Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
1.1. Современные аспекты патогенеза хронического легочного сердца при хроническом обструктивном бронхите 10
1.2. Методы прогнозирования в медицине 21
1.3. Особенности прогнозирования развития ХЛС у больных ХОБ 28
ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 33
2.1. Клинико-функциональное обследование больных 33
2.2. Математические методы анализа 37
ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА. ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ 51
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 74
4.1. Кластерный анализ динамики клинико-функциональных признаков больных ХОБ 74
4.2. Факторный анализ структуры клинико-функциональных признаков больных ХОБ 87
4.3. Дискриминантный анализ больных ХОБ с построением математической модели 100
4.4. Алгоритм использования математической модели для динамического прогнозирования развития ХЛС у больных ХОБ 121
ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 129
ВЫВОДЫ 142
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 143
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ 144
- Современные аспекты патогенеза хронического легочного сердца при хроническом обструктивном бронхите
- Клинико-функциональное обследование больных
- ХАРАКТЕРИСТИКА. ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ
- Кластерный анализ динамики клинико-функциональных признаков больных ХОБ
- ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Введение к работе
В последние годы хроническая обструктивная болезнь лёгких является одним из самых распространенных заболеваний [300, 301], занимая, по данным ВОЗ на 2001-2002 годы, седьмое место по трудопотерям в развитых странах и шестое место в общей структуре смертности [404], при этом десятилетняя выживаемость после установления диагноза ХОБЛ составляет около 50% [124].
Важнейшим фактором, способствующим неуклонному росту заболеваемости и смертности от ХОБЛ во всём мире, является широкое распространение курения, при этом частота развития заболевания зависит от его интенсивности и длительности [149, 193, 331, 337, 340, 404, 414]. От 75% до 85% больных ХОБЛ являются курильщиками [172]; ХОБЛ развивается у 15-20% курящих [269,402].
Основное число случаев ХОБЛ составляет хронический обструктивный бронхит, которым в России болеет от 5 до 20% взрослого населения [52, 85, 99]. ХОБ характеризуется прогрессирующим течением, приводящим к снижению качества жизни [188, 233, 237, 261, 262], развитию тяжёлой степени дыхательной недостаточности, ХЛС с последующим формированием правожелудочковой недостаточности [3, 19, 69, 71, 78, 75, 123, 195, 322]. В климато-географических условиях Амурской области характерно более тяжелое течение ХОБ с развитием лёгочно-сердечной недостаточности и высокой смертностью от ХЛС [12, 56,58, 63].
Несмотря на большое число исследований, посвященных ХЛС, особенно актуальными остаются вопросы, касающихся нерешённых сторон его ранней диагностики [34, 36, 40, 100, 135, 285, 291, 343]. Это связано со значительной сложностью выявления ранних предикторов нарушения лёгочной гемодинамики, которые часто, особенно у курильщиков, маскируются сопутствующей дыхательной недостаточностью [19, 39, 86], что приводит к поздней диагностике ХЛС лишь на этапе появления клинической симптоматики, инструментально выявляемой гипертрофии и дилатации правого желудочка [36,41, 57,68, 70].
Наиболее сложными остаются вопросы прогнозирования развития ХЛС у больных ХОБ [59, 67, 128, 343], поскольку на разных этапах формирования ХЛС отмечается различное по степени взаимодействие и взаимовлияние факторов, обуславливающих нарушение ФВД, развитие ЛГ и правоже-лудочковой недостаточности [42, 69, 85, 135, 147]. Простые прогностические модели в такой ситуации, подчас, не могут обеспечить адекватную количественную оценку риска развития ХЛС или изменения отдельных его предикторов, что снижает качество получаемого прогноза.
Несмотря на множество работ, посвященных прогнозированию развития ХЛС [131, 195, 220, 282, 309, 415], остаются нерешёнными вопросы о значимости результатов различных методов диагностики у курящих и некурящих больных ХОБ на разных стадиях формирования ХЛС и о возможности количественного предсказания значений используемых предикторов у данных больных.
Цель исследования: выявить с помощью методов многомерного анализа анамнестических и антропометрических данных, лабораторных показателей, ФВД, лёгочной гемодинамики критерии ранней диагностики и прогнозирования развития ХЛС у больных ХОБ, построить на их основе формализованную математическую модель прогнозирования ХЛС с возможностью количественной оценки изменения предикторов.
Задачи исследования:
1. С помощью методов кластерного анализа клинико-функциональных и лабораторных показателей определить число и критерии формирования групп исследования юольных ХОБ; выявить особенности изменения переменных в различных группах.
Используя методы факторного анализа, изучить структуру и взаимосвязи переменных, характеризующих состояние больных ХОБ, произвести отбор и анализ наиболее информативных показателей.
Разработать формализованную математическую модель, позволяющую дать интегральную количественную оценку состояния больного ХОБ по определённому набору предикторов и прогнозировать изменение предикторов на ранних этапах формирования ХЛС.
Провести рискометрию развития ХЛС у больных ХОБ по наиболее информативным предикторам модели.
Разработать критерии и алгоритм динамического оценивания состояния больных ХОБ с помощью математической модели.
Решение поставленных задач осуществлялось на базе муниципальной клинической больницы №1 города Благовещенска.
Научная новизна работы
Впервые с помощью комплекса методов многомерного анализа проведено математическое обоснование значимости и дана количественная оценка долевого участия пола, возраста, стажа курения, показателей лёгочной гемодинамики, функции внешнего дыхания, лабораторных показателей в формировании ХЛС у больных ХОБ. Доказана различная сила воздействия данных факторов в зависимости от тяжести заболевания у некурящих больных и у курильщиков.
Впервые построена многофакторная формализованная математическая модель развития ХЛС у некурящих и курящих больных ХОБ с учётом анамнестических и антропометрических данных, лёгочной гемодинамики, функции внешнего дыхания, лабораторных показателей. Произведён расчёт показателей относительного и атрибутивного риска развития ЛГ по предикторам модели.
Впервые предложен алгоритм динамического прогнозирования пределов изменения отдельных предикторов развития ХЛС у больных ХОБ с помощью математической модели.
Практическая значимость работы
Результаты исследования позволяют в качестве критериев ранней диагностики развития ХЛС считать комплекс предикторов, объединяющий: пол больного, ИДК, BMI, ФИ ПЖ, Е/А, СДЛА, ОФВ,/ЖЕЛ, МОС75, СОЭ.
Включение в комплексное обследование больных ХОБ полученной формализованной математической модели даёт возможность объективного учёта сложных взаимодействий различных групп факторов, позволяя диагностировать ХЛС на ранних этапах его формирования.
При динамическом наблюдении больных ХОБ предложенный алгоритм позволяет объективизировать оценку изменений показателей лёгочной гемодинамики и функции внешнего дыхания, прогнозировать изменение предикторов в зависимости от факта курения и стадии развития ХЛС.
Внедрения в практику
Метод прогнозирования развития ХЛС у курящих и некурящих больных ХОБ с помощью функций классификации по данным показателей гемодинамики и функции внешнего дыхания.
Использование математической модели развития ХЛС у больных ХОБ для оценки тяжести течения ХОБ и изменения показателей лёгочной гемодинамики на ранних стадиях формирования легочного сердца.
Алгоритм комплексного динамического оценивания тяжести течения хронического лёгочного сердца у больных хроническим обструктивным бронхитом в условиях пульмонологического отделения.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В популяции больных ХОБ в большинстве случаев (87%) выявляется соответствие длительности анамнеза ХОБ и стажа курения степени изменения показателей лёгочной гемодинамики и функции внешнего дыхания. В 13% случаев развитие функциональных изменений не соответствует анамнестическим данным, опережая их, что затрудняет возможности прогнозирования развития ХЛС у подобных больных.
Курение изменяет информативность многих функциональных показателей, что обуславливает необходимость обязательного деления больных ХОБ на группы по факту курения при изучении функции внешнего дыхания и лёгочной гемодинамики.
Информативность предикторов меняется в зависимости от стадии развития ХЛС у больных ХОБ.
Формализованная математическая модель, созданная на основе вьщеленных предикторов, позволяет прогнозировать возможность развития ХЛС на ранних этапах в 88-96% случаев, динамически оценивать состояние больного, предсказывать границы изменения предикторов.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 189 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трёх глав, отражающих собственные исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 32 таблицы, иллюстрирована 15 рисунками и диаграммами. Указатель литературы включает 447 источников: 101 отечественных и 346-зарубежных авторов.
Современные аспекты патогенеза хронического легочного сердца при хроническом обструктивном бронхите
Хроническая обструктивная болезнь лёгких занимает одну из лидирующих позиций в мире как причина заболеваемости, инвалидизации и смертности [124, 146, 201, 299, 341, 409]. В среднем 5-15% населения старше 55 лет в индустриально развитых странах имеют данную патологию [410]. ХОБЛ занимает четвёртое место в мире по неконтагиозной заболеваемости после сердечно сосудистых заболеваний, опухолей и цереброваскулярных болезней [201, 436, 437]. В общей структуре смертности ХОБЛ занимает 12 место и ответственна за 3 миллиона смертных случаев в мире в год [404]. После установления диагноза ХОБЛ десятилетняя выживаемость составляет около 50% [124].
Эпидемиологические исследования демонстрируют неуклонный рост заболеваемости и смертности от ХОБЛ во всём мире, связанный в первую очередь с широким распространением курения [123, 149, 414], а также с растущим загрязнением атмосферы промышленными поллютантами [118, 189, 297]. Так, в США рост смертности с 1980 по 1996 год составил 40.6% [124]. В России за последние 10 лет число больных с ХОБЛ возросло на 41.5%, составив 16 на 10000 населения; смертность составила 138.4 на 100000 населения среди мужчин и 61.3 на 100000 среди женщин. Хронический обструктивный бронхит, на долю которого в России приходится в среднем не менее 65% всех случаев ХОБЛ, характеризуется прогрессирующим течением [99, 236], приводящим к высоким показателям временной, стойкой утраты трудоспособности и использования медицинских ресурсов [221], сокращая продолжительность жизни больных в среднем на 8 лет [24, 47, 78]. В климато-географических условиях Амурской области характерно более тяжелое течение ХОБ с развитием лёгочно-сердечной недостаточности и высокой смертностью от ХЛС, которая составляет 3.9% среди городского населения и 4.4% среди сельского [12, 56, 58, 63, 74].
Велики экономические затраты, связанные с лечением пациентов [146, 391, 392]. В частности, по данным испанских исследователей, они превышают таковые при лечении бронхиальной астмы [174]. Так в 1993 году только прямые затраты на лечебные мероприятия в США составили 14.7 миллиона долларов [392] и 20.17 миллиона марок в 1996 году в Германии [431]. По сводным данным, ХОБ, как причина первичного выхода на инвалидность, в России составляет от 38 до 42%, при этом более чем в 25% случаев сразу устанавливается II группа инвалидности. В большинстве своём это население трудоспособного возраста старше 40 лет. Отмечается увеличение числа больных с возрастом [117,402, 422].
Наиболее частой причиной ранней инвалидизации и смертности при ХОБ является развитие тяжелой ДН и формирование декомпенсированного ХЛС [27, 35, 57, 69, 75, 343, 390]. Диагностика недостаточности кровообращения у больных с патологией лёгких оказывается непростой задачей. На ранних этапах заболевания гемодинамические нарушения зачастую маскируются сопутствующей ДН. С немалыми трудностями сопряжено выявление нарушения сократительной способности и начальных признаков гипертрофии ПЖ, невысоких степеней ЛГ [20, 39, 86, 433]. Почти в 30% случаев гипертрофия ПЖ не распознаётся при жизни [41]. В связи с этим особо важную роль приобретают методы прижизненной неинвазивной диагностики, в частности - эхокардиогра-фия, позволяющая быстро и безопасно определить морфометрические показатели ПЖ [119, 183, 256], давление в ЛА [75, ПО, 177,303,333].
Клинико-функциональное обследование больных
Обследование больных ХОБ проводилось на базе специализированного пульмонологического отделения муниципальной клинической больницы №1 г. Благовещенска с учётом требований Хельсинской декларации (Рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях, 1974,1975).
Проводилось комплексное обследование больных, включавшее:
1. Сбор анамнеза жизни и болезни (пол, возраст, сведения о сопутствующих заболеваниях, стаж курения, количество выкуриваемых сигарет, длительность ХОБ, частота обострений ХОБ).
2. Сбор объективных данных.
3. Лабораторные методы исследования: клинический анализ крови, биохимические показатели крови (острофазовые белки, ионы натрия и калия и др.), газовый состав крови, общий анализ мочи, бактериологическое исследование мокроты.
4. Инструментальные методы: полипозиционная флюорография или обзорная рентгенография органов грудной клетки, компьютерная РДМ, спирометрия, фибробронхоскопия, электрокардиография, допплер-эхокардио-графия.
Из обследования исключались больные с инфарктом миокарда в анамнезе, с сопутствующим сахарным диабетом, злоупотребляющие алкоголем, лица старше 74 лет.
Распределение больных по возрасту и полу проводилось согласно стандартной классификации возрастной периодизации человека (Москва, 1965).
Для каждого больного рассчитывался индекс массы тела с поправкой на возраст. Степень соответствии массы тела росту определялась по классификации NHANES III [307] с учетом пола [153, 387].
Характеристика. обследованных больных
Всего нами было обследовано 154 больных ХОБ, госпитализированных в стационар в фазу обострения заболевания. При постановке диагноза ХОБ руководствовались определением Российского консенсуса по ХОБ [53, 97] и эпидемиологическими критериями ВОЗ [98]. При сборе анамнеза особое внимание обращали на наличие продуктивного кашля, приступов удушья, длительность курения, периодичность обострений воспалительного процесса в бронхах, их связь с переохлаждением, острыми респираторными заболеваниями, наличие клинических и инструментальных признаков обструкции.
Из данных, приведённых в таблице 1, следует, что среди обследованных больных преобладали лица мужского пола (98 человек - 63,63%). Отличий в возрастном составе мужчин и женщин не наблюдалось (Р=0,93). Как среди мужчин, так и среди женщин преобладали лица II периода зрелого возраста (68 мужчин - 69,39% и 41 женщина - 73,21%). Средний возраст больных был 46,15±0,99 лет, то есть наиболее часто болеют лица трудоспособного возраста, при этом длительность заболевания составила 13,5±0,8 лет.
Некурящих было 54 человека (35,06%), их средний возраст составил 43,7±1,56 лет. Среди мужчин некурящие составили 6 человек (6,12%), среди женщин - 48 человек (85,71%). Курильщиками (табл. 2) являлось 100 больных (64,94%), из них 92 мужчин (92%) и 8 женщин (8%). Средний возраст курильщиков был 45,96±1,27 лет, стаж курения 24,75±1,23 лет.
Обострение ХОБ наблюдалось один раз в год у 47 человек (30,52%), два раза в год - у 99 человек (64,29%), чаще двух раз в год - у 8 человек (5,19%). Частые простудные заболевания были отмечены у 45 больных (29,22%). Острую пневмонию перенесли 42 человека (27,3%). Патология верхних дыхательных путей и ЛОР органов диагностирована у 27 больных (17,53%), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки у 6 человек (3,89%), хронический пиелонефрит у 10 человек (6,49%), хронический панкреатит у 13 человек (8,44%).
Для анализа факторов риска развития ХЛС у больных ХОБ и последующего построения прогностической математической модели больных поделили на 4 группы. В основу был положен факт курения наличие ЛГ в покое. Подобное разделение больных позволяло избежать нивелирования показателей за счёт курящих больных, тем самым повысить прогностическую ценность создаваемой математической модели. Правильность данного подхода была подтверждена проведением разведочного кластерного анализа. У всех обследованных больных клинических признаков правожелудочковой недостаточности не выявлялось.
Первую и третью группу составили соответственно 19 некурящих (12,34%) и 28 курящих (18,18%) больных без признаков ЛГ в покое (СДЛА менее 30 мм рт. ст.). Во вторую и четвёртую группы вошли 35 некурящих больных (22,73%) и 72 курильщика (46,75%) соответственно, у которых в покое выявлялась ЛГ.
Кластерный анализ динамики клинико-функциональных признаков больных хронический обструктивный бронхит
В современных медицинских изысканиях исследователь часто использует множество различных параметров, описывающих состояние больного или динамику заболевания, надеясь на этапе анализа выбрать какие-либо из них в качестве «наиболее информативных» и «значимых». После того, как данные собраны возникает необходимость классифицировать их к пригодным для дальнейшей обработки группам. При этом желательно учесть влияние всех включённых в исследование параметров. В реальных условиях эксперимента подобное прямое сравнение множества признаков каждого наблюдения может оказаться чрезвычайно сложным, а подчас и невыполнимым. Поэтому необходим критерий, количественно определяющий меру сходства между объектами исследования, с учётом выбранных признаков, и алгоритм объединения объектов в группы (кластеры) в зависимости от значения этого критерия.
Мы использовали кластерный анализ, чтобы изучить степень неоднородности исследуемой совокупности больных; выявить случаи а типичного, для основной доли совокупности, течения заболевания; определить особенности изменения (относительную величину и направленность) изучаемых параметров в полученных кластерах; подтвердить или опровергнуть правомочность деления обследованных нами больных на группы, с учётом факта курения и уровня СДЛА.
Перед выполнением процедуры кластеризации, с целью приведения данных к одному масштабу, отобранные параметры были стандартизованы. В предварительный анализ были включены следующие критерии: пол, возраст, рост, масса, BMI, BSA, длительность ХОБ в анамнезе, длительность одышки, стаж курения, степень ДН, КДОПЖ, КСОПЖ, УОПЖ, УИПЖ, СИПЖ, ФИ ПЖ, ОЛС, Е ПЖ, А ПЖ, Е/А, ОФВь ЖЕЛ, МВЛ, Асумм, МОС50, МОС75, ИТ, р02, рС02. В результате была получена матрица 30x154 элемента. Нами использовался алгоритм древовидной кластеризации. Мерой расстояния между кластерами служила Евклидова метрика (2.13.), объединение выполнялось по методу Варда. После выполнения кластеризации данные амальгамационной таблицы были использованы для выборочной кросстабуляции полученных кластеров с качественными и количественными критериями из общей таблицы данных. Это позволило оценить особенности динамики отдельных показателей в интересующих нас кластерах.
Построенное дерево (рис. 1) позволило выделить два больших корневых кластера: Kl (ld=45.75), объединяющий 92 наблюдения и значительно менее однородный - К2 (/ =32,23), объединяющий 62 наблюдения. В свою очередь, К1 делится на два кластера Kl.l (ld=2l,41) и К1.2 (ld= 12,50), а кластер К2 на К2.1 (ld= 10,01) и К2.2 (W=24,46). Так же нами были дополнительно проанализированы отдельные мелкие кластеры, с целью выявления локальных неоднородностей по фактору курения.
Обсуждение результатов
Хроническая обструктивная болезнь лёгких представляет собой серьёзную проблему здоровья населения во многих странах всего мира. Будучи необратимой, она является частой причиной инвалидизации среди лиц трудоспособного возраста. Заболеваемость и смертность от ХОБЛ увеличивается, особенно в странах с низкой смертностью взрослого населения и большой долей пожилых людей [399]. В мировом ранговом списке длительности жизни, скорректированной с учётом нетрудоспособности {worldwide ranking list of DALYs), предсказывается повышение уровня показателей заболеваемости ХОБЛ с 12 места в 1990 году до пятого - в 2020 году, что делает её одной из главных причин нетрудоспособности и преждевременной смерти [300, 301]. По данным ВОЗ на 2000 год ХОБЛ входила в мировую десятку заболеваний, приводящих к нетрудоспособности, занимая 7 место (2,6% DALYs) в развитых странах и 5 место (3,8% DALYs) в развивающихся странах с низкой смертностью среди взрослого населения. В 2001 году ХОБЛ оказалась причиной смерти более чем 2,6 млн. человек (4,7% от общего числа умерших), занимая 6 место в общей структуре смертности [404], при этом десятилетняя выживаемость после установления диагноза ХОБЛ составляет около 50% [124].
Неуклонный рост заболеваемости и смертности от ХОБЛ во всём мире связывается, в первую очередь, с широким распространением курения. В развитых странах, по данным на 2001 год, курение стоит на первом месте среди факторов риска нетрудоспособности (12,2% DALYs), обнаруживая уровень атрибутивного риска среди больных ХОБЛ более чем в 50% случаев [404], при этом частота развития заболевания зависит от интенсивности и длительности курения [159,193, 331, 337,414].
Хронический обструктивный бронхит (ХОБ), на долю которого в России приходится в среднем не менее 65% всех случаев ХОБЛ, характеризуется прогрессирующим течением [29, 99, 236], приводящим к развитию тяжёлой степени ДН, ХЛС с последующим формированием правожелудочковой недостаточности, обуславливающей высокие показатели инвалидизации и смертности при ХОБ [10, 34, 35, 57, 69, 75, 291, 343, 390].
До настоящего времени, несмотря на большое число исследований, посвященных ХЛС, остаётся множество спорных и нерешённых вопросов, касающихся его патогенеза, диагностики и лечения [36, 40, 55, 67, 72, 100, 101, 135, 285]. На ранних этапах заболевания гемодинамические нарушения часто, особенно у курильщиков, маскируются сопутствующей дыхательной недостаточностью. В этот период выявление небольших степеней ЛГ и начальных признаков гипертрофии ПЖ сопряжено со значительными трудностями [20, 39, 86]. В связи с тем, что клинические симптомы, инструментально выявляемая гипертрофия и дилатация ПЖ не могут являться ранними диагностическими признаками ХЛС, комплексное изучение функциональных зависимостей состояния сердечно-сосудистой системы и ФВД при ХОБ с выявлением закономерностей, характерных для ранних этапов развития ХЛС, и учётом сопутствующих факторов риска, является важнейшей задачей пульмонологии [10, 36, 58, 70, 78].
