Оценка эффективности иммуномодулятора глутоксима в лечении больных хроническими обструктивными заболеваниями легких [Электронный ресурс] Молодцова Анна Владимировна

Содержание к диссертации

Введение

Глава I. Обзор литературы 13

1.1. Хронические обструктивные заболевания легких: современные представления об этиологии и патогенезе хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы и муковисцидоза 13

1.2. Роль иммунопатологических механизмов воспаления в патогенезе хронических обструктивных заболеваний легких 20

1.3. Современные подходы к лечению хронической обструктивной патологии легких 29

1.3.1. Традиционная терапия хронических обструктивных заболеваний легких 29

1.3.2. Побочные эффекты бронхолитической, антибактериальной и глюкокортикостероидной терапии хронических обструктивных заболеваний легких 37

1.3.3. Применение иммуномодулирующих препаратов в лечении хронических обструктивных заболеваний

легких 40

Глава II. Материалы и методы 46

2.1. Общая характеристика больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Принципы формирования исследуемых групп 46

2.2. Небулайзерная терапия и метод внутрилегочной ингаляционной перкуссии 50

2.3. Методы исследования 52

2.3.1. Общие методы исследования 52

2.3.2. Специальные методы исследования 54

2.3.2.1. Клинико-генеалогический метод исследования. Специфика обследования больных муковисцидозом. 54

2.3.2.2. Исследование показателей функции внешнего дыхания 55

2.3.2.3. Исследование микробиологических и реологических свойств мокроты больных ХОЗЛ. Бронхофибро-скопическое исследование 56

2.3.2.4. Оценка состояния системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты легких 57

2.3.2.5. Методы исследования иммунологических показателей 57

2.3.3. Статистическая обработка результатов 58

Глава III. Результаты исследований 59

3.1. Патогенетическое обоснование применения иммуномодулирующей терапии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких. Компоненты глутоксима 59

3.1.1. Динамика клинических и лабораторных показателей у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких на фоне ингаляционной терапии глутоксимом 64

3.1.2. Динамика показателей функции внешнего дыхания у исследуемых групп больных. Применение внутрилегочной ингаляционной перкуссии и оксигенотерапии в лечении обострений хронических обструктивных заболеваний легких 73

3.1.3. Этиология инфекционного процесса при ХОБЛ, бронхиальной астме и муковисцидозе. Изменения реологических свойств мокроты на фоне проводимой терапии 83

3.1.4. Характер эндобронхиальных изменений у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких на фоне лечения 89

3.1.5. Влияние глутоксима на легочный метаболизм больных хроническими обструктивными заболеваниями легких 92

3.2. Коррекция иммунного статуса пациентов с хронической обструктивной патологией легких 95

3.2.1. Характеристика иммунитета больных хроническими обструктивными заболеваниями легких до начала терапии глутоксимом. Особенности иммунологической картины в зависимости от нозологии и степени тяжести процесса 95

3.2.2. Динамика показателей клеточного иммунитета на фоне иммуномодулирующей терапии глутоксимом 100

3.2.3. Динамика показателей гуморального иммунитета на фоне иммуномодулирующей терапии глутоксимом 104

3.3. Клинические иллюстрации 109

Заключение 128

Выводы 144

Практические рекомендации 145

Список литературы

• Роль иммунопатологических механизмов воспаления в патогенезе хронических обструктивных заболеваний легких
• Небулайзерная терапия и метод внутрилегочной ингаляционной перкуссии
• Исследование микробиологических и реологических свойств мокроты больных ХОЗЛ. Бронхофибро-скопическое исследование
• Динамика показателей функции внешнего дыхания у исследуемых групп больных. Применение внутрилегочной ингаляционной перкуссии и оксигенотерапии в лечении обострений хронических обструктивных заболеваний легких

Введение к работе

В структуре болезней внутренних органов значительное место занимают хронические обструктивные заболевания легких (ХОЗЛ), неуклонное увеличение числа которых стало привлекать к себе внимание специалистов с середины прошлого века. Смертность от болезней органов дыхания в 2000 г. составила 57 человек на 100000 населения, что значительно превышает подобные показатели в странах Европы (Авдеев С.Н., Чучалин А.Г., 2003).

ХОЗЛ по своей структуре достаточно гетерогенны, к их числу относятся различные нозологические формы, объединяющим моментом которых является нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу. Согласно современным представлениям в группу данных заболеваний входят хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиальная астма средней степени тяжести и тяжелого течения со стойким обструктивным синдромом и поражением мелких дыхательных путей, муковисцидоз, облитерирующий бронхиолит. Несмотря на то, что для каждой нозологической формы, разумеется, описаны собственные патогенетические механизмы развития, сходными для многих заболеваний являются иммунологические и метаболические изменения в слизистой бронхов, сопровождающиеся выраженными нарушениями мукоцилиарного клиренса и прогрессирующей бронхиальной обструкцией.

У больных хронической обструктивной патологией легких выявляется ряд нарушений клеточного иммунитета, в частности, угнетение альвеолярных макрофагов, супрессорных систем, снижение содержания Т -хелперов, эффекторных цитотоксических Т - лимфоцитов (Tager М. et al., 2000). Наиболее выраженное подавление активности Т - супрессоров обнаружено у больных, длительно получающих антибактериальную терапию.

Значительное место в процессах нарушения легочного метаболизма занимает активация переписного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты легких (Ozaras R. et al., 2000).

Современные ингаляционные препараты, составляющие основу терапии обструктивной патологии легких, наряду с несомненным положительным воздействием обладают и рядом побочных эффектов, в частности, иммуносупрессивным действием (Федосеев Г.Б., 1996; Kharitonov S.A. et al., 2001). Внедрение в практику антибактериальных препаратов ведет к появлению высокорезистентной микрофлоры и способствует развитию токсико - аллергических реакций. Недостаточная эффективность традиционных методов лечения, увеличение числа осложнений обусловили поиск новых путей воздействия на патологический процесс, направленных на восстановление иммунологической резистентности организма.

В этой связи представляется перспективным применение препаратов с ингаляционным путем введения для коррекции иммунной защиты в области патологического процесса. Основываясь на этом, к методам локальной иммунокоррекции может быть отнесено ингаляционное применение иммуномодулятора глутоксима, представляющего новый класс лекарственных веществ - тиопоэтинов. Глутоксим является структурным аналогом окисленного глутатиона, осуществляющего широкий спектр регуляторных эффектов, в первую очередь касающихся окислительно -восстановительных процессов, соотношения цАМФ/цГМФ. Базовам механизмом действия глутоксима является стимуляция пролиферации и дифференцировки нормальных клеток и активация процессов гибели трансформированных клеток (Кожемякин Л.А., 2000). Многогранность внутриклеточных регуляторных эффектов глутоксима определяет целесообразность его применения у больных ХОЗЛ.

Цель исследования.

Определить место иммуномодулятора глутоксима в терапии больных ХОБЛ, бронхиальной астмой и муковисцидозом на основании функциональных, микробиологических, биохимических и иммунологических исследований особенностей формирования обструктивного синдрома при некоторых формах ХОЗЛ.

Задачи исследования.

1. Проанализировать возможность применения глутоксима у больных различными формами ХОЗЛ в зависимости от особенностей функциональных, иммунологических и биохимических показателей патологического процесса.

2. Изучить влияние глутоксима на реологические характеристики мокроты больных ХОБЛ и муковисцидозом в зависимости от этиологии инфекционного процесса в легких.

3. Определить показания к применению иммуномодулятора глутоксима.

4. Оценить эффективность и разработать оптимальные схемы применения глутоксима у больных бронхиальной астмой, ХОБЛ и муковисцидозом.

Положения, выносимые на защиту.

1. Ингаляционное применение глутоксима у больных ХОЗЛ оказывает выраженное бронхолитическое воздействие как в комплексе с базисной бронхолитической терапией, так и при отсутствии в схеме лечения бронхолитиков.

2. Нарушения легочного метаболизма у больных ХОЗЛ характеризуются
активацией процессов перекисного окисления липидов и подавлением
антиоксидантной защиты легких.

Применение глутоксима способствует ингибированию процессов ПОЛ путем снижения содержания малонового диальдегида и повышения уровня восстановленного глутатиона и аскорбиновой кислоты.

3. Иммуномодулирующая терапия глутоксимом является эффективным средством лечения ХОЗЛ, особенно у пациентов с непрерывно рецидивирующим течением заболевания. Иммунокоррекция глутоксимом способствует нормализации основных количественных и функциональных параметров Т - клеточного иммунитета, функциональной активности лимфоцитов и снижению активности гуморальной системы иммунитета. Включение глутоксима в комплекс терапии ХОЗЛ позволяет нормализовать цитологические показатели бронхиального смыва за счет снижения содержания нейтрофилов и повышения количества лимфоцитов и альвеолярных макрофагов.

4. Совместное применение глутоксима с антибактериальными препаратами у больных ХОЗЛ позволяет значительно уменьшить частоту возникновения токсико - аллергических реакций.

Научная новизна.

Впервые установлена способность ингаляционной формы глутоксима оказывать направленное бронхолитическое и иммунокоррегирующее воздействие при обострении бронхиальной астмы, ХОБЛ и муковисцидоза. Разработаны показания и методика ингаляционного применения иммуномодулятора глутоксима у больных ХОЗЛ. Показана высокая терапевтическая эффективность препарата как при индивидуальном применении, так и в комплексе с базисными бронхолитическими средствами.

Практическая значимость работы.

Показано, что иммунологические и метаболические нарушения у больных хронической обструктивной патологией легких в значительной степени влияют на течение и прогноз заболевания. Доказана целесообразность ингаляционного применения иммуномодулятора глутоксима у больных ХОЗЛ индивидуально и совместно со средствами базисной бронхолитической терапии. Установлено, что применение глутоксима способствует снижению частоты токсико-аллергических реакций, возникающих на фоне его совместного использования с антибактериальными препаратами. Особенности свойств глутоксима позволяют применять его в клинической практике с целью локальной иммунокоррекции и оказания стимулирующего воздействия на антиоксидантную систему в условиях хронического патологического процесса в легких.

Апробация и внедрение результатов.

Основные материалы диссертационной работы доложены на 10 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000 г.), на заседании пульмонологической секции научно - практического общества терапевтов им. СП. Боткина (Санкт-Петербург, 2002, 2003 г.г.), на научно — практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и аллергологии — врачу общей практики. VIII Булатовские чтения» (Санкт-Петербург, 2003 г.), на 14 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2004 г.). По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

12 Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 85 отечественных и 90 зарубежных литературных источников. Работа изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 рисунками и 27 таблицами.

Роль иммунопатологических механизмов воспаления в патогенезе хронических обструктивных заболеваний легких

Фундаментальными исследованиями установлено, что при заболеваниях органов дыхания реакции иммунной системы служат одним из основных факторов, влияющих на развитие воспалительных процессов в легких. Воспаление относится к защитным реакциям организма, которые представляют собой ранний неспецифический ответ, индуцированный инфекцией или другими повреждающими факторами. Вместе с тем, воспаление относится к иммунопатологическим реакциям организма, так как само воспаление может оказывать повреждающее воздействие на клетки и ткани организма (Donald Y.M., Leung M.D., 1997). В ранний период инфекции воспалительный ответ может «запускаться» непосредственно патогенным агентом. Позднее он поддерживается с участием иммунологических механизмов: иммунокомпетентных клеток и их продуктов.

В ранней фазе инфекции воспалительный ответ привлекает в очаг инфекции неспецифические факторы защиты, в частности, воспалительные клетки: гранулоциты и макрофаги. Позднее в очаг воспаления проникают эффекторные клетки специфического иммунного ответа — Т-лимфоциты. Повышенная проницаемость сосудов позволяет выйти в инфицированные ткани антителам - иммуноглобулинам и компонентам комплемента (Derell J. et al.5 1993). Антитела изотипа иммуноглобулина Е способны связываться с высокоафинными рецепторами на мембранах тучных клеток и базофилов. В дальнейшем они взаимодействуют с поливалентными молекулами антигена, происходит выброс пресинтезированных медиаторов воспаления и «запуск» воспалительного ответа (Ярилин А.А., 1999). Хронические воспалительные процессы поддерживаются при участии Т-лимфоцитов, которые своими продуктами - цитокинами активируют макрофаги.

Активированные макрофаги вызывают местное повреждение тканей за счет секреции цитокинов (Settipane RJ. et al., 1991). Клетки и молекулы иммунной системы принимают непосредственное участие в воспалительных реакциях, взаимодействуя с клетками эндотелия сосудов, соединительной ткани и другими. Все эти клетки продуцируют и секретируют медиаторы воспаления, провоспалительные цитокины и другие молекулы, участвующие в воспалении (Ройт А. и соавт., 2000).

Активнейшими участниками воспаления являются фагоцитирующие клетки: гранулоциты и моноциты/макрофаги. Как следствие взаимодействия моноцитов и макрофагов с объектами фагоцитоза происходит индукция синтеза и секреция ряда цитокинов: интерлейкинов (IL) -1,6,8,12, тумор-некротизирующего фактора альфа (TNF-a), интерферонов (IFN), которые получили название «провоспалительные» цитокины. Все они обладают как местными, так и системными эффектами (Симбирцев А.С., 2002). Начальный местный эффект провоспалительных цитокинов - это инициация воспаления за счет расширения сосудов, усиления местного кровотока (жар, краснота) и повышения их проницаемости, которые ведут к накоплению экссудата (отек, боль). Последующий местный эффект провоспалительных цитокинов - это индукция экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул, связывающих циркулирующие в крови лейкоциты и способствующих их миграции из капилляров в ткани. Взаимодействие адгезионных молекул на лейкоцитах и на эндотелиальных клетках позволяет лейкоцитам преодолевать барьер сосудистой стенки путем диапедеза. Дальнейшая миграция лейкоцитов в очаг инфекции контролируется низкомолекулярными белками - хемокинами. Их основная функция - рекрутировать лейкоциты в очаг воспаления (Санин М.Р., 1999; Soronsen R.U., Ruuskanen Е., 1983).

Наряду с местными эффектами провоспалительные цитокины вызывают ряд системных реакций. Одним из системных эффектов провоспалительных цитокинов является индукция лейкоцитоза, т.е. увеличение количества циркулирующих лейкоцитов за счет ускорения их выхода из костного мозга и депо, где они могут длительно сохраняться в состоянии адгезии (Brennan F.M. et al., 1995). Провоспалительные цитокины рекрутируют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, но и лимфоциты, в частности Т-лимфоциты, которые под влиянием цитокинов активируются и начинают продуцировать и секретировать цитокины: IL-2, IL-4, IL-10, IL-13, IFN-y и другие (Vilcek J., Le J., 1994; Bonfield T.L. et al., 1995). Противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10) могут ингибировать продукцию и секрецию провоспалительных цитокинов на более поздних этапах воспаления, когда включаются механизмы негативной регуляции с обратной связью.

Элиминация микробов и антигенов на трахеобронхиальном уровне осуществляется мукоцилиарным аппаратом за счет действия протеолитических ферментов (лизоцим, трансферин и т.д.) и за счет функционирования автономной лимфоидной системы бронхов (Жмуров В.А. и соавт., 1995). Главная роль на этом этапе принадлежит альвеолярным макрофагам (AM). С их помощью осуществляется фагоцитоз. Выступающие в роли опсонинов Ig А и Ig G способствуют фагоцитозу микробов альвеолярными макрофагами. На втором этапе в процессе воспалительной реакции происходит отсроченная элиминация микробов. В этом процессе участвуют вначале неспецифические, а затем и специфические механизмы: Т - и В - системы лимфоцитов, макрофаги. При неэффективности действия указанных механизмов развивается инфекционное или аллергическое воспаление (Kemeny D.M., 1998).

Эффекторные функции Т- лимфоцитов опосредованы индукцией экспрессии цитокинов и цитотоксинов. Цитокины действуют через специфические рецепторы на поверхности клеток-мишеней. Эффекторные функции С04+лимфоцитов (Т-хелперы, или Th) направлены на специализированные клетки, экспрессирующие рецепторы для соответствующих цитокинов. CD8+ - эффекторные Т - лимфоциты продуцируют IFN-y. ТН2 и ТН1 продуцируют разные, частично перекрывающиеся наборы цитокинов. ТН2 секретируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, активирующие В-лимфоциты. Обе популяции CD4+ лимфоцитов продуцируют ростовые факторы IL-3 и GM-CSF, что особенно важно для клеточно-опосредованного и гуморального иммунного ответа. Активированные воспалительные CD4+ Т-лимфоциты выполняют свои эффекторные функции путем активации макрофагов. Активация макрофагов под влиянием воспалительных ТН1 проявляется серией биохимических реакций, в результате чего макрофаг превращается в эффекторную клетку с выраженной антибактериальной активностью (Мишин В.Ю. и соавт., 2001). Активированные макрофаги продуцируют супероксидные и нитроксидные радикалы и антибактериальные пептиды.

Небулайзерная терапия и метод внутрилегочной ингаляционной перкуссии

Под термином «небулайзер» подразумевают комбинацию небулайзерной камеры и компрессора или ультразвукового генератора. Различают компрессорный и ультразвуковой небулайзеры. В настоящее время наибольшую распространенность получили компрессорные небулайзеры из-за возможности применения более широкого спектра лекарственных средств (Knowles M.R. et al., 1990). Компрессорный небулайзер состоит из небулайзерной камеры, где происходит генерирование аэрозоля, и электрического компрессора, формирующего воздушный поток. Небулайзерные камеры представляют собой устройство для преобразования жидких лекарственных веществ в мелкодисперсные аэрозоли. Небулайзеры продуцируют полидисперсный аэрозоль, в котором лекарство содержится в виде частиц от 1 до 5 мкм в диаметре. При встрече жидкости и воздушного потока происходит образование аэрозоля. Его крупные частицы оседают на заслонке. Мелкие же частицы поступают в дыхательные пути. Небулайзеры снабжены мундштуками и лицевыми масками для ингаляции. Оптимальными техническими параметрами для небулайзера являются: дыхательная фракция не менее 50%, скорость воздушного потока 6-10 л/мин., размер частиц менее 5 мкм, время небулизации 5-10 минут (Зарембо И.А., 2003).

Лечение с применением исследуемого препарата проводилось в течение 14 дней. Препарат глутоксим вводился через небулайзер фирмы «Pari» (Германия) с компрессорной подачей воздуха (кислородный контур) по 2 мл 2 раза в сутки. Кроме того, ряд больных опытной группы получали глутоксим методом внутрилегочной ингаляционной перкуссии и оксигенотерапии в течение 14 дней по 2 мл 2 раза в сутки.

Внутрилегочная перкуссия - Intrapulmonary Percussive Ventilation) -высокочастотная струйная вентиляции легких у пациентов с сохраненным спонтанным дыханием, которую также называют осцилляторной модуляцией дыхания.

Существенным преимуществом высокочастотных методик вентиляции легких является усиление диффузионных процессов газов крови в воздухопроводящих путях, особенно в их терминальных отделах и альвеолах, где конвекционный механизм газообмена ограничен и в нормальных физиологических условиях.

Для проведения ВЛП применяют компрессор или баллон со сжатым кислородом и аппарат, прерывающий поток газа с заданной частотой.

Элементом системы, связывающей пациента с респиратором, является инжектор, через который в фазу вдоха и подачи газа пациенту всасывается окружающий воздух. Внутрилегочная перкуссия является ауторегулируемой процедурой. Пациент самостоятельно включает аппарат в начале вдоха нажатием на кнопку и отключает подачу газа при выдохе. Врач устанавливает на респираторе параметры перкуссии: частоту осцилляции -200- 400 в 1 минуту; объемную скорость подачи воздуха, которая должна обеспечить положительное давление в дыхательных путях пациента 10 — 20 см вод. ст. для каждой осцилляции. Инжектор снабжен ингалятором, что дает возможность вводить больному медикаменты или физиологический раствор для увлажнения газа и разжижения мокроты.

Основное клиническое значение ВЛП заключается в дренирующем влиянии воздушных осцилляции на дыхательные пути больного. При этом, чем выше продукция мокроты, тем эффективнее перкуторное воздействие. В фазу обострения ВЛП проводят сеансами по 20 минут 2-3 раза в день с применением необходимых медикаментозных средств. В фазу ремиссии у пациентов с обильной продукцией мокроты ВЛП проводят курсами по 7-10 дней 1 раз в сутки. Наиболее часто ВЛП применяют у больных с муковисцидозом, хронической обструктивной болезнью легких, бронхоэктазами. Противопоказаниями являются буллезная эмфизема легких, кровохарканье, бронхиальная астма тяжелого течения.

Для выполнения ВЛП используется аппарат высокочастотной искусственной вентиляции легких (Спирон - 601 и др.). Целесообразно использование специального аппарата IPV - 2/Bird, дополнительно снабженного дисплеем. Методика ВЛП выполнялась под руководством д.м.н. СМ. Черного.

Эффективность проводимой терапии оценивали по совокупности клинических и инструментальных методов.

Оценка эффективности исследуемого препарата включала определение исходного уровня клинического состояния и лабораторных данных и определение указанных показателей на третий срок наблюдения. В течение исследования оценку клинических показателей проводили троекратно на следующих этапах наблюдения: Первый срок наблюдения - оценка исходного уровня. Второй срок наблюдения - через 7 дней от начала лечения. Третий срок наблюдения - на момент завершения лечения через 14 дней. Сравнение лабораторных показателей также проводилось 3 раза.

В клинической картине заболевания по балльной системе учитывали субъективную оценку общего состояния пациента, выраженность одышки, кашля, частоту приступов удушья, характер и количество мокроты, а также изменение перкуторных и аускультативных данных. Оценка указанных показателей производилась по шкале Карновского в баллах от 0 до 2, где 2 соответствовали худшие показатели, а 0 - лучшие.

При оценке фазы заболевания на момент проводимого исследования учитывалось, что ряд пациентов находились в периоде нестабильной ремиссии, а ряд больных — в периоде обострения хронического бронхолегочного процесса.

Исследование микробиологических и реологических свойств мокроты больных ХОЗЛ. Бронхофибро-скопическое исследование

Основываясь на этом, к методам локальной иммунокоррекции можно отнести ингаляционное введение рецептуры глутоксим, обладающую иммуномодулирующим, бронхолитическим, противовоспалительным, десенсибилизирующим и антимикробным действием.

Глутоксим - вещество пептидной природы: бис-(у-Ь-глутамил)-Ь-цистеинил-бис глицина динатиревая соль (C20H30N6Na2O12S2), определяет иммунореабилитационные и системные цитопротекторные эффекты препарата, обеспечивая его возможности реставрировать противовирусный и противомикробный иммунитет. Глутоксим - структурный аналог окисленного глутатиона, который является природным метаболитом и присутствует в тканях и биологических жидкостях организма.

Внутриклеточный уровень глутатиона и его производных оказывает влияние на процессы регуляции клеточного цикла, энергетического метаболизма, антиоксидантной защиты, а также процессы апоптоза, пролиферации и устойчивости клеток к воздействию повреждающих агентов (Кожемякин Л.А., Балазовский М.Б., 1996).

Окисленный глутатион, один из ведущих факторов тиол-дисульфидного обмена в клетках, осуществляет широкий круг регуляторных эффектов, в первую очередь относительно окислительно-восстановительных процессов, соотношения цАМФ/цГМФ, а также содержания ионизированной формы вне- и внутриклеточного кальция (Borok Z. et al., 1991).

Результаты выполненных клинико-экспериментальных исследований применения препарата глутоксим в пульмонологической практике (Кожемякин Л.А. и соавт., 1998) позволяют предполагать, что базовым механизмом эффективности ингаляционной глутоксимсодержащей рецептуры, реализуемым за счет субстанции глутоксим, является регулируемая эскалация редокс-состояния клеток и модификация «критических цистеинов» основных белков сигнал-передающих систем. Новый уровень редокс-контура клеток, а также динамики фосфорилирования (соотношения содержания цАМФ/цГМФ) и активности транскрипционных факторов NFkB и АР-1, формирует цепную реакцию генетически детерминированных биохимических механизмов содержания функционального ответа клеток на действие препарата (Тараканов А.В. и соавт., 2001). Особым свойством препарата является способность оказывать дифференцированное воздействие на нормальные и трансформированные клетки. Под воздействием глутоксима происходит стимуляция пролиферации и дифференцировки нормальных клеток, активизируются процессы программированной гибели (апоптоза) трансформированных клеток (Рис. 1.).

Тем не менее, только глутоксим не может воздействовать на весь спектр патологических изменений дыхательной системы при хронических обструктивных заболеваниях легких.

Анализ литературных и экспериментальных данных позволил осуществить подбор и комбинацию лекарственных средств, названную ингаляционная глутоксимсодержащая рецептура, коррегирующую основные звенья патогенезе ХОЗЛ. В качестве дополнительных компонентов были выбраны рибоксин, теофиллин, димексид.

Рибоксин - 9-P-D - рибофуранозилгипоксантин (С 1 ОН 12N405) является предшественником АТФ, стимулирует в клетке окислительно восстановительные процессы и включен в препарат для повышения иммуномодулирующих эффектов глутоксима.

Теофпллж - 1,3-диметилксантин (C7H7N4 Н20) как неселективный ингибитор фосфодиэстеразы снижает сократительную активность гладкой мускулатуры бронхов, уменьшает бронхообструкцию, оказывает регуляторное воздействие на высвобождение патогенетически значимых медиаторов воспаления.

Димексид - диметилсульфоксид (С2Н6 OS), оказывает противомикробное, противовоспалительное действие, способствует трансмембранному переносу активных компонентов препарата в альвеолах, стимулирует факторы естественной резистентности дыхательной системы, в частности, фагоцитарное звено.

При определении количественного соотношения компонентов препарата исходили из следующего: глутоксим используется обычно в виде 1-3% раствора, что составляет 10-30 мг в 1 мл раствора хлорида натрия. Поэтому в ИГР глутоксим был включен в дозировке 20 мг в 1 мл раствора (Кожемякин Л.А. и соавт., 1998). Содержание инозина, потенцирующего иммуномодулирующий эффект глутоксима, составляло соотношение 1:2, т.е. 10 мг в 1 мл.

Ингаляционное введение диметилсульфоксида в клинической практике производится в концентрации от 2 до 5%, поэтому для исследования был выбран 3% раствор, содержание ДМСО в котором составило 30 мг в 1 мл. Содержание теофиллина составило 5 мг в 1 мл, т.е. 0,5% раствор, что обусловлено данными об иммуномодулирующих эффектах теофиллина именно в дозировке такого порядка, а также пределом растворимости в физиологическом растворе.

Таким образом, ингаляционная глутоксимсодержащая рецептура представляет собой 0,9% раствор хлорида натрия, содержащий 2,0% глутоксима, 1,0% рибоксина, 0,5% теофиллина и 3,0% димексида (Зайцева М.А. и соавт., 2000).

Глутоксим вводят ингаляционно через небулайзер в ингаляторах с компрессорной подачей сжатого воздуха (кислородный контур). Содержимое флакона разводят предварительно подогретым до 37С раствором хлорида натрия в 2 раза по объему.

Ингаляции проводят 1-2 раза в сутки. Длительность курса 14 дней. При необходимости рекомендовалось повторить курс ингаляционной терапии через 1-3 месяца.

Динамика показателей функции внешнего дыхания у исследуемых групп больных. Применение внутрилегочной ингаляционной перкуссии и оксигенотерапии в лечении обострений хронических обструктивных заболеваний легких

Наиболее значимого увеличения на фоне монотерпии глутоксимом достигли показатели OOBj: у больных бронхиальной астмой прирост составил 12%, у пациентов с ХОБЛ и муковисцидозом — в среднем на 7-12% (р 0,05). При оценке динамики показателей ПОС достоверное увеличение отмечено у больных бронхиальной астмой и муковисцидозом. Применение глутоксима в комплексе со стандартной терапией у больных бронхиальной астмой позволило увеличить уровень ПОС на 9,62%, а в режиме монотерпии - на 10,33%. У пациентов, страдающих муковисцидозом, в тех же группах увеличение составило 8,33% и 7,81% соответственно (р 0,05).

Таким образом, полученные данные позволяют судить о бронхолитическом действии глутоксима, сопоставимого по эффективности с препаратами стандартной ингаляционной терапии, применяемой у больных хронической обструктивной патологией легких.

Особого внимания заслуживает метод внутрилегочной ингаляционной перкуссии, примененный у 13 больных опытной группы, как в режиме комплексной терапии, так и в режиме монотерапии глутоксимом.

Внутрилегочная перкуссия (в англоязычной литературе IPV -Intrapulmonary Percussive Ventilation) — один из вариантов высокочастотной струйной вентиляции легких у пациентов с сохраненным спонтанным дыханием. Принцип метода заключается в том, что в дыхательные пути непрерывно или только в фазу вдоха отдельными импульсами подаются порции воздуха объемом 20 - 50 мл с частотой 200 — 400 раз в 1 минуту. Импульсы подаваемого воздуха облегчают вдох и уменьшают работу дыхательных мышц. Терапевтическое воздействие внутрилегочной перкуссии (ВЛП) заключается в изменении аэродинамики воздушных потоков в легких. Механические колебания вызывают поперечные колебания стенок трахеи и бронхов. Указанные колебания производят эффект перкуссии бронхов изнутри.

В результате колебаний происходит возбуждение механорецепторов дыхательных путей, что приводит к увеличению частоты биения ресничек бронхиального эпителия, и тем самым способствует улучшению мукоцилиарного клиренса. Воздушные осцилляции способствуют отделению вязкого секрета от стенок бронхов, улучшается эвакуация бронхиального секрета. Применение высокочастотных методик вентиляции позволяет усилить диффузионные процессы газов крови в воздухоносных путях, особенно в терминальных отделах и альвеолах. Для проведения ВЛП использовался компрессор со сжатым кислородом и аппарат, прерывающий поток газа с заданной частотой.

Из 48 больных опытной группы 13 пациентов получали лечение методом внутрилегочной ингаляционной перкуссии и оксигенотерапии. Терапия проводилась в течение 14 дней сеансами по 20 — 30 минут 1-2 раза в день с применением глутоксима в режиме монотерапии или в комплексе с базисными бронхолитическими средствами. Следует отметить, что в указанную группу вошли лишь больные с ХОБЛ — 7 человек и муковисцидозом - 6 человек. Проведение ВЛП у больных с бронхиальной астмой нередко провоцировало развитие приступов удушья на фоне лечения, что и послужило критерием исключения этих пациентов. По-видимому, это было связано с положительным давлением на выдохе, создаваемом отдельными осцилляциями. Основное клиническое значение ВЛП заключается в дренирующем влиянии воздушных импульсов на дыхательные пути. Учитывая наличие гиперпродукции мокроты у больных ХОБЛ и муковисцидозом, эффективность перкуторного воздействия была выражена значительно. Уже через 3 — 4 дня после начала терапии удалось улучшить дренирование мокроты. Как следствие этого была отмечена положительная динамика показателей функции внешнего дыхания, в особенности ОФВь У двух больных с ХОБЛ и муковисцидозом увеличение ОФВі на фоне терапии составило 15%, что является прогностически благоприятным критерием оценки выживаемости.

Таким образом, у больных ХОБЛ и муковисцидозом комплексное ингаляционное воздействие позволяет увеличить проходимость дыхательных путей в 1,5-3 раза. Введение в схему лечения препарата глутоксим у больных ХОБЛ в режиме монотерапии позволило достичь той же терапевтической эффективности (в 2-3 раза выше в сравнении с базисной терапией). Включение в терапию препарата глутоксим у больных БА способствовало улучшению проходимости дыхательных путей в 2 раза (р 0,05), что сопоставимо со стандартной ингаляционной терапией. Введение глутоксима в режиме монотерапии у больных БА улучшает OOBj до 12 %. Вероятно, это обусловлено наличием обратимого компонента обструкции и гиперреактивностью бронхов в патогенезе бронхиальной астмы.

Полученные данные позволяют сделать заключение, что глутоксим, применяемый методом небулайзерного введения или внутрилегочной перкуссии у больных ХОЗЛ оказывает выраженное бронхолитическое воздействие (достоверное увеличение спирометрических показателей) как в комплексе со стандартной бронхолитической терапией, так и при отсутствии в схеме лечения бронхолитиков. Вероятно, данный эффект обусловлен взаимопотенциирующим действием активных компонентов препарата и восстановлением чувствительности рецепторов бронхиального дерева к ингибиторам фосфодиэстеразы. Наиболее выраженное бронхолитическое действие у больных БА в совокупности с десенсибилизирующим эффектом (снижение уровня эозинофилов в периферической крови) позволяет предположить, что глутоксим способствует торможению иммунологической и патохимической фазы аллергической реакции посредством регуляции выработки патогенетически значимых цитокинов.

Похожие диссертации на Оценка эффективности иммуномодулятора глутоксима в лечении больных хроническими обструктивными заболеваниями легких [Электронный ресурс]

Оценка эффективности использования гипоксических газовых смесей в лечении и реабилитации больных хроническими заболеваниями органов дыханияТыкоцкая, Милена Александровна

Эффективность лечения больных неспецифическими заболеваниями легких с применением интрапульмонального и эндобронхиального введения ингибиторов протеиназ и антибактериальных препаратовСеменкова, Галина Григорьевна

Трахео-бронхиальный клиренс и эффективность лечения больных неспецифическими заболеваниями легких с использованием различных способов введения лекарственных средствПрицепов, Юрий Леонидович

Эффективность лечения больных с заболеваниями органов дыхания с применением природных физических факторов курорта Белое озероПайметова Жанна Витальевна

Клинико-иммунологические аспекты эффективности иммуномоделирующей терапии Рибомунилом в комплексном лечении больных обструктивными заболеваниями легкихСмирнова Яна Анатольевна

Эффективность применения лечебного плазмафереза и квантовой гемотерапии в лечении больных хроническими неспецифическими заболеваниями легкихШайдарова, Вера Анатольевна

Значение исследования нейтрофилов периферической крови для определения прогноза и оценки эффективности лечения у больных инфильтративным туберкулезом легких в фазе распада и пациентов с затяжной деструктивной пневмониейПаролина, Любовь Евгеньевна

Оценка эффективности лечения глюкокортикостероидными препаратами больных хронической обструктивной болезнью легких [Электронный ресурс]Ефимова Ольга Александровна

Остеопороз у больных бронхиальной астмой: патогенетические и генетические аспекты, профилактика и оценка эффективности леченияБаранова Ирина Александровна

Оценка клинико-экономической эффективности лечения больных бронхиальной астмой в Удмуртской РеспубликеЖукова Ирина Вениаминовна