Введение к работе
Актуальность проблемы
Остеопороз (ОП) занимает одно из ведущих мест среди сопутствующих заболеваний у больных бронхиальной астмой (БА) [Adams R J et al, 2006] Социальная значимость ОП определяется его последствиями - переломами, которые приводят к значительному подъему заболеваемости, инвалидности, смертности и соответственно к большим материальным затратам в области здравоохранения По данным эпидемиологических исследований в течение первого года после начала БА относительный риск переломов возрастает в 1,5 раза [Soriano J.B etal,2005]
В настоящее время концепция патогенеза ОП у больных БА
претерпела значительные изменения и предусматривает влияние
основного заболевания на развитие патологических изменений
костной ткани Определено, что при БА нарушенный метаболизм
кальция касается всех звеньев, включая гормональный контроль,
трансмембранный поток ионов кальция, выход кальция из клеток-
эффекторов Продемонстрированы изменения регуляции
внутриклеточной концентрации кальция в гладкомышечных клетках
дыхательных путей [Bergner А , 2006], клетках периферической крови
[Чучалин А.Г, 1987] У больных БА любой степени тяжести
определены изменения гормональной регуляции внеклеточного
кальция, которые достигали выраженных изменений у пациентов,
постоянно принимающих системные глюкокортикортикоиды (СГК)
[Чучалин А Г., Берова М М , 1989]
Дальнейшие исследования в рамках концепции, рассматривающей БА как хроническое воспалительное заболевание, показали, что воспалительные медиаторы и цитокины могут не только нарушать гомеостаз кальция в гладких мышцах дыхательных путей и способствовать неспецифической гиперреактивности клеток к агонистам [Amrani Y. et al, 2002, Deshpande D.A et al, 2005], но и воздействовать на процессы ремоделирования костной ткани [de Vries F. et al, 2005]
Необходимы дальнейшие исследования в области глюкокортикоид-индуцированного ОП (ГИО) Его изучение сопряжено с определенными трудностями, связанными, прежде всего,
с гетерогенностью заболеваний, послуживших причиной назначения СГК, различием режимов введения и используемых доз. До сих пор не определены факторы риска развития ГИО, отсутствуют четкие диагностические критерии Автоматический перенос рекомендаций по постменопаузальному ОП на ГИО показал свою несостоятельность Исследования в этой области заставили обновить клинические рекомендации по ГИО во многих странах (США -2001, 2004, Великобритания - 2002, Канада - 2002, Россия - 2005) и поставили новые вопросы для изучения Значимость проблемы развития ГИО отражена в новой редакции Глобальной стратегии лечения и профилактики БА [GINA, 2006] Впервые в этом директивном документе указывается на необходимость наблюдения за больными не только принимающими СГК, но и ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) в высоких дозах
Не вызывает сомнения актуальность изучения генетической компоненты подверженности ОП у больных, принимающих глюкокортикоиды, поскольку в основе возникновения ОП лежат сложные взаимодействия генетических и средовых факторов Это позволит выделить группу высокого риска развития заболевания и определить сроки проведения диагностических и лечебных мероприятий Несмотря на достигнутые успехи в развитии молекулярно-генетических технологий исследования в области ГИО единичны
Очевидна важность дальнейшего изучения влияния медикаментозного комплексного лечения ГИО в условиях максимально приближенных к реальному пациенту Подавляющее большинство исследований по оценке эффективности и безопасности препаратов для профилактики и лечения ГИО проводится при неизменяющихся режимах терапии СГК Согласно новой редакции GINA 2006 тяжесть заболевания у пациента с БА не является постоянным признаком и может меняться через месяцы или годы Поэтому основным принципом ведения больных с ГИО должно стать достижение полного контроля над течением БА с анализом проводимой терапии и по возможности снижение дозы СГК вплоть до полной отмены на фоне лечения современными лекарственными препаратами.
Цель работы
Выявить закономерности развития остеопороза у больных бронхиальной астмой, изучить эффективность различных методов вторичной профилактики и лечения
Задачи исследования
1 Провести сравнительный анализ частоты низких показателей минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и остеопоротических переломов у больных бронхиальной астмой среднетяжелого и тяжелого течения, принимающих различную терапию
2. Выделить основные факторы риска остеопороза у больных бронхиальной астмой и определить их значимость
Выявить ассоциацию Taql полиморфизма гена рецептора витамина D (VDR), Spl полиморфизма гена а 1-цепи коллагена I (COL1A1), Аіиї полиморфизма гена рецептора кальцитонина (CTR) со значениями минеральной плотности костной ткани и риском развития переломов у больных, постоянно принимающих системные глюкокортикоиды.
Определить оптимальный по чувствительности и специфичности уровень минеральной плотности костной ткани, прогнозирующий развитие переломов при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе
Ретроспективно оценить уровень проведения диагностических мероприятий и использования лекарственных препаратов для профилактики и лечения остеопороза у тяжелых больных бронхиальной астмой, длительно принимающих системные глюкокортикоиды
6. Оценить эффективность и безопасность современных
лекарственных средств при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе
Научная новизна
Впервые
установлено, что развитие остеопороза тесно связано с
тяжестью БА и уровнем контроля над ее течением Выявлены
значительные отклонения от рекомендованной GINA 2002 и 2006
тактики ведения больных БА, нарушение ступенчатого подхода к
проводимой терапии, что в первую очередь касается пациентов, постоянно принимающих СГК,
определено значение МПКТ, являющееся пороговой величиной для развития переломов при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе, оценена его чувствительность и специфичность,
установлено, что в развитии остеопороза у больных БА, длительно принимающих СГК, существенная роль принадлежит генетической предрасположенности Определена диагностическая значимость полиморфизма генов VDR, COL1A1, CTR как генетических маркеров в развитии глюкокортикоид-индуцированного остеопороза при БА;
выявлены серьезные ошибки диагностики и использования лекарственных препаратов для профилактики и лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у больных БА, длительно принимающих СГК,
разработана комплексная программа лечения глюкокортикоид-индуцированного остеопороза, включающая снижение дозы СГК и назначение современных лекарственных средств, таких как альфакальцидол, алендронат, кальцитонин лосося, продемонстрировавших свою клиническую эффективность и безопасность у больных БА.
Практическая значимость
Исследование расширяет возможности раннего,
досимптоматического выявления пациентов группы высокого риска развития остеопороза и связанных с ним переломов, что способствует снижению заболеваемости, сокращению инвалидизации и смертности больных
Выявлены факторы риска остеопороза, среди которых наибольшее значение имеют: тяжесть БА, отсутствие должного контроля над ее течением и прием системных глюкокортикоидов, что предусматривает проведение своевременной профилактики развития остеопороза и определяет необходимость эффективного контролирования БА
Представленные в работе диагностические критерии глюкокортикоид-индуцированного остеопороза у больных БА и разработанные новые методы диагностики с применением
молекулярно-генетического анализа, способствуют раннему выявлению заболевания и рациональному проведению лечебно-профилактических мероприятий
Разработана система современных лечебных мероприятий при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе у больных БА, основанная на результатах собственных исследований и систематизации результатов исследований высокой степени доказательности
Положения, выносимые на защиту:
Основными факторами риска развития ОП у больных БА являются тяжелое неконтролируемое течение заболевания и прием глюкокортикоидов
У больных БА, постоянно и длительно принимающих СГК, пороговый уровень МПКТ для развития переломов значительно выше, чем используемый для диагностики в настоящее время
МПКТ и частота развития остеопоротических переломов у больных БА, постоянно принимающих СГК, ассоциированы с аллельными полиморфизмами генов рецептора витамина D и кальцитонина.
Увеличение МПКТ при глюкокортикоид-индуцированном остеопорозе достигается комплексом мер, включающих снижение дозы СГК вплоть до полной отмены и назначением антиостеопоротических препаратов (альфакальцидол, алендронат, кальцитонина лосося), клиническая эффективность и безопасность которых у больных БА была доказана в процессе исследования
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования используются в лечебно-
профилактической работе аллергологического и
пульмонологического отделений 57 ГКБ (г Москва), клиники ГУ
Института ревматологии РАМН, городской поликлиники № 91, при
чтении лекций и проведении семинарских занятий на элективном
курсе «Актуальные проблемы пульмонологии» для студентов 6 курса
педиатрического и лечебного факультетов дневного и вечернего
отделений ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в лекционном курсе
постдипломного обучения на кафедре пульмонологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 34 печатные работы в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 16 статей в периодических рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, главы в монографиях «Бронхиальная астма», «Руководство по остеопорозу», «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение Клинические рекомендации».
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на- Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2005), Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2000, 2001, 2002, 2004), Европейском конгрессе эндокринологов (Севилья, 1998), Конгрессах Европейского респираторного общества (Мадрид, 1999, Берлин 2001, Мюнхен 2006), III Российском симпозиуме по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2000), 1-ой объединенной конференции по остеопорозу (Мадрид, 2001), Российских конгрессах по остеопорозу (Москва, 2003, Ярославль, 2005), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы остеопороза в клинической практике» (Москва, 2000), Международном конгрессе по глюкокортикоид-индуцированному остеопорозу (Монтова, 2001), Международной научно-практической конференции «Остеопороз Эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Евпатория, 2006), Европейском конгрессе по остеопорозу (Прага, 2006), Всемирном конгрессе по остеопорозу (Торонто, 2006)
Первичная экспертиза работы проведена на совместном заседании кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и Ученого совета ФГУ НИИ пульмонологии Росздрава 2 февраля 2007 года.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 234 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и
методы исследования», 4 глав «Результаты исследования и их обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения Работа иллюстрирована 35 таблицами и 29 рисунками Библиография включает 384 публикации, в том числе 14 отечественных и 370 зарубежных авторов
![Оценка эффективности иммуномодулятора глутоксима в лечении больных хроническими обструктивными заболеваниями легких [Электронный ресурс]](/i/i/4230/203492.png "Оценка эффективности иммуномодулятора глутоксима в лечении больных хроническими обструктивными заболеваниями легких [Электронный ресурс] Молодцова Анна Владимировна")
