Введение к работе
актуальность проблемы. В течение последних десяти лет онкологи пытаются использовать для предотвращения диссемина-цли разлитые комбинации модуляторов биологических реакций, ' еди которых наиболее перспективными оказались интерфероны индукторы интерферонов. Перспективность- комбинированного применения интерферонов и индукторов интерферонов с облучением опухолей связана, с одной стороны, с радиопротекторным действием этих веществ на организм в целом (Семина с соавт., 1974* 1976), а, с другой стороны, с их антипролиферативным , действием на опухолевые клетки и одновременной активацией иммунокомпетентных клеток. В совместных работах, проведенных в Институте медицинской радиологии АМН СССР и Институте химической физики АН СССР под руководством А. М. Поверенного и И.И. Пелевиной, показано, что все индукторы синтеза интерферона значительно повышают эффективность лучевой терапии и химиотерапии опухолей у животных. Показателями к применению индукторов совместно с облучением и другими противоопухолевыми агентами являются необходимость стимуляции системы натуральных киллеров в организме, большой размер опухоли, наличие метастазов и высокая степень гетерогенности клеточной популяции опухоли. Важным фактором в усилении ответа опухоли на комбинированное воздействие оказывается использование облучения на пике интерферона в сыворотке крови (Леонидзе с соавт., 1986; Каракулов с соавт., 1985; Lvovskii et al, 1989). Все эти факты свидетельствуют о необходимости разработки комбинированных схем радиотерапии метастазирупцих опухолей с использованием индукторов интерферона.
Наряду с изучением известных индукторов интерферона актуален поиск новых веществ, обладающих иммуномодулирупцей способностью. Новым классом веществ, существенно изменяющим иммунологический статус организма, согласно исследованиям Галабова и Мастиковой (1982), а также Григорян с соавторами (1988), оказались коронарорасширяще вазодилататоры (дипири-дамол, папаверин, кордарон, а такое препараты мегалксантино-вого ряда). В литературе встречаются работы о различных воздействиях этих препаратов на опухолевые клетки. Так, па-
паверин изменяет экспрессию поверхностных антигенов в культуре человеческой нейробластомы, а дипиридамол подавляет пролиферацию человеческих лейкозных культур (Nioolson, Ni-соібоп, 1976, Masao et al., 1986). Способность вазодилата-торов к модулированию ответа иммунной системы, непосредственное воздействие на опухолевые клетки, а также хороший уровень изученности фармакологических и токсикологических свойств, делают эти препараты потенциально ценными для клинической онкологии. Вопрос о воздействии коронарорасши-ряющих препаратов на диссеминацию опухолей важен и с точки зрения их взаимодействия с противораковыми агентами у онкологических больных с сопутствующими заболеваниями сердечнососудистой системы.
Выяснение оптимальных схем, доз и способов введения препаратов в различных моделях метастазирования является первым этапом в изучении противоопухолевых свойств индукторов интерферона, необходимых для разработки комбинированных схем лечения с использованием локального облучения и химиотерапии. цель работы. Целью настоящей работы.явилось исследование в моделях искусственного и спонтанного метастазирования влияния индукторов интерферона и вазодилататоров на диссеминацию опухолей легочной карциномі Льюис, рака молочной железы, аденокарциноми Са 755, а также эффективности и оптимальных схем их воздействия в сочетании с локальным облучением и цикло-фосфаном для осуществления противоопухолевых и антиметастатических воздействий в комбинированных схемах лечения опухолей
Для достижения указанной цели были поставлены следующие конкретные задачи: ;
1. В моделях спонтанного и искусственного метастазиро
вания ЛКЛ оценить антиметастатическую эффективность индукто
ров интерферона поли И:Ц,- тилорона, нового антивирусного
препарата арбидола и вазодилататоров дипирвдамола, папавери
на, кордарона, кофеина. Подобрать оптимальные схемы лече
ния и способы введения препаратов для получения максимальных
антиметастатических эффетов при минимальной токсичности ис
пользуемых доз.
2. Исследовать аффективность воздействия индуктора
интерферона поли И:Ц и вазодилататора дипирвдамола в модели
рака молочной келезы(РШ) мышей с преимущественным ме.тастази-рованием в печень.
-
Оценить эффективность индукторов интерферона и ва-зодилататоров при локальном облучении радиочувствительной опухоли ЛКЛ, перевитой внутримышечно. Выяснить оптимальные сроки введения индукторов интерферона перед"оОлученивм для получения максимальных противоопухолевых и антаметастатичес-ких эффектов.
-
В моделях искуственного и спонтанного метастазирования ЛКЛ и аденокарциноми Са755 у мышей оценить эффективность взаимодействия отдуктора. интерферона поли Н:Ц и вазо-дилататора дипиридамола с хишютерапевтическим препаратом циклофосфаном.
научная новизна. В работе впервые:
описаны антиметастатические эффекты нового антивирусного препарата арбидола, вазодилататоров дишрндамола, папаверина, кордарона. Установленно, что дппирндакол п папаверин в терапевтических дозах существенно подавляют метастазирование разной органной тропности;
подобраны оптимальные схемы лечения, способы введения препаратов, обеспечивающие максимальные антшетастатическпе 2ф-фекты при минимальной токсичности используемых доз;
показано, что все исследованные препараты эффектпвни только в подавлении метастазирования и не оказывают достоверного влияния на первичную опухоль. При этом достоверно лучшпэ 8ф-фекты получены в моделях искусственного метастазирования, что свидетельствует о воздействии индукторов интерферона именно на диссеминирующие клетки и механизмы диссеминацш;
получены данные об аддитивном подавлении метастазирования при комбинированном использовании пола И:Ц, диппридаїлола п арбидола с локальным облучением. Принципиально вагным для ДОСТИЕЄНИЯ лечебного эффекта являются время введения препаратов до облучения и количество суток, прошедппх после перевивки опухолевых клеток, что было показано в моделях радиочувствительной опухоли кар^цинош Льюис;
обнарувено усиление цитотоксичности циклофосфана.при комбинированном ведении поли И:Ц и дипиридаїлола в моделях искусственного и спонтанного метастазирования ЛКЛ и аденокарциноми Са755 у мышей.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ШМШШСККЯ ВНАЧШрСТЬ РАБОТЫ. ІІ0ЛуЧЄШШЄ результаты могут быть использованны в качестве теоретической и экспериментальной основы принципиально новых' схем воздействия на процесс дисоеминации опухолей и дальнейшего целенаправленного поиска профилактических мероприятий по предотвращению метастазирования. При этом необходимо учитывать, что все индукторы интерферонов не оказывают существенного влияния на первичную опухоль, т.е. не могут полностью, прекратить ее развитие, но весьма эффективны в подавлении метастазирования опухолей с разной органной тропностыо. Впервые установленные факты усиления антиметзстатического действия при комбинированном применении индуктороЕ интерферона и локального облучения подтверждают гипотезу радиационного киллинга и открывают возможность использования индукторов интерферона поли И:Ц, дипиридамола, нового антивирусного препарата арбидола и тилорона в онкологической практике как им мунопрофилактических, избирательно действующих терапевтических средств.
Данные об усилении цитотоксичности циклофосфана в моделях искусственного и спонтанного метастазирования имеют два практических аспекта. Во-первых, возрастание 'биологической активности циклофосфана, вызванное взаимодействием с дипиридамолом, может быть использовано при лечении онкологических больных пожилого возраста с сопутствующими сердечнососудистыми заболеваниями. Во-вторых, индукторы интерферона, в частности стандартный препарат поли И:Ц, действуют в качестве иммуномодуляторов, существенно уменьшая иммунодепрес-сирующее влияние циклофосфана и, в силу этого, усиливая антиметастатические эффекты этого цитотоксического препарата.
В целом, совокупность полученных экспериментальных и теоретических результатов позволяет рекомендовать применение нетоксичных доз дипиридамола и поли И:Ц в современных схемах лечения онкологических больных для профилактики метастазирования. Однако наиболее ценным, по нашему мнению, результатом данной работы является установление аддитивного эффекта подавленна метастазирования в случае комбинирования индукторов интерферона с локальным облучением опухолей. Этот факт, наряду с известным общим радиопротекторным и противострес-сорным воздействием индукторв интерферона на организм и усй-
лением ответа опухоли на облучение, указывает на перспективность использования этих препаратов именно в лучевой.'..,терапии опухолей.
Апробация. Результаты работы опубликованы в центральных отече-і'' ственных журналах и доложены на Всесоюзном совещании "Применение индукторов интерферона в онкологии и радиологии" (1989, « Кемерово), а также на конференции молодых ученых НИИМР РАМН ' (І9У0 г.).
Диссертационная работа апробирована на научной конференции лабораторий радиационной биохимии, химфармпрепаратов, по-лирадиомодификации и радиационной иммунологии 7 февраля 1992 г. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения (8 стр.), обзора литературы (32 стр.), изложения материалов и методов (6 стр.), результатов собственных исследований и их обсуждения (62 стр.), заключения (5 стр.) и выводов (2 стр). Работа иллюстрирована 17 таблицами и 8 рисунками. Список литературы включает 204 источников, из которых 48 принадлежат отечественным и 156 - зарубежным авторам.
