, соответственно). В современной иммунохимической классификации криоглобулинов, выделяют также переходный (от III к II типу) - олигоклональный вариант КГМ. Моноклональная КГМ (I тип) представлена лишь моноклональными иммуноглобулинами (мIg), встречается только при лимфопролиферативных заболеваниях (ЛПЗ), в основном плазматических дисказиях, и имеет достаточно специфическую клинико-лабораторную картину.
Триада клинических проявлений КВ не является специфичной для какого-либо чётко очерченного заболевания и наиболее часто выявляется у больных с аутоиммунными заболеваниями, хроническим вирусным гепатитом С, реже ЛПЗ, а также встречается идиопатический (эссенциальный) КВ (ЭКВ).
У пациентов ЭКВ была отмечена достаточно высокая частота поражений печени (Bombardieri S.с соавт., 1979г.), которая с 90-х годов XX века с началом введения методов определения маркёров вирусного гепатита С (ВГС), выявила высокую частоту встречаемости маркеров ВГС (Ferri C. и соавт., 1991 г.; Dammaco F. с соавт., 1992 г.). В последующих исследованиях частота встречаемости ВГС при КВ стала колебаться в достаточно широких пределах от 40% к 90% (Agnello V. и соавт., 1992 г.; Lunel F. c соавт., 1994 г.; Coll J. и соавт., 1997 г.), в зависимости от того, в стационаре какого профиля проводилась работа, напр., общетерапевтического, ревматологического, гастроэнтерологического или онкогематологического отделения. Следует отметить, что данные о частоте встречаемости ЭКВ в литературе подвержены большим колебаниям, так по данным Lunel F. и соавт., 1994 г., и Ferri C. и соавт., 2004г., число больных с ЭКВ стало составлять не более 5-10% в стационарах гепатологического профиля.
Среди ревматических заболеваний наиболее часто КВ встречается при болезни Шёгрена (БШ), системной красной волчанке (СКВ) и ревматоидном артрите (РА). III тип криоглобулинемии наиболее часто наблюдается при ревматических заболеваниях, тогда как у 40% больных БШ выявляется II тип КГМ (Васильев и соавт., 1990 г.; Tzioufas A.G., 1986 г.). Проводимые в последние годы исследования показали, что mIg в сыворотке и/или обнаружение их легких цепей в моче у больных с КВ при БШ и ВГС присутствуют на ранних стадиях заболеваний, одновременно с поликлональной В-клеточной активацией, т.е. в отсутствии явного злокачественного лимфопролиферативного процесса (De Re V. и соавт., 2006г.). С другой стороны, mIg и/или их фрагменты являются маркёрами В-клеточных секретирующих лимфом (Kyle R.A., 1994г.; Tzioufas A.G. и соавт., 1996 г.). Генерализованный КВ и лимфомы являются наиболее частой причиной смерти больных БШ, а СМК - наиболее чётким предиктором развития В-клеточных лимфом (Васильев В.И. и соавт., 2007 г.; Логвиненко О.А. и соавт., 2006 г.). Высокий риск развития В-клеточных лимфом также наблюдали у больных с КВ, ассоциированным с ВГС, при длительном наблюдении за больными (Ferri C. с соавт., 2004 г.). В единичных работах оценивалась значимость моноклональной гаммапатии при КВ, связанном с ВГС или ЭКВ.
Несмотря на более чем 50-летнюю историю изучения « эссенциальной» КГМ сохраняются противоречивые данные о частоте и характере клинико-лабораторных проявлений КВ, типах КГМ у больных с различными сопутствующими заболеваниями и ЭКВ, отсутствует общепринятые международные критерии диагностики КВ (последние были предложены Ferri C. и соавт. в 2002г., которые обладают наиболее высокой специфичностью в диагностике этого симптомокомплекса при различных заболеваниях), а также нет чёткой характеристики поражения слюнных и слёзных желёз с рамках синдрома Шегрена (СШ) в группе ВГС-ассоциированного КВ, недостаточно подробно освещены вопросы развития ЛПЗ. На основании вышеперечисленных фактов, нами были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования
Представить клинико-лабораторную характеристику криоглобулинемического васкулита.
Задачи исследования
1. Изучить и представить клинико-лабораторную характеристику криоглобулинемического васкулита (КВ) при наиболее частых заболеваниях и типах криоглобулинемии (КГМ) в ревматологическом стационаре.
2. Определить частоту различных типов КГМ у больных КВ.
3. Оценить частоту развития и типы лимфом при КВ.
4. Охарактеризовать особенности поражений слюнных/слёзных желёз у пациентов КВ, ассоциированным с вирусом гепатита С (ВГС).
5. Определить уровни активирующего фактора В-лимфоцитов (BAFF) при КВ.
Научная новизна
Определена частота и предоставлена клинико-лабораторная характеристика КВ у больных с БШ, ВГС, ЭКВ, а также редкими формами КВ, обследованных в ревматологическом стационаре в течение пяти лет. Изучена частота типов КГМ при различных вариантах КВ. Описаны наиболее часто встречающиеся варианты поражений печени, почек, нервной системы и злокачественной лимфопролиферации, развивающиеся при различных вариантах КВ. Проведено изучение генотипов вируса у больных с ВГС инфекцией. Оценена частота и характер клинических, функциональных и морфологических признаков, развивающихся в слюнных/слёзных железах при КВ. Показано, что клинико-лабораторные проявления КВ при БШ, ВГС и ЭКВ не имеют существенных различий, за исключением антиядерных Ro/La антител, которые выявляются только при развитии СШ и/или БШ.
Практическая значимость
Исследование уточняет основные клинико-лабораторные проявления КВ и конкретизирует подходы к диагностике поражений слюнных и слезных желез, печени, почек, лёгких и нервной системы при различных заболеваниях. Наличие БШ или СШ у больных КВ с различными заболеваниями является фактором риска развития лимфом.
Своевременное выявление и наблюдение больных КВ с моноклональной секрецией будет способствовать ранней диагностике лимфопролиферативных заболеваний, т.е. лимфом низкой степени злокачественности и малой опухолевой массы, что улучшит прогноз больных с КВ.
Положения, выносимые на защиту
1. В ревматологической практике КВ наиболее часто развивается у больных с БШ, ВГС, идиопатическом варианте болезни и значительно реже выявляется при других аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях.
2. Пациентам КВ требуется обязательное проведение иммунохимического исследования белков крови и мочи для определения характера моноклональной секреции, типа криоглобулинемии и исключения злокачественных ЛПЗ. У большинства больных КВ связан с II типом КГМ, треть больных демонстрирует III тип, реже определяется олигоклональный вариант, и крайне редко выявляется I тип КГМ, связанный с развитием злокачественной лимфопролиферации.
3. Клиническая картина КВ со смешанной криоглобулинемией, также как и основные иммунологические параметры (РФ, фракции комплемента и др.) сходны у больных с различными фоновыми заболеваниями, тогда как обнаружение антиядерных Ro/La антител способствует выявлению БШ/СШ у пациентов КВ.
4. Функциональные нарушения слюнных/слёзных желёз, неспецифический сиалоаденит по биопсии малых слюнных желёз (МСЖ) нижней губы встречается у большинства пациентов ВГС-ассоциированным КВ, однако только у 28% больных диагностируется СШ или сочетание БШ и ВГС при КВ.
5. Лимфомы выявляются в 20% случаев КВ. Больным КВ с СМК, СШ или БШ, значительным стойким увеличением околоушных, подчелюстных слюнных желез, слезных желез и регионарных лимфоузлов обязательно должна проводиться биопсия увеличенного органа с целью исключения злокачественной лимфопролиферации.
6. Большинство больных КВ с ВГС имеют 1b генотип вируса, а также низкую вирусную нагрузку и минимально-низкую активность гепатита, несмотря на частое обнаружение (у 37% больных) цирроза печени. Отсутствие у пациента КВ повышенных трансаминаз не исключает наличие у него ВГС-инфекции, что требует обязательного исследования на маркеры этого заболевания. Наличие у пациентов с характерной картиной КВ высоких уровней печеночных ферментов, при исключении ВГС, может свидетельствовать об аутоиммунном поражении печени (аутоиммунного гепатита).
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Автором был проведен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме. В соответствие с целью работы определены задачи и выбраны оптимальные методы для проведения научного исследования. Автор проводил набор пациентов, осуществлял обследование, лечение и динамическое наблюдение в соответствии с планом исследования, создана и заполнена специальная электронная база для ввода данных. Полученные результаты были обобщены, проанализированы и статистически обработаны автором, на основании чего были сформулированы выводы и практические рекомендации, которые внедрены в клинику ФГБУ «НИИР» РАМН.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику ФГБУ «НИИР» РАМН, используются при чтении лекций.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации были представлены и докладывались на XVII-XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2010), на 10 и 11 Международном симпозиуме по синдрому Шёгрена (Брест, Франция 2009, Афины Греция 2011), на ежегодной конференции Американской ревматологической ассоциации (Чикаго 2011) и заседании ревматологической секции Московского терапевтического общества (Москва 2011). Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ «НИИР» РАМН № 10 от 29 мая 2012.
Публикации
Результаты научных исследований отражены в 14 печатных работах в отечественных и зарубежных изданиях.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, глав с результатами собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 12 рисунками, 8 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 213 источников, в том числе 26 отечественных и 187 зарубежных.
