Введение к работе
Актуальность проблемы
Медицинское значение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) чрезвычайно высоко, в первую очередь из-за своей широкой распространённости (Mathers CD., Loncar D., 2006; Rabe K.E. etal., 2007).B настоящее время ХОБЛ рассматривается как болезнь дыхательных путей и легких с системными проявлениями или сопутствующими заболеваниями (Augusti А 2012).
Клинические симптомы ХОБЛ появляются преимущественно в возрасте старше 40 лет. В этом возрасте у людей, как правило, чаще диагностируются сопутствующие заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистые(Ра1к J.A., 2008; Huiart L., 2005). В клинической практике коморбидные заболевания могут быть найдены у любых пациентов с ХОБЛ (независимо от степени ограничения воздушного потока) (Augusti А., 2012). Известно, что при наличии коморбидных состояний возмояшы существенные изменения клинических проявлений, течения и исходов каждого из ассоциированных заболеваний (Falk J.A., 2008; Gurgun А., 2008).
Основой терапии ХОБЛ является использование длитель-нодействующих бронходилататоров (GOLD, 2011). Успех лечения и предупреждения обострения ХОБЛ во многом определяется непрерывностью приёма бронходилататоров длительного действия (Barnes P.J., 2000; Calverley P.M. et al., 2007; Tashkin D.P., 2008). Однако вопросы целесообразности продолжения базисной терапии при обострении ХОБЛ остаются нерешёнными. В связи с этим важным и актуальным представляется установить: приводит ли продолжение непрерывного лечения длитель-нодействующими бронходилататорами больных с обострением ХОБЛ к большей клинико-функциональной и фармакоэкономи-ческой эффективности и не вызовет ли данная терапия нежелательные явления, в частности у больных с сочетанной сердечнососудистой патологией.
Этим актуальным вопросам и посвящено данное исследование.
Цель исследования
На основании комплексной оценки клинических, лабораторных и функциональных показателей доказать эффективность и безопасность применения длительнодействующих бронхоли-тических препаратов при обострении хронической обструктив-ной болезни легких и в отдаленном периоде. Задачи исследования:
-
Установить клиническую и функциональную результативность применения длительнодействующих бронхолитиче-ских средств при обострении ХОБЛ.
-
Анализируя показатели ФВД, нагрузочные тесты, частоту вызовов СМП и числа обострений в течение года, изучить отдаленные результаты применения длительнодействующих брон-холитических препаратов для больных, перенесших обострение ХОБЛ.
З.На основании электрокардиографических данных, хол-теровского мониторирования, показателей уровня калия в сыворотке крови и гликемии установить безопасность комбинированной терапии длительнодействующими бронхолитическими препаратами при обострении ХОБЛ.
4. Дать фармакоэкономическую оценку применения длительно действующих бронхолитических препаратов для больных с обострением ХОБЛ.
Научная новизна
Впервые:
установлена клиническая эффективность комбинированной терапии длительно действующими бронходилататорами во время обострения ХОБЛ;
изучены частота и характер нарушений сердечного ритма у пациентов с обострением ХОБЛ при применении различных схем бронхолитической терапии;
доказана безопасность применения комбинированной терапии ДДБД для больных с обострением ХОБЛ;
изучены отдаленные результаты комбинированной терапии ДДБД у больных после обострения ХОБЛ, установлено замедление падения ОФВі и повышение компенсаторных возмож-
5 ностей организма, по сравнению с монотерапией бронходилата-торами длительного действия;
доказано статистически значимое снижение частоты вызовов СМП больным, перенесшим обострение ХОБЛ, и число обострений в течение года в результате лечения комбинированными длительнодействующими бронходилататорами, по сравнению с монотерапией;
определена фармакоэкономическая эффективность предлагаемой схемы лечения.
Практическая значимость работы
-
Больным с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ (стадии III и IV) показано непрерывное лечение комбинированными ДДБД независимо от периода заболевания в сочетании с иГКС, если иГКС назначены ранее. Продолжение базисной терапии во время обострения ХОБЛ усиливает приверженность пациента к лечению.
-
Лечение обострения ХОБЛ в сочетании с комбинированной базисной бронхолитической терапией (формотерол + тиотропия бромид) дает положительный клинический эффект в более ранние сроки, по сравнению с основной терапией обострения заболевания.
-
Терапия обострения ХОБЛ в сочетании с комбинированной базисной бронхолитической терапией эффективнее, чем монотерапия ДДБД.
-
Назначение или продолжение базисной бронхолитической терапии при обострении ХОБЛ не вызывает нежелательных явлений, в том числе у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
-
Лечение обострения ХОБЛ в сочетании с комбинированной базисной бронхолитической терапией обеспечивает снижение среднего койко-дня, его стоимость и сокращение вызовов СМП.
Положения, выносимые на защиту
1. Применение комбинированной терапии ДДБД при обострении ХОБЛ обеспечивает достоверное клиническое улучшение в более ранние сроки, по сравнению с монотерапией формо-
6 теролом и тиотропия бромидом (соответственно с каждой группой больных и группой сравнения, р<0,05).
-
Использование комбинированной терапии ДДБД не привело к развитию НЯ.
-
Комбинированная терапия (формотеролом+тиотропия бромид) больных с тяжелым и крайне тяжелым течением ХОБЛ (III и IV стадии) в течение года эффективно обеспечивает замедление прогрессирования ХОБЛ и восстановление компенсаторных возможностей по сравнению с монотерапией формотеро-лом, тиотропием бромидом и группой сравнения больных (соответственно с каждой группой, р<0,05).
-
Одновременное лечение формотеролом и тиотропия бромидом больных с тяжёлым и крайне тяжёлым течением ХОБЛ требует меньших материальных затрат по сравнению с затратами на монотерапию формотеролом, тиотропием бромидом и группой сравнения.
Апробация материалов диссертации и публикации Основные материалы исследования доложены и обсуждены: на совместном заседании Проблемной научной комиссии по пульмонологии, фтизиатрии и лучевой диагностике ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России, коллектива кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России и учёного совета ФГБУ УНИИФ Минздрава России (Екатеринбург,2012г.); на учёном совете при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва, 2012 г.); на XVI, XVIII, XIX, XXII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт Петербург, 2007, Екатеринбург, 2008 г.; Москва 2009 г., 2012 г.); на заседаниях Свердловского регионального отделения Межрегиональной общественной организации «Российское респираторное общество» (Екатеринбург, 2008 г.; 2011 г.; 2012 г.).
Публикации Основные материалы исследования опубликованы в 5 работах, в том числе 3 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включённых в Перечень ВАК Минобразования и науки России.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 129 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы характеристики материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка, включающего 44 отечественных и 85 зарубежных источников. Работа содержит 28 таблиц, рисунок. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
Внедрение результатов в практику
Разработанные схемы применения комбинированной терапии при обострении ХОБЛ внедрены в лечебный процесс МБУ «ЦГБ» № 7 и ООО «МО «Новая больница» (г. Екатеринбург).
Работа выполнена на кафедре фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздрава России (ректор проф. СМ. Кутепов) на базе 000 «Медицинское объединение «Новая больница» (генеральный директор В.Р. Лившиц) г. Екатеринбурга.
Исследование состояло из прескринингового, скрининго-вого, лечебного этапов и периода отдаленных результатов -Follow up (через 1 год после обострения) (рисунок 1). В пре-скрининговый этап включено 140 пациентов, поступивших в пульмонологическое отделение ГКБ № 33 г. Екатеринбурга в неотложном порядке с установленным диагнозом ХОБЛ (GOLD, 2006) и наличием признаков обострения по Anthonisen N. et al. (Anthonisen N.R., 1987).
Тяжесть обострения ХОБЛ у всех пациентов на этапе скрининга соответствовала средней степени. В связи с несоответствием критериям включения из исследования выбыло 22 человека.
І Прескрининг I
f Установленный диагноз - ХОБЛ I Пршнаки обострения по Anthonisen N. et аі. І
Д"Р
| Скрининг(я = 140) j
| Критерии включения 1 Критерии исключения |
(Лечебный период (и = 120)1
| Обследование проводилось при поступлении, на 3-й, 7-е, 14-е сутки |
Follow up период, или период отдаленных результатов, (п=118) Через год
Рис.1. Дизайн исследования
Скрининговый этап включал обследование больных.
Критерии включения: возраст старше 40 лет, стаж курения более 10 пачек/лет, установленный диагноз ХОБЛ по GOLD, ОФВі менее или равно 50% от должного, отношение ОФВі к фЖЕЛ менее или равно 70%, количество обострений, потребовавших госпитализации в стационар, > 2, отсутствие антибактериальной терапии в течение последних 3 месяцев.
Критерии исключения: наличие бронхиальной астмы, наличие аллергического ринита, эозинофилия крови > 600 клеток в мм3, инфаркт миокарда в анамнезе, прогрессирующая сердечная недостаточность, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, глаукома, удлинение интервала QTc ЭКГ, нарушения ритма во время обследования и в анамнезе (ФП), ОДН, ТЭЛА, пневмония.
Клиническое обследование больных включало: анализ жалоб пациента, изучение анамнеза заболевания с учетом его начала и характера течения, длительности и выраженности симптомов заболевания, анализ физикальных данных, для оценки эффективности и безопасности лечения на момент поступления, а также на 3-й, 7-й и 14-й день оценивалась величина ОФВь продолжительность интервала корригированного QT (QTc), электролиты крови, содержание глюкозы в сыворотке крови, показатели КЩС; проводилось суточное ХМ ЭКГ; дважды в день определялась ПСВ, анализ заключений врачей консультантов (ото-
9 риноларинголог, кардиолог), оценка объема медикаментозного лечения на амбулаторном этапе.
В работу после проведения вышеуказанных этапов было включено 120 пациентов (мужчины). Все пациенты рандомизи-рованы при помощи конвертов на четыре группы. Во всех группах пациенты получали однотипное лечение по поводу обострения ХОБЛ. Терапия обострения предусматривала прием предни-золона в дозе 40 мг в сутки в течение 10 дней в полной дозе с последующим постепенным снижением. Антибактериальная терапия проводилась защищенными пенициллинами (амоксицил-лина/клавуланат 875/125 по 1 табл. два раза в день).
Кроме того, все пациенты получали ингаляции небулизи-рованного раствора сальбутамола 2,5 мг (по требованию). Срок лечения и наблюдения в стационаре составлял 14 дней.
Бронхолитическая терапия рандомизированных пациентов представлена в таблице 1.
Таблица 1 Бронхолитическая терапия рандомизированных пациентов
Клинические симптомы обострения у всех пациентов, включенных в исследование, соответствовали 4-5 баллам по оценочной шкале CAT.
Респираторную функцию исследовали методом компьютерной флоуметрии (пневмотахометрии) на спироанализаторе «Microlab» (Великобритания). Пикфлоуметрия проводилась при помощи пикфлоуметров фирмы «Pari». Оценивались: суточная
10 помощи пикфлоуметров фирмы «Pari». Оценивались: суточная вариабельность пиковой скорости выдоха. Пациентам проводилось ЭКГ-исследование на аппарате MORTARA-395 в горизонтальном положении после 5 минут отдыха. Метод ХМ ЭКГ позволил получить дополнительную информацию о возникновении преходящих нарушений ритма сердца, а также возникновении ишемических изменений ЭКГ у пациентов всех исследуемых групп. Производилась суточная регистрация ЭКГ во всех контрольно-временных точках нашего исследования, которые осуществлялись в лаборатории ООО «МО «Новая больница» г. Екатеринбурга согласно методическим рекомендациям. Лабораторные показатели сравнивались по этапам наблюдения.
Уровень и методики исследования одобрены локальным этическим комитетом ГБОУ ВПО УГМА Минздрава России.
Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью прикладных программ «Excel 7.0» версии «Microsoft Office 2000 SR-1 Professional». Статистическая обработка результатов проведена при помощи пакета прикладных программ «Statistics for Windows, Release 4.3. Stat Soft, Inc.». Результаты представлены в виде М±ст, где М - среднее значение величины, а а - среднее квадратичное отклонение. Достоверность различий средних значений между двумя выборками определяли по t - критерию Стъюдента для нормального распределения, различия считали достоверными для р<0,05так же с учётом наличия 4-х групп сравнения использовалась поправка Бонфферони. Для оценки достоверности отличий качественных признаков в исследуемых группах использовался критерий х2.
