Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 11
1.1. Роль инфекции в обострении ХОБЛ 11
1.2. Резистентность основных бактериальных возбудителей 20
1.3. Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ 22
1.4. Антибактериальные препараты, применяющиеся при обострении ХОБЛ 26
1.4.1. Фторхинолоны 26
1.4.2. Макролиды 31
1.5. Сравнительная эффективность антибиотиков различных классов при обострении ХОБЛ 39
1.6. Резюме 40
Глава II. Материалы и методы исследования 41
2.1. Дизайн исследования 41
2.2. Исследуемая терапия 41
2.3. Отбор пациентов 41
2.3.1. Критерии включения 41
2.3.2. Критерии исключения 42
2.4. График и процедуры исследования 43
2.5. Клиническая эффективность антибактериальных препаратов 47
2.5.1.Клиническое обследование 47
2.5.2. Критерии оценки клинической эффективности 48
2.6. Микробиологическая эффективность антибактериальных препаратов...49
2.6.1. Процедуры микробиологического исследования 49
2.6.2. Критерии оценки микробиологической эффективности 50
2.7. Оценка длительности интервала до следующего инфекционного обострения ХОБЛ 51
2.8. Оценка безопасности 51
2.9. Статистические методы 53
Глава III. Результаты исследования 55
3.1. Характеристика пациентов, включённых в исследование 55
3.2. Этиологическая структура возбудителей осложненного обострения ХОБЛ 59
3.3. Клиническая эффективность антимикробных препаратов 62
3.3.1. Визит 2 62
3.3.2. Визит 3 64
3.3.3. Визит4 66
3.4. Микробиологическая эффективность препаратов сравнения 67
3.5. Длительность периода до следующего инфекционного обострения ХОБЛ 69
3.6. Профиль безопасности препаратов сравнения 70
Заключение 73
Выводы 76
Практические рекомендации 77
Список литературы 78
- Резистентность основных бактериальных возбудителей
- Сравнительная эффективность антибиотиков различных классов при обострении ХОБЛ
- Клиническая эффективность антибактериальных препаратов
- Этиологическая структура возбудителей осложненного обострения ХОБЛ
Введение к работе
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности в мире. Согласно имеющимся данным ХОБЛ страдают около 10% взрослого населения [63]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заболевание ежегодно становится причиной смерти более 3 миллионов человек [123]. Согласно результатам фар-макоэкономических исследований по величине затрат на лечение ХОБЛ занимает лидирующее место среди болезней органов дыхания. Только прямые медицинские затраты здравоохранения США на лечение больных ХОБЛ в 2005 г. составили $21,8 млрд., а общий экономический ущерб от заболевания превысил $38 млрд. [54]. Масштабных эпидемиологических исследований, посвященных изучению распространенности ХОБЛ в России, не проводилось. Частота выявления заболевания при оценке функции внешнего дыхания в рамках отдельных отечественных исследований достигала 18% [73].
Установлено, что пациенты с ХОБЛ переносят от одного до четырех 'и более обострений заболевания в течение года, что служит основной причиной обращения за медицинской помощью, госпитализаций, летальных исходов [106]. Как показали недавно проведенные исследования, именно частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические потери [8,42,98]. Частота клинической неэффективности при лечении обострений ХОБЛ в амбулаторных условиях, по разным данным, составляет 13-25% [76].
По современным представлениям, до 50% обострений ХОБЛ имеют инфекционную природу. Осложненное обострение заболевания характеризует большая вероятность этиологической роли резистентных микроорганизмов, что определяет актуальность выбора оптимального антибиотика в данной клинической ситуации и необходимость проведения сравнительных клинических ис-
7 следований эффективности различных классов антимикробных препаратов (АМП).
Важное значение при этом приобретает методология оценки эффективности современных АМП, рекомендованных для лечения обострения ХОБЛ. В большинстве случаев в ходе клинических исследований эффективность антибактериальной терапии (АБТ) оценивается на основании динамики клинических симптомов и частоты эрадикации бактериальных возбудителей. В последние годы все большее внимание при анализе эффективности различных классов антибиотиков уделяется продолжительности так называемого «безынфекционного» интервала или промежутку времени до следующего обострения заболевания. Наблюдение за пациентами после купирования симптомов обострения позволяет оценить влияние различных режимов АБТ на продолжительность ремиссии. Способность антибиотика увеличивать продолжительность «безынфекционного» интервала может стать весомым аргументом при решении вопроса о выборе режима терапии у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Цель: оптимизировать антибактериальную терапию у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ с учетом результатов клинической и микробиологической эффективности антибиотиков, а также способности препаратов влиять на продолжительность «безынфекционного» интервала.
Задачи:
Проанализировать структуру вероятных возбудителей осложненного обострения ХОБЛ.
Изучить чувствительность выделенных возбудителей к АМП.
Оценить клиническую эффективность левофлоксацина и кларитромицина при лечении осложненного обострения ХОБЛ.
Оценить микробиологическую эффективность левофлоксацина и кларит-ромицина при лечении осложненного обострения ХОБЛ.
Изучить влияние используемых антибиотиков на продолжительность интервала до следующего инфекционного обострения заболевания.
Оценить безопасность применения левофлоксацина и кларитромицина у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Изучена структура возбудителей, ответственных за развитие осложненного обострения ХОБЛ, определена их чувствительность к действию антимикробных препаратов.
Проведена сравнительная оценка клинической и микробиологической эффективности левофлоксацина и кларитромицина при лечении осложненного обострения ХОБЛ.
Изучено влияние левофлоксацина и кларитромицина на долговременный прогноз у пациентов с осложненным обострением заболевания.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Уточнена этиология осложнённого обострения ХОБЛ (основными возбудителями являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae). Предсказуемость этиологии позволяет отказаться от обязательного проведения микробиологического исследования мокроты у пациентов данной категории.
Эффективность применения АМП при лечении осложненного обострения ХОБЛ следует оценивать с учетом влияния антибиотиков на продолжительность периода до следующего инфекционного обострения заболевания.
Несмотря на микробиологическое превосходство левофлоксацина над кларитромицином оба препарата продемонстрировали сопоставимую клиническую эффективность при лечении осложнённого обострения ХОБЛ. Не выявлено различий и во влиянии антибиотиков на продолжительность «безынфекционного" интервала, что позволяет предположить отсутствие четкой взаимосвязи
9 между микробиологической эффективностью АМП и его способностью увеличивать длительность периода до следующего инфекционного обострения заболевания у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Доминирующими микроорганизмами при бактериологическом исследовании образцов мокроты у больных с осложненным обострением ХОБЛ являются S. pneumoniae и Н. Influenzae.
При лечении осложненного обострения ХОБЛ микробиологическая эффективность левофлоксацина превосходит таковую кларитромицина.
Клиническая эффективность левофлоксацина и кларитромицина при лечении данной категории пациентов сопоставима.
У пациентов с осложненным обострением ХОБЛ не выявлено взаимосвязи между микробиологической эффективностью применяемого АМП и продолжительностью периода до следующего инфекционного обострения заболевания.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты, полученные в ходе исследования, используются в практической работе пульмонологических отделений Главного военного клинического госпиталя имени академика Н.Н. Бурденко, Городской клинической больницы № 29, в учебном процессе на кафедре пульмонологии с курсом фтизиатрии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения и результаты исследования доложены на на межкафедральном заседании кафедр пульмонологии, терапии, военно-полевой терапии ГИУВ МО РФ. Результаты работы доложены на: пленарном заседании Московского городского научного общества терапевтов (март, 2007г.), заседаниях
10 XVII (октябрь 2007 г., г.Казань) и XVIII (декабрь 2008 г., г.Екатеринбург) национальных конгрессов по болезням органов дыхания.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций, 2 приложений и списка литературы из 123 источников (15 отечественных и 108 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 27 таблицами и 13 рисунками.
Резистентность основных бактериальных возбудителей
В настоящее время всё большую актуальность приобретает проблема распространения резистентных к пенициллину штаммов пневмококка [3,6]. Устойчивость возбудителя к [3-лактамам связана с модификацией мишени действия антибиотиков - пенициллиносвязывающих белков. Частота выделения S. pneumoniae, резистентных к пенициллину (ПРП), колеблется от 6% в Новой Зеландии до 50% и более в Испании, Франции, странах Азии [22]. Многие из таких штаммов обладают устойчивостью и к другим классам антимикробных средств. Устойчивость пневмококка к эритромицину в европейских странах составляет от 1% до 42%, к тетрациклину от 6,6% до 37,1%. Высокую активность в отношении возбудителя сохраняют респираторные фторхинолоны: частота выявления резистентности к препаратам данного класса составляет менее 1% [121]. Состояние резистентности основных респираторных патогенов в России в 1999-2005 гг. было изучено в ходе многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-1 и ПеГАС-П. Согласно полученным данным, частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину в нашей стране не превышает 10%. Также остаётся невысокой резистентность S. pneumoniae к макролидам: частота выявления штаммов, нечувствительных к 14- и 15-членным препаратам составляет 6-9%, к 16-членным - менее 4,5% [5].
Н. influenzae. Высокой природной активностью в отношении гемофиль-ной палочки обладают аминопенициллины, ингибиторозащищенные пеницил-лины, цефалоспорины II-IV поколений, фторхинолоны. Основной механизм резистентности Н. influenzae связан с продукцией плазмидных Р-лактамаз. В европейских странах продуцентами Р-лактамаз являются от 2 до 22% штаммов возбудителя [121]. Согласно данным, полученным в ходе исследования ПеГАС-II, частота выработки Р-лактамаз гемофильной палочкой в Российской Федерации составляет 4,7%, что свидетельствует о сохранении высокой чувствитель-і ности возбудителя к аминопенициллинам. Макролиды, за исключением азит-ромицина и кларитромицина, характеризуются умеренной активностью против. Н. influenzae. Азитромицин в большей степени, чем другие макролидные антибиотики, способен проникать через клеточную оболочку грамотрицательных микроорганизмов и проявлять более выраженную активность в отношении гемофильной палочки. Особенностью кларитромицина является образование в организме активного метаболита 14-гидроксикларитромицина (14-ГМК), обладающего большей, чем у кларитромицина, антигемофильной активностью. Уровень резистентности к азитромицину составляет 1,6%, кларитромицину -10,5%. Наиболее высокий уровень устойчивости Н.influenzae отмечен к ко-тримоксазолу (умереннорезистентные и резистентные штаммы) - 29,8%, что делает нецелесообразным его применение в качестве препарата эмпирической терапии инфекционных обострений ХОБЛ, вызванных данным возбудителем.
М. catarrhalis. Так же, как и в случае с гемофильной палочкой, основным механизмом резистентности возбудителя к Р-лактамам является их фермента тивная инактивация (3-лактамазами. По данным многоцентрового исследования Alexander Project [64], посвященного изучению состояния резистентности респираторных патогенов, участниками которого стали центры в 26 странах мира, лишь 22.7% исследованных штаммов М. catarrhalis («=874) оказались чувствительными к амоксициллину. Высокая активность в отношении возбудителя сохраняется у макролидов, цефтриаксона, ципрофлоксацина. В ходе исследования не было выявлено резистентности к амоксициллину/клавуланату, цефиксиму, моксифлоксацину.
Несмотря на общие тенденции "профиль" устойчивости ключевых респираторных возбудителей существенно варьирует от страны к стране и отдельных регионах, поэтому при выборе препаратов наиболее целесообразно руководствоваться локальными данными по резистентности микроорганизмов к АМП. [13].
Сравнительная эффективность антибиотиков различных классов при обострении ХОБЛ
Сравнительная эффективность применения основных классов антибиотиков, использующихся для лечения обострения ХБ/ХОБЛ, была изучена в рамках мета-анализа, выполненного I. Siempos и соавт. [103]. В ходе данной работы авторами были изучены результаты 19 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных оценке эффективности использования макролидов, фторхинолонов и (3-лактамов у пациентов как с обострением ХБ, так и с обострением ХОБЛ. Согласно полученным данным, микробиологическая эффективность фторхинолонов превосходила таковую макролидов, в то же время клиническая эффективность всех трех классов антибиотиков оказалась сопоставимой. Длительность «безынфекционного» интервала после проведённой АБТ, изучалась лишь в 2 из 19 исследований, включенных в мета-анализ. Согласно результатам, полученным H.Lode и соавт [71], 12 месячное наблюдение за пациентами, перенесшими обострение ХОБЛ, не выявило достоверных различий между левофлоксацином и кларитромицином во влиянии на продолжительность периода без обострений (рис.4). В то же время результаты 26-недельного наблюдения за пациентами, принимавшими для купирования симптомов обострения гемифлоксацин, продемонстрировали преимущество последнего перед кларитромицином во влиянии на длительность «безынфекционного» интервала [118].
Согласно современным представлениям, хроническая обструктивная болезнь легких - распространенное заболевание органов дыхания, являющееся одной из важнейших причин заболеваемости и смертности в мире и наносящее колоссальный экономический ущерб. Проблема лечения инфекционных обострений, составляющих до 50% всех обострений заболевания, связана, в первую очередь, с все возрастающей резистентностью возбудителей к действию АМП.
Одним из факторов, приводящим к росту резистентности микроорганизмов, является нерациональная антибактериальная терапия. Актуальность выбора оптимального антибиотика особенно важна при осложненных обострениях ХОБЛ, характеризующихся большой вероятностью этиологической роли устойчивых микроорганизмов.
В то же время, определяющим фактором успешного лечения обострения ХОБЛ является не только купирование симптомов актуального обострения, но и увеличение продолжительности периода до следующего обострения заболевания. Существенным ограничением исследований, посвященных изучению влияния антибиотиков на длительность «безынфекционного» интервала, служит неоднородность популяции включённых в них пациентов, а также их недостаточное количество, что не позволяет однозначно ответить на вопрос о преимуществе какого-либо класса АМП. Оценить взаимосвязь между микробиологической и клинической эффективностью современных антибиотиков, а также их влияние на долгосрочный прогноз у пациентов с обострением ХОБЛ, в т.ч. и осложненным, - задача будущих хорошо организованных контролируемых исследований.
Исследование проводилось на базе кафедры пульмонологии ГИУВ МО РФ, НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», бактериологической лаборатории ФГУ «Главный военный клинический госпиталь им.Н.Н.Бурденко МО РФ».
Исследование являлось открытым, сравнительным, рандомизированным, многоцентровым. В ходе исследования больные с осложненным обострением ХОБЛ, соответствующие критериям включения, в соответствии с рандомизаци-онными кодами распределялись на две группы, получающие различные схемы лечения. Продолжительность АБТ составила 7 дней, период наблюдения за пациентами - 24 недели, общая длительность исследования - 25 недель. Период включения пациентов в исследование составил 18 мес. 1. Левофлоксацин {Таваник), препарат компании Sanofi-Aventis , назначался внутрь один раз в сутки в дозе 500 мг в течение 7 дней. 2. Кларитромицин СР {Клацид СР), препарат компании Abbott Laboratories, назначался внутрь один раз в сутки в дозе 500 мг в течение 7 дней. 1. Наличие информированного письменного согласия на участие в исследовании [10,11]. 2. Стационарные и амбулаторные пациенты в возрасте старше 40 лет. 3. Стаж курения 10 пачка/лет. 4. Диагноз ХОБЛ, а также клинические доказательства обострения заболевания инфекционного генеза, что определяется наличием следующих критериев: - усиление одышки; - увеличение продукции мокроты; - продукция гнойной мокроты, что подтверждается данными анализа мазка мокроты, окрашенного по Граму ( 25 нейтрофилов и 10 эпителиальных клеток в поле зрения). 5. Наличие одного из следующих критериев, указывающих на осложненное обострение ХОБЛ: - частые обострения заболевания 4/год; - возраст 65 лет; - сопутствующие заболевания (хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хронические заболевания печени и почек, сопровождающиеся органной недостаточностью); - ОФВ] 50% от должного значения. 6. ОФВ! 80 % от должных величин, OOBj/ФЖЕЛ 70%.
Клиническая эффективность антибактериальных препаратов
Перед началом лечения регистрировались антропометрические данные пациентов, анамнез заболевания (длительность существования и степень тяже сти ХОБЛ, частота обострений, проводимая терапия). Выяснялись сведения о статусе курения пациентов, наличии сопутствующих заболеваний и принимаемых лекарственных препаратах. Проводились физическое обследование пациентов, рентгенография органов грудной клетки, спирография
Анализ эффективности терапии и наличия рецидивов/обострений ХОБЛ основывалась на оценке следующих симптомов заболевания: наличие кашля; количество мокроты за последние сутки (отсутствует, незначительное количество (5 мл), немного (15 мл), умеренное количество (30 мл и больше), много (150 мл и больше)); цвет мокроты (отсутствует, бесцветный, бледно-желтый, светло-желтый, светло-желтый/зеленый, темно-желтый/зеленый); . - максимальная суточная температура тела; боль в горле; симптомы простуды.
Выздоровление - возвращение клинических проявлений обострения к симптоматике ХОБЛ вне обострения.
Улучшение — уменьшение одышки, кашля, количества отделяемой мокроты, уменьшение ее гнойного компонента, а также нормализация температуры тела, если при включении в исследование у пациента отмечалось ее повышение. Отсутствие эффекта - отсутствие положительной динамики основных симптомов заболевания, невозможность закончить исследование из-за нежелательных явлений.
Неопределенный результат - констатируется, когда из-за определенных обстоятельств не удается интерпретировать результаты лечения ни как выздоровление, ни как клиническую неэффективность. Рецидив - сохранение или усугубление имеющихся симптомов обострения ХОБЛ в течение 14 дней после обращения за медицинской помощью.
Обострение - усиление выраженности двух и более следующих основных симптомов: одышка, выделение мокроты, гнойный характер мокроты - не менее двух дней подряд или одного из основных симптомов в сочетании с одним из следующих «малых» симптомов: боль в горле, заложенность носа и /или выделения из носа, лихорадка при отсутствии другой ее причины, усиление кашля или хрипов в грудной клетке не менее двух дней подряд.
Степень тяжести обострений расценивалась следующим образом [33]: легкое обострение заболевания, не требующее госпитализации пациента; обострение средней степени тяжести, характеризующееся необходимостью лечения в условиях стационара; тяжелое обострение, сопровождающееся симптомами острой дыхательной недостаточности (ОДН).
Материалом для микробиологического исследования служила мокрота. Микробиологическое исследование материала проводилось у больных с обострением ХОБЛ до начала АБТ, после окончания терапии (при наличии у пациентов исследуемого материала), а также в случае клинической неэффективности.
До начала бактериологического исследования проводился анализ мазка мокроты, окрашенного по Граму (наличие 25 нейтрофилов и 10 эпителиальных клеток в поле зрения -критерий включения пациента в исследование).
Критерием этиологической значимости возбудителя считалось выделение микроорганизма в титрах 106КОЕ/мл и более (приказ МЗ СССР № 535 от 22.04.1985). Этиологически значимыми микроорганизмами считали Н influenzae, S pneumoniae, S. aureus, Enter ohacteriaceae spp, P. aeruginosa, Acineobacter spp.
Идентификация H.inflnenzae выполнялась на основании морфологии колоний в шоколадном агаре, потребности в X и V факторах и по биохимическим признакам (Crystal, BBL). Чувствительность к антибиотикам определялась методом двукратных серийных микроразведений в бульоне в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам США (NCCLS, 2004г) и Методическими указаниями по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04). Для определения продукции В-лактамаз использовались диски с нитроцефином.
Идентификация S.pneumoniae осуществлялась на основании изучения культуральных и морфологических свойств, отрицательного каталазного теста, чувствительности к оптохину и положительных результатов агглютинации с использованием набора Slidex pneumo-Kit. Определение чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам проводилось методом микроразведений в бульоне в соответствии с рекомендациями NCCLS: питательная среда -бульон Мюллер-Хинтона II с лизированной лошадиной кровью (3%).
Идентификация грамотрицательных патогенов осуществлялась на основании изучения культуральных и морфологических свойств, особенностей каталазного и оксидазного теста. Видовая идентификация проводилась с помощью тест-системы Crystal, BBL.
Идентификация S. aureus осуществлялась на основании изучения культуральных и морфологических свойств, каталазного теста. Видовая идентификация проводилась с помощью тест системы Crystal, BBL.
Этиологическая структура возбудителей осложненного обострения ХОБЛ
Результативность микробиологического исследования мокроты до начала антибактериальной терапии составила 24/39 (61,5%) у пациентов, принимав-шихв левофлоксацин, и 17/33 (51,5%) -у принимавших кларитромицин.
Спектр выделенных микроорганизмов представлен в табл. 16 и 17, этиологическая структура осложненного обострения ХОБЛ в группах сравнения представлена на рис.5 и 6 .
При исследовании образцов мокроты пациентов обеих групп наиболее часто отмечался рост S. pneumoniae и Н. influenzae. Следует отметить достаточно частую встречаемость микст-инфекции, а также высокий удельный вес в структуре выделенных патогенов грамотрицательных энтеробактерии и нефер-ментирующих микроорганизмов (P. aeruginosa). Результаты определения чувствительности ключевых микроорганизмов к АМП представлены в таблицах 18 и 19.
S.pneumoniae. Согласно полученным данным, среди штаммов пневмококка, выделенных у пациентов с осложненным обострением ХОБЛ, не было выявлено устойчивости к Р-лактамам, макролидам и фторхинолонам. Частота резистентности к тетрациклину составила 20,8%.
H.influenzae. В ходе проведенного исследования все штаммы гемофиль-ной палочки демонстрировали высокую чувствительность к Р-лактамным антибиотикам, фторхинолонам, а также к азитромицину. Чувствительность возбудителя к кларитромицину составила 87,4%.
Среди штаммов P. aeruginosa (п=5), выделенных у пациентов с ослож-ненным обострением ХОБЛ, не было выявлено резистентности к амикацину и цефоперазону. В двух случаях отмечалась устойчивость возбудителя к лево-флоксацину.
Оценка клинических симптомов осложненного обострения ХОБЛ на фоне АБТ осуществлялась преимущественно в ходе телефонного контакта (Визит 2). Визит 2А был проведен у 15,4 и 18,2% пациентов, принимавших левофлоксацин и кларитромицина соответственно.
Динамика клинических симптомов в группах сравнения представлена в табл. 20. Достоверных различий ни по одному из симптомов/признаков в группе левофлоксацина и кларитромицина выявлено не было. В группе пациентов, принимавших кларитромицин, был зарегистрирован один случай клинической неэффективности, что послужило основанием для прекращения дальнейшего участия пациента в исследовании.
Бактериологическое исследование мокроты в ходе Визита 2А выполнялось у 4/39 (10,3%) пациентов, принимавших левофлоксацин, и у 1/33 (3,0%) -принимавших кларитромицин. Ни в одном случае роста патогенных микроорганизмов не отмечалось.
