Введение к работе
Актуальность проблемы. Нейроинфекции относятся к категории тяжелых заболеваний у детей, что связано с угрозой витальным функциям организма. Среди инфекционных заболеваний нервной системы у детского населения наиболее распространенными являются бактериальные гнойные менингиты и вирусные энцефалиты, частота которых достигает 43%. Тяжесть течения, высокая летальность (8-36%) и частота органического поражения центральной нервной системы (26-75%) определяют актуальность их изучения (Скрипченко Н.В., Сорокина М.Н., 2004).
В последние годы особое значение придается сосудистому фактору в патогенезе различных соматических заболеваний, а также при инфекционной патологии, с которой связывают развитие васкулита (Одинак М.М., Вознюк И.С., 2003). Описаны случаи первичных церебральных васкулитов, вызванных герпетическим, хламидийным, боррелиозным и другим поражением центральной нервной системы (Салихов И.Г., Богданов Э.И., 2001).
Известно, что сосудистый эндотелий – высокоспециализированный, метаболически активный иммунный слой, выстилающий сосуды, представляет собой самостоятельный орган, который играет центральную роль в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости, процессов коагуляции, тромболизиса, воспаления и регенерации (Саложкин К.В. и соавт., 1992; Inagami T., Naruse M., Hoover R., 1995; Lusher T.F., Barton M., 2007). Состояние целостности эндотелия и его нормальной функциональной активности рассматривается как важное условие поддержания гомеостаза. Считается, что различные вазоспастические стимулы могут приводить к его повреждению и дисбалансу вазоактивных медиаторов, ответственных за поддержание нормального сосудистого тонуса, а маркерами являются циркулирующие эндотелиоциты (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2003). Эти же факторы могут вести и к изменению антитромбогенной активности сосудистой стенки. Повреждение последней может быть как структурным, так и функциональным, обусловленное нарушением клеточного метаболизма, истощением энергетических запасов, а также ингибированием отдельных функциональных систем (Леонова М.В., Еремина Ю.Н., 2006). Нарушения микроциркуляции патогенетически связаны с эндотелиальной дисфункцией, в развитии которой принимают участие и провоспалительные цитокины (интерлейкин-2, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа), способные привлекать лейкоциты к эндотелию, изменяя его гемостатические свойства, что, в конечном итоге, способствует формированию протромботического статуса, индуцированию острофазных реакций, и, как следствие, возникновению локальной вазоконстрикции (Малеев В.В., Полякова А.М., 2009). В связи с чем, оценка состояния эндотелия может иметь важное клиническое значение для расширения понимания патогенеза нейроинфекций.
В современной лабораторной диагностике для определения эндотелиальной дисфункции используют маркер коагуляционного каскада - Д-димер (Папаян Л.П., Князева Е.С., 2003). С одной стороны, он является самым информативным методом диагностики высокого риска тромбообразования, с другой – показателем мониторинга тромболитической терапии (Момот А.П., 2006). Избыток Д-димера свидетельствует об активации фибринолиза, которому предшествует усиление коагуляционного каскада с избыточным образованием нерастворимого фибрина.
Традиционно церебральные васкулиты диагностируют с помощью морфологических исследований и лучевых методов путем магнитно-резонансной томографии с ангиографией, однако, МРТ семиотика поражений сосудов у детей практически не изучена.
Уточнение роли сосудистых нарушений в патогенезе нейроинфекций позволяет пересмотреть позиции комплексного лечения, оптимизировать применение современных препаратов ангиопротекторного действия, обладающих эндотелийпротективным эффектом, что будет способствовать улучшению исходов.
Цель работы. Представить клинико-лабораторную характеристику васкулитов при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей путем оценки структурно-функциональных изменений сосудистой стенки и определения лучевых маркеров повреждения церебральных сосудов для совершенствования лечения и улучшения исходов заболевания.
Задачи:
1. Изучить клинические особенности бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей в зависимости от нозологической формы, возраста и тяжести заболевания.
2. Охарактеризовать состояние сосудистого эндотелия и тромбоцитарного звена при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей.
3. Установить лучевые паттерны повреждения церебральных сосудов при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей.
4. Разработать тактику диагностики васкулитов при нейроинфекциях у детей.
5. Усовершенствовать лечение нейроинфекций у детей с учетом структурно-функциональных изменений в сосудах.
Научная новизна: Изучены клинические проявления бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей разного возраста. Доказано комплексное поражение сосудистой системы при нейроинфекциях у детей, связанное как с нарушением структурных, так и функциональных свойств сосудистой стенки, а также повреждением сосудодвигательной функции эндотелия. Научно обоснована роль генерализованных васкулитов в патогенезе инфекционных заболеваний нервной системы. Разработана тактика диагностики генерализованных васкулитов у детей путем комплексной оценки клинико-неврологических параметров, изменений в анализах крови с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций. Обосновано дифференцированное применение сосудистых препаратов в лечении нейроинфекций у детей.
Практическая значимость работы. Благодаря исследованию клинических проявлений бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей, а также выраженности повреждения эндотелия и сосудисто-тромбоцитарного звена, отработана тактика комплексной диагностики васкулитов при нейроинфекциях у детей, включающая оценку клинико-неврологических нарушений, изменений показателей Д-димера, циркулирующих эндотелиоцитов и тромбоцитов в сыворотке крови, с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций, что позволяет на ранних сроках заболевания диагностировать васкулит. Определение степени нарушения сосудодвигательной функции эндотелия позволяет усовершенствовать лечение бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей.
Внедрение результатов научных исследований в практику.
Результаты исследования внедрены в практику работы отдела нейроинфекций и органической патологии нервной системы ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России», инфекционных отделений гг. Лесной, Архангельска, Мурманска, Минска, Вологды, Магадана, Сыктывкара, кафедры лучевой диагностики и терапии с курсом ФПК СПбГМА им. И.И.Мечникова, отдела нейровизуализации Института мозга человека РАН, кабинета МРТ НМЦ «Томография».
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 3 публикации в журналах, рекомендованных ВАК, 1 – новая медицинская технология, 7 – в материалах научно-практических конференций, 2 – заявки на изобретения.
Работа одобрена Локальным этическим комитетом ФГУ «НИИ детских инфекций ФМБА России». Протокол №3 от 12.02.2008.
По результатам проведенных исследований получено решение о выдаче патента «Способ диагностики церебральных васкулитов в остром периоде нейроинфекций у детей» №2009100659 от 11.05.2010 г (Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Григорьев С.Г., Иванова Г.П., Вильниц А.А., Егорова Е.С.). Получена приоритетная справка на патент «Способ лечения генерализованных васкулитов при нейроинфекциях у детей» №2010121665 от 27.05.2010 г (Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Егорова Е.С.).
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах у детей имеет место генерализованный васкулит, в том числе и церебральный, степень выраженности которого усугубляет тяжесть основного заболевания.
2. Диагностика генерализованного васкулита при нейроинфекциях у детей включает как определение структурных (количества циркулирующих эндотелиоцитов) и функциональных (Д-димера крови) изменений, так и характера морфологических нарушений сосудов головного мозга, выявляемых с помощью лучевых методов, комплексный анализ которых с учетом клинических особенностей и расчетом линейно-дискриминантных функций позволяет диагностировать васкулит со статистической достоверностью выше 99%.
3. Эффективность лечения бактериальных гнойных менингитов и вирусных энцефалитов у детей определяется дифференцированным назначением сосудистых средств в зависимости от выраженности и характера структурно-функциональных изменений в сосудах.
Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на ХХХ, ХХХI Итоговых научно-практических конференциях «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург 2008 г, 2009 г), на Всероссийских научно-практических конференциях «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия», «Высокотехнологичные виды медицинской помощи при инфекционных болезнях у детей» (Санкт-Петербург 2008 г, 2009 г), на II Российской конференции «Актуальные проблемы менингококковой инфекции и гнойных бактериальных менингитов» (Москва 2008 г), на VII конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва 2008 г), на XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Санкт-Петербург 2009 г), на III Российском форуме «Здоровье детей: профилактика социально-значимых заболеваний» (Санкт-Петербург 2009 г), на Втором Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург 2009 г), на заседании Ассоциации детских неврологов (Санкт-Петербург 2008 г, 2009 г).
Работа удостоена субсидии в виде гранта в сфере научной и научно-технической деятельности комитета по науке и высшей школе правительства Санкт-Петербурга (договор №91 от 05.11.2008 г).
Личный вклад автора. Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг больных с бактериальными гнойными менингитами и вирусными энцефалитами, в том числе и при наблюдении в катамнезе. Автор принимал участие в выполнении методик по исследованию Д-димера и циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови, математико-статистической обработке и анализе полученных результатов. Автором отрабатывалась новая терапевтическая тактика терапии нейроинфекций у детей. Разработана компьютерная база данных, включающая основные показатели мониторинга больных, которые анализировались при проведении комплексного обследования пациентов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 31 рисунком. Список литературы включает 181 источник, из них 85 отечественных и 96 иностранных авторов.
