Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.Обзор литературы 12
1.1. Современное состояние вопроса распространенности, клинического течения и факторах предрасполагающих к развитию бронхообструктивного синдрома и перинатальной энцефалопатии 12
1.2.Состояние иммунитета и перекисного окисления липидов у детей раннего возраста при бронхообструктивном синдроме и перинатальной энцефалопатии 26
1.3. Применение иммуномокоррегирующей и антиоксидантной терапии в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома с определением стоимости эффективности 34
Глава 2.Материалы и методы исследования 42
Глава 3.Собственные исследования 53
3.1. Клинико-анамнестическая характеристика и динамика заболеваемости обструктивным бронхитом у детей раннего возраста 53
3.2. Показатели иммунитета и перекисного окисления липидов при остром и рецидивирующем обструктивном бронхите у детей раннего возраста 78
3.3.Прогностические критерии развития рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста на фоне перинатальной энцефалопатии 85
3.4. Оценка эффективности использования в комплексной терапии рецидивирующего обструктивного бронхита лейкинферона и эмоксипина у детей с перинатальной энцефалопатией 92
Глава 4. Заключение 99
Выводы 117
Практические рекомендации 118
Список литературы 119
- Современное состояние вопроса распространенности, клинического течения и факторах предрасполагающих к развитию бронхообструктивного синдрома и перинатальной энцефалопатии
- Применение иммуномокоррегирующей и антиоксидантной терапии в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома с определением стоимости эффективности
- Показатели иммунитета и перекисного окисления липидов при остром и рецидивирующем обструктивном бронхите у детей раннего возраста
- Оценка эффективности использования в комплексной терапии рецидивирующего обструктивного бронхита лейкинферона и эмоксипина у детей с перинатальной энцефалопатией
Введение к работе
Актуальность работы. Острая патология органов дыхания занимает ведущее место в структуре заболеваемости детей. По данным ВОЗ ОРВИ составляют 40% от всех инфеьщионных заболеваний детского населения. На протяжении последних 10-15 лет при относительном снижении удельного веса пневмонии среди патологии органов дыхания у детей имеется отчетливый рост бронхитов (Таточенко В.К. и соавт.; 1996, 1997; УзуноваА.Н., 1997; Чучалин А.Г., 1998). Среди них значительная доля принадлежит обструктивному бронхиту, который характеризуется высокой распространенностью в ранней возрастной группе, тяжестью течения, склонностью к рецидивированию и возможностью трансформации в тяжелые формы респираторных аллергозов, приводящих к инвалидизации детей (Огородова Л.М. и соавт.; 2002, Duivervan E.J. et al 1987; Jenkins MA. et al., 1994). У части больных рецидив бронхообструкции является дебютом БА (Таточенко В.К. 1995; Рачинский СВ. и соавт., 1996).
В развитии острой патологии органов дыхания имеет значение не только инфекционный фактор, но и исходный уровень здоровья детей, который зависит от внутриутробного развития, интранатального периода и фоновой патологии, среди них значительную долю имеет перинатальная энцефалопатия (Савельева Г.М. 1995; Сичинова Л.Т. 1995). Ряд исследователей выявили взаимосвязь между поражением ЦНС и развитием бронхолегочной патологии (Трошин В.М. и соавт., 1995, Шиляев P.P. и соавт., 1993). Ишемия гипоталамической области сопровождается нарушением внешнего и тканевого дыхания, транспорта газов кровью. Существуют мнения, что, респираторные нарушения, обусловлены повреждением спинального дыхательного центра (Ли В.А, 1990; Малкин В.Б. и соавт., , 1990), вегетативной дисрегуляцией при гипервентиляционном синдроме (Ли В.А, 1990, Ратнер Ф.Ю., 1990), корковыми нарушениями при приступах апноэ (Воронцов И.М. и соавт., 1990). Синдром вегето-висцеральных дисфункций является одним из проявлений перинатальной энцефалопатии (Барашнев Ю.И., 1996; Исаева Л.А и соавт., 1990; Марулина В.И., 1994; Ратнер Ф.Ю., 1990, Трошин В.М. и соавт., 1995).
Перинатальное повреждение нервной системы, приводящее в результате ликвородинамических и сосудистых нарушений к вегетативной дисфункции, способствует уже в младенческом
fOC НАЦИОНАЛЬНАЯ 1 БИБЛИОТЕКА 1
о»
'ГХ8М
возрасте вегетосоматической патологии, манифестирующей
сердечно-сосудистыми, респираторными, иммунными,
эндокринными и другими нарушениями, которые в свою очередь влияют на течение острой бронхолегочной патологии (Таточенко В.К., 1990; Каганов С.Ю., 1991; Мизерницкий ЮА, 1991; Бабцева А.Ф., 1992; Шиляев P.P. и соавт., 1997).
Особые трудности в диагностике обструктивного бронхита, возникают у детей раннего возраста с ПЭ. Течение острого воспалительного процесса у детей с ПЭ исследовано недостаточно и лишь в связи с проблемами пневмонии и гнойно-воспалительных заболеваний (Бабцева А.Ф., 1992; Марталог П.Н., 1989; Новоселова М.В., 1999). Имеются единичные сообщения о клиническом течении обструктивного бронхита у детей с ПЭ (Смирнова Т.Л., 1997).
Не разработаны прогностические критерии развития и исходов обструктивного бронхита у детей с ПЭ, методы патогенетической терапии при данной сочетанной патологии, что представляет собой одну из актуальных проблем детской пульмонологии на современном этапе.
Цель работы.
На основе изучения клинико-анамнестических,
иммунологических и биохимических данных у детей раннего возраста с обструктивным бронхитом на фоне перинатальной энцефалопатии разработать прогностические критерии риска развития его рецидивирующего течения и усовершенствовать тактику лечения.
Основные задачи исследования.
1. Провести анализ клинико-анамнестических, иммунно-
биохимических показателей при обструктивном бронхите у детей с
перинатальной энцефалопатией.
Изучить закономерности динамики показателей иммунного потенциала (лейкограммы, клеточного, гуморального звеньев иммунитета) и перекисного окисления липидов при обструктивном бронхите у детей с перинатальной энцефалопатией.
Разработать прогностические таблицы развития, течения и исходов обструктивного бронхита у детей с перинатальной энцефалопатией.
4. Дать оценку стоимости лечения обструктивного
бронхита, определить стоимость-эффективность применения
антиоксидантной и иммуномодулирующей терапии у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом на фоне перинатальной энцефалопатии.
Научная новизна.
Определены клинико-иммунологические особенности обструктивного бронхита у детей с ПЭ: раннее его возникновение на фоне ОРВИ, выраженность и продолжительность симптомов, зависящих от степени тяжести и синдромов ПЭ; депрессия клеточного и гуморального звеньев иммунитета; выявлены корреляционные связи между степенью тяжести перенесенной гипоксии и его ведущими синдромами, с показателями иммунитета и ПОЛ.
Впервые на основании многофакторного анализа риска развития РОБ на фоне ПЭ, с учетом клинико-анамнестических, иммунологических и биохимических исследований данных относительного и атрибутивного рисков определена прогностическая значимость отдельных факторов в развитии данной патологии у детей раннего возраста.
Обоснована возможность раннего прогнозирования рецидивирующего течения БОС у детей раннего возраста с ПЭ.
Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения иммунокоррегирующей и антиоксидантной терапии при РОБ у детей раннего возраста на фоне ПЭ с оценкой стоимости-эффективности.
Практическая значимость.
Предложена прогностическая модель развития БОС на фоне ПЭ у детей раннего возраста. Впервые с помощью регрессионного анализа получена модель прогнозирования рецидивирующего течения БОС в течение года в зависимости от ведущего синдрома ПЭ.
Применение в комплексной терапии рецидивирующего обструктивного бронхита с перинатальной энцефалопатией лейкинферона и эмоксипина позволяет купировать бронхообструктивный синдром в более ранние сроки, снижает частоту рецидивов в 2,2 раза и годовые расходы на повторную госпитализацию в 3,4 раза.
Апробация работы. Результаты проведенных исследований доложены на IV региональной научно-практической конференции
«Молодежь XXI века: шаг в будущее» (Благовещенск, 2003г.), на заседаниях областного педиатрического общества.
Публикации. Результаты исследований опубликованы в 12 научных работах.
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследований внедрены в пульмонологическом
отделении детской городской больницы и в детском отделении
областной инфекционной больницы г. Благовещенска. Внедрены в
практику способы применения эмоксипина в терапии
рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего
возраста, страдающих перинатальной энцефалопатией
(рационализаторское предложение №1379 от 14.02.2003г.),
применения иммуномодулятора лейкинферона в терапии
рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего
возраста, страдающих перинатальной энцефалопатией
(рационализаторское предложение №1380 от 14.02.2003г.). Разработаны и внедрены в практику «Прогностические критерии развития рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста на фоне перинатальной энцефалопатии» (рационализаторское предложение №1486 от 29.09.2004), «Прогнозирование развития рецидивирующего обструктивного бронхита у детей первых трех лет жизни на фоне перинатальной энцефалопатии с помощью регрессионного анализа» (рационализаторское предложение №1487 от 29.09.2004).
Основные положения, выносимые на защиту.
1). Клиническое течение острого обструктивного бронхита у детей с ПЭ имеют свои особенности, заключающиеся в раннем появлении БОС, тяжести и продолжительности его течения, и исходах, зависящих от выраженности церебральной ишемии.
2). Рецидивирующее течение обструктивного бронхита у детей с ПЭ патогенетически определяется состоянием иммунитета, перекисного окисления липидов, активностью антиоксидантнои защиты, показатели которых находятся в тесной корреляционной связи.
3). Используя и систематизируя ведущие клинико-анамнестические и иммунобиохимические факторы сочетанной патологии разработанны прогностические критерии риска развития, течения РОБ у детей первых трех лет жизни с ПЭ.
4). В комплексную патогенетическую терапию БОС у детей с ПЭ обосновано включение препаратов иммуномодулирующего (лейкинферон) и антиоксидантного (эмоксипин) действия для предупреждения его рецидивирующего течения.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 147 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав с изложением результатов собственных наблюдений, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 170 отечественных и 108 иностранных источников. Работа иллюстрирована 20 таблицами, 9 диаграммами.
Современное состояние вопроса распространенности, клинического течения и факторах предрасполагающих к развитию бронхообструктивного синдрома и перинатальной энцефалопатии
Заболевания органов дыхания у детей раннего возраста, протекающие с БОС, занимают одно из ведущих мест в структуре детской патологии [Брезгина СВ., 1997; Мизерницкий Ю.Л., 1992; Ревнова М.О. и соавт., 1995; Кролик Е.Б. и соавт., 1990; Почивалов А.В. и соавт., 2002]. Существенное место среди них принадлежит обструктивному бронхиту, характеризующемуся высокой распространенностью в данной возрастной группе, тяжестью течения, склонностью к рецидивированию и возможностью трансформации в тяжелые формы аллергозов, приводящих к инвалидизации детей [Исакова О.Ф.,1983; Махлиновская Э.Л., 1982; Рачинский СВ. и соавт, 1996; Огородова Л.М. и соавт. 2003, Duiverman E.J et al, 1987; McCjnnochie K.M. et al, 1984].
Заболеваемость бронхитами преобладает в возрасте от 1 до 3 лет и колеблется в пределах 75-250 на 1000 детей в зависимости от эпидемиологической ситуации по ОРВИ [Балкарова Е.О. и соавт., 1998; Рачинский СВ. и соавт., 1987; Таточенко В.К., 2000]. Проведенный анализ опубликованных данных показывает, что поражение нижних дыхательных путей регистрируется у 20-31% больных ОРВИ [Кролик Е.Б. и соавт., 1990; Мизерницкий Ю.Л., 1988; Brandt P.L. et al, 1997]. В США ежегодно 100000 детей госпитализируются в результате БОС [Beck A et al, 2000; Levy В.Т et al, 1997]. Причем частота госпитализаций с 12,9:1000 детей в 1980г. увеличилась до 31,2:1000 в 1996г. [Shay D.K. et al, 1999]. Широкий разброс в показателях бронхитов можно объяснить тем, что на первичном приеме у врача чаще диагностируется не острый бронхит, а ОРВИ. Между тем, на современном этапе распространенность ООБ у детейв возрасте до трех лет довольно высока и составляет 200 на 1000: в возрасте от двух до трех лет - 250 на 1000 [Кролик Е.Б. и соавт., 1990; Таточенко В.К. и соавт., 2000; Sears M.R., 1997; Bisgard Y. et al, 1990].
По данным одних авторов, БОС встречается у мальчиков чаще, чем у девочек [Боярский С.Н., 1996; Манеров Ф.К. и соавт., 1996; Лукашевич М.Г., 1994; Rijchen В. et al, 1987; Strope G.L. et al, 1984]. Другие исследователи разницы в частоте БОС по половой принадлежности не отмечают [Файзулина P.M., 1999; Alba Moreno F. et al, 1999].
Широкое использование понятия «часто болеющие дети» ведет к гипо-диагностике рецидивирующих форм бронхитов и бронхиальной астмы. Из числа детей, находящихся на диспансерном учете в поликлиниках, больных РБ и РОБ регистрируется в 2,2-2,8 раза меньше [Почивалов А.В. и соавт., 2002]. Среди пульмонологических больных детского возраста, страдающих повторными заболеваниями респираторной системы, распространенность РОБ составляет одну треть [Артамонов Р.Г., 1987; РЫБКИН А.И. И соавт., 2001].
По данным М.О. Ревнова и соавт. [1995] за 10 лет в аллергопульмонологическом отделении С-Петербургского педиатрического института наблюдались 944 ребенка раннего возраста с БОС. Удельный вес детей в возрасте до 12 месяцев в разные годы составлял от 24 до 40%. У 10-30% больных в анамнезе имелись указания эпизодов БОС от 2 - 15 раз. Авторы приводят следующую нозологическую структуру при первом эпизоде бронхообструкции: ООБ - 61-82% случаев, аллергический обструктивный бронхит - 12-20%, очаговая бронхопневмония - 6-9%), синдром «короткой диастолы» - 2-6%), острый бронхиолит - 0-3%. Среди нозологической структуры рецидивирующего БОС у наблюдаемых больных выявлено: атопическая БА и аллергический обструктивный бронхит - 32-49%, кандидоз дыхательных путей - 4-8%о, инородное тело дыхательных путей и гастро-эзофагальный рефлюкс встречались с одинаковой частотой: - 2-8% , муковисцидоз - 2-5%, хроническая пневмония (бронхоэктатическая болезнь) у детей с ДЦП - 3-4%, синдром Вильямса-Кемпбелла - 2-4% и прочие болезни - 0-2%.
Ф.К. Манеров и соавт. [1996] представили следующую структуру БОС у 310 детей: ОРВИ с ООБ - 72,5% детей, бронхиолитом - 8%, БА, впервые диагностированная, - 11%, гастроэзофагальный рефлюкс - 5,2%, инородное тело бронха - 1,8%, пороки развития трахеобронхиального дерева - 1,8%, РОБ -2,7% детей. Авторы отмечают, что ООБ в 86,7% случаев наблюдается у детей до трех лет, в то время как в структуре БОС у детей старше трех лет достоверно уменьшается частота обструктивного бронхита и нарастает удельный вес БА.
По данным В.В. Бирюкова и соавт. [2003], в Морозовской детской городской клинической больнице Москвы в период 1985-2001 наблюдались более 10 тыс. детей с различными бронхолегочными заболеваниями: из них 508 с рецидивирующим БОС. Дети с БОС распределены по следующим возрастним группам: 2-12 мес - 99 детей (19,5%), 1-3 года - 222 (43,8%), 4-7 лет - 97 (19,1%) и 8-14 лет - 90 (17,7%), причем во всех возрастных периодах преобладали мальчики. Нозологическая структура заболеваний, сопровождающихся рецидивирующим БОС у наблюдаемых детей, представлена авторами следующим образом: РОБ - у 47,6% детей, БА-у 22,4%, инородное тела трахеобронхиального дерева - у 18%, аномалии развития трахеобронхиального дерева и легких - у 10,2%, опухоли трахеи и бронхов - у 1% и муковисцидоз - у 0,9% больных.
При обследовании 310 детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет с рецидивирующим БОС, возникающем на фоне частых ОРВИ, В.К. Котлукова и соавт. [1996] отметили, что из них РОБ был у 216 больных, Б А - у 94 детей.
В работах российских пульмонологов [Рачинский СВ., Таточенко В.К., 1996; Алферов В.П., 1984; Артамонов Р.Г., 1989; Шиляев P.P., 1993; Антонова С.С., 2000; Боярский С.Н., 1996; Зайцева М.Л., 1998; Ревнова М.О. и соавт., 1995] выделены основные клинические синдромы ООБ у детей раннего возраста. По их мнению, основными диагностическими критериями являются: 1) первый эпизод БОС; 2) признаки ОРВИ (повышение температуры тела, покраснение и зернистость дужек и задней стенки глотки, ринорея, покашливание в течение нескольких дней до манифестации БОС); 3) появление экспираторной одышки на 3-5-й день болезни; 4) преобладание влажных разнокалиберных и грубых (жужжащих) сухих хрипов при аускультации легких на фоне удлиненного выдоха; 5) наличие ярко выраженных клинических симптомов обструкции нижных дыхательных путей на фоне относительно хорошего самочувствия ребенка (состояние средней тяжести, редко-тяжелое); 6) отсутствие признаков атопических заболеваний у ребенка и родственников в подавляющем большинстве случаев; 7) отсутствие воспалительных изменений и эозинофилии в анализе крови; 8) определенный вид возбудителя (чаще всего PC-вирус или вирусы парагриппа 3 типа).
Кашель в начале заболевания имеет спастический или навязчивый характер, в дальнейшем становится приступообразным, малопродуктивным с густой трудноотделяемой мокротой, иногда сопровождается рвотой, что обусловлено нарушением дренажной и секреторной функций бронхиального эпителия, снижением активности кашлевого рефлекса. В период разрешения процесса кашель становится продуктивным.
Синдром дыхательной недостаточности возникает, как правило, при среднетяжелой и тяжелой степени бронхообструкции. По механизму возникновения часто встречается механическая и вентиляционная форма ДН [Вельтищев Ю.А., Каганов С.Ю., 1995]. Синдром ДН характеризуется экспираторной одышкой с частотой от 50 до 90 в минуту, участием вспомогательной мускулатуры (втяжением уступчивых мест грудной клетки, эпигастрия, раздуванием крылев носа), периоральным цианозом в покое, усиливающимся при физической нагрузке.
При нарастании ДН и гипоксемии у младенцев в результате уменьшения объема каждого вдоха может наблюдаться периферический цианоз за счет увеличения гипоксии. При оценке тяжести обструкции необходимо обратить внимание на ритм и амплитуду дыхательных движений, так как при тяжелой ДН возможно развитие центральных расстройств за счет вовлечения в процесс дыхательного центра, что особенно характерно для детей раннего возраста [Зильбер А.П., 1989]. Важным показателем синдрома ДН является частота дыхательных движений, которая дает возможность объективно оценить степень напряжения дыхательной функции. У младенцев ДН может нарастать очень быстро [Реутова B.C., 1990], активизируя работу дыхательных мышц, при этом «кислородное голодание» еще больше усиливает ДН [G.M.Stokes et al, 1981].
БОС (инфекционный) характеризуется вздутием грудной клетки до бочкообразной формы, уменьшением границ сердечной тупости, опущением границ печени и селезенки. Перкуторно выявляется коробочный звук, иногда местами укорочение легочного звука за счет обтурации просвета бронхов сгустками слизи. Аускультативно на фоне жесткого дыхания с удлиненным выдохом определяются сухие свистящие хрипы (иногда мелкопузырчатые), меняющие звучность и локализацию после кашля, что обусловлено преобладанием в патогенезе БОС у детей раннего возраста отека и гиперсекреции. В динамике появляются диффузные средне- и крупнопузырчатые хрипы. Часто определяются дистанционные свистящие хрипы на фоне удлиненного выдоха.
Применение иммуномокоррегирующей и антиоксидантной терапии в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома с определением стоимости эффективности
В последние годы одной из важнейших проблем в педиатрии является рост заболеваний бронхолегочной системы, торпидных к адекватной этиотропной терапии, связанных с нарушениями иммунитета. При частом рецидивирующем течении ОРВИ и осложнениях, наличии клинических проявлений вторичной иммунной недостаточности необходимо проведение иммунокоррегирующей терапии [Лусс Л.В., 2000; Пинегин Б.В., 2000; Маркова Т.П. и соавт., 2001; Хаитов P.M. и соавт., 2000; Кирюхин А.В. и соавт., 2003].
На участие цитокинов в иммуногенезе и иммунном ответе указывают многие авторы [Верескова Н.Е. и соавт., 1997; Фрейдлин И.С., 1998; Просекова Е. В. и соавт., 1999; Сепиашвили Р.И., 1999; Славянская Т.А., 1999; Володин Н.Н. и соавт., 2001], но эта область науки изучена недостаточно.
По определению И.С. Фрейдлина [1999], цитокинами являются белковые молекулы, которые продуцируются и секретируются клетками иммунной системы в ответ на какие-либо активирующие воздействия. Они лишены специфичности в отношении антигенов и являются медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалении, а также межсистемных взаимодействиях [Ярилин А.А., 1997].
К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт использования цитокинов (в частности, лейкинферона) в практической медицине: терапии [Мальцева М.Л. и соавт., 1987; Бондарец О.В. с соавт., 1997; Левин Ю.Г., 1998; Караулова А.В., 1999; Нестерова И. В., 1999], педиатрии [Долгина Е.Н. и соавт., 1994; Дворецкая С.А., 1995; Исаева Н. и соавт., 1996; Степанов О. Г. и соавт., 1999], рекомендовано их применение и в неонатологии [Козлов В.К. и соавт., 1999; Рябых И.И., 2002].
Клинический опыт показал, что действие лейкинферона на защитные реакции носит иммуномодулирующий харатер: если реакция в норме, она не изменяется, а, выходящая за норму, может как усиливаться, так и подавлятся [Кузнецов В.П., 1998; Караулова А.В., 1998]. Е.В. Маркелова [2000] установила низкое содержание в препарате интерлейкинов 4,10, высокое - интерлейкина 8, ингибирующего фактора нейтрофилов-Y. Эти данные, по мнению автора, расширили представления о механизмах иммуномодулирующего действия Лейкинферона.
Оценивая влияние препарата на иммунитет, отмечается увеличение числа Т-активных лимфацитов уже в первые 3-5 дней с начала лечения. Так у детей с сепсисом, в том числе и у находившихся на ИВЛ, после трех введений лейкинферона наблюдается снижение повышенной температуры тела; у больных с пневмониями выявляется более быстрая положительная динамика рентгенологических изменений [Долгина Е.Н. и соавт., 1994]. Характерно и нарастание числа Т-хелперов, что приводит к нормализации ИРИ [Струсов В.В. и соавт., 1992; Вознанов А.С. и соавт., 1994], активизируется фагоцитоз [Вахромеева Н.С. и соавт., 1988; Нижарадзе Г.И. и соавт., 1989], сокращается уровень циркулирующих иммунных комплексов [Перекосова Ю.В. и соавт., 1994]. Имеются данные о нарастании числа дифференцированных В-лимфацитов и увеличения уровня Ig М без изменения концентрации Ig G [Кузнецов В.П., 1998; Караулов А.В. 1998]. Эндотрахеальное введение лейкинферона приводит к субъективному улучшению самочувствия пациентов, повышению секреторного Ig А, оптимизации ряда клеточных и гуморальных показателей иммунного статуса [Мальцева Л.И. и соавт., 1987, Караулов А.В., 1999].
Следовательно, эффекты комплексного препарата цитокинов лейкинферона свидетельствуют о возможности его более широкого применения - в том числе и у детей с обструктивным бронхитом на фоне ПЭ - с целью коррекции состояния вторичного иммунодефицита.
Описанные в разделе 1.2. патогенетические нарушения в системе ПОЛ-АОС у детей с ПЭ диктуют необходимость о коррекции данного состояния. Препаратом выбора стал эмоксипин.
Эмоксипин - высокоэффективный синтетический водорастворимый антиоксидант из группы 3-оксипиридина (6-метил-2-этил-пиридин-3-ола гидрохлорид), структурный аналог витамина В6. Обладает антирадикальной и антиокислительной активностью благодаря наличию гидроксила в пиридиновом ядре. Реагируя с перекисными радикалами, эмоксипин обрывает цепь окисления, тормозя образование физиологически активных соединений [Смирнов Л.Д. и соавт., 1992].
Влияние эмоксипина на процессы ПОЛ определяется участвующими в нем ферментными системами: он значительно сильнее тормозит окисление линолевой кислоты, катализируемое липооксигеназой, чем НАДФН-зависимые микросомальные реакции [Гуськова Т.А. и соавт., 1994].
Участие в разнообразных молекулярных реакциях и влияние на ряд ферментных систем организма обуславливают широкий спектр фармакологической активности эмоксипина [Смирнов Л. Д., 1996], что позволяет применять его в разных областях медицины при различных заболеваниях, как для монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами [Доровских В.А. и соавт., 2000].
В клинической практике впервые эмоксипин стал использоваться в офтальмологии, где показал ангио- и ретинопротекторные свойства [Сологуб А.А. и соавт., 1992]. В последующем, в качестве антиоксиданта и мембранстабилизатора, он нашел применение в кардиологической [Вершинина A.M. и соавт., 1999; Симоненко В.Б., 1998; Сысолятина Н.А. и соавт., 1998], неврологической, ревматологической, эндокринологической, инфекционной [Амбалов Ю.М. и соавт. 1998], пульмонологической [Жмуров В.А. и соавт., 1992] областях.
Патогенетические свойства эмоксипина в отношении бронхиальной астмы у взрослых изучались в работах СВ. Лапик [2000], В.А. Жмурова [1992]. СВ. Лапик с соавт. приводит данные о включении эмоксипина в комплексную терапию 19 взрослых больных со среднетяжелым и тяжелым течением Б А [Лапик СВ. и соавт., 2000]. Препарат назначали в дозе 0,3 мг/кг в виде в/м инъекций 1% р-ра один раз в сутки в течение 10 дней в комбинации с основными бронходилататорами и муколитиками. Автор утверждает, что включение эмоксипина способствует устранению дисбаланса в системе ПОЛ-АОЗ, оказывая положительное действие на функцию как ферментативного, так и, особенно, неферментативного звена антиоксидантной защитной системы альвеолярных макрофагов.
Н.В. Климова [2002] применяла эмоксипин у детей в острой фазе аллергичесеого дерматита и при обострении БА. По мнению автора, эмоксипин-повышает эффективность комплексной терапии в большей степени при средне-тяжелом и тяжелом течении заболевания.
При лечении аллергической патологии респираторной системы и при воспалениях другого генеза за счет реализации своего фармакологического спектра эмоксипин влияет на показатели функции внешнего дыхания: улучшаются вентиляционно-перфузионные отношения, уменьшается гипервентиляция, что, в свою очередь, снижает выраженность циркуляторнои гипоксии. Причем, по мнению исследователей, эмоксипин является более эффективным средством коррекции гипоксии, чем токоферол.
Доклинические экспериментальные исследования показали, что эмоксипин малотоксичен [Смирнов Л.Д., 1996; Смирнов Л.Д. и соавт., 1992]. В клинике также не выявлены иные противопоказания для применения эмоксипина, кроме индивидуальной непереносимости препарата. Побочные явления в виде головной боли, кардиалгии, диспепсии отмечены в редких случаях. Возможны кратковременные местные реакции в виде жжения и зуда [Гуськова Т.А. и соавт., 1994].
Показатели иммунитета и перекисного окисления липидов при остром и рецидивирующем обструктивном бронхите у детей раннего возраста
Изучены иммунологические показатели у 44 детей ІА группы, у 20-ІБ группы и в группах сравнения ПА -17 и ПБ-12 больных. Анализируя результаты исследований, мы не выявили достоверных отличий при ООБ и РОБ у больных I и II групп, поэтому сочли возможным сформировать единую группу больных ІА и ІБ групп (в I) и объединить группы сравнения без поражения нервной системы (ПА и ПБ) - в II.
Анализируя иммунный статус больных в остром периоде воспалительного процесса, мы отметили, что у больных I группы достоверно отличались следующие иммунологические показатели: Т-лимфоциты (CD3), Т-хелперы (CD4), Т-супрессоры (CD8), иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8), NK-лимфоциты (CD 16), В-лимфоциты (CD72), иммуноглобулины - IgA и IgG (Р 0,05).
В остром периоде БОС у детей I группы выявили снижение: CD3 за счет относительного числа - на 57,7% и абсолютного - на 46,7% (соответственно 22,9±0,46 и 1,04±0,02). Отмечено также снижение относительного содержания CD4 в 2,5 раза и в 1,9 раза абсолютного в сравнении с показателями детей II группы. При этом в наблюдаемых группах достоверных отличий содержания CD8 (относительного и абсолютного) не выявлено. Тем не менее, обращает на себя внимание уменьшение иммунорегуляторного индекса до 0,69 при Р 0,05 по отношению к данным сравниваемой группы, обусловленное иммунодепрессией Т-хелперов (таблица 12).
На фоне снижения общего количества лимфоцитов отмечали тенденцию к увеличению CD 16 (NK-клеток) в I группе детей на 42,9% больше, чем в группе сравнения (в 1,5 раза).
Со стороны гуморального звена иммунитета у детей с ПЭ также отмечали снижение В-лимфоцитов ((Р 0,05), при этом соотношение Т-лимфоцитов к В-лимфоцитам составил 2,3:1, в группе сравнения этот показатель был равен 3,6:1 (таблица 10). У детей I группы больных наблюдали снижение IgA в 1,6 раза и IgG в 1, 75 раза по отношению к аналогичным показателям группы сравнения.
Иммунологические показатели в динамике (как в остром периоде, так и в периоде реконвалесценции) представлены в таблице 12. По сравнению с острым периодом в периоде реконвалесценции у большинства можно отметить однонаправленность иммунологических сдвигов, выявленные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета в остром периоде БОС сохраняются и в этом периоде. При этом отмечали только достоверное снижение количества лейкоцитов и повышение количества лимфоцитов. В то же время в группе детей с ПЭ у небольшого количества больных 14,8% (у 8 детей, состоящих в IA группе наблюдения), иммунологические показатели достоверно не отличались от данных группы сравнения.
При изучении фагоцитарной активности лейкоцитов (способность полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов связывать, поглощать и переваривать микробную тест-культуру) мы придавали большое значение НСТ-тесту и индексу активации нейтрофилов (ИАН), характеризующих эффективность НАДФ-оксидазы, отвечающей за выработку биоокислителей с антимиробным действием. Показатели НСТ-теста и ИАН в остром периоде воспалительного периода у детей I группы были значительно снижены (р 0,05 по отношению к больным группы сравнения). В периоде реконвалесценции не отмечено положительной динамики этих показателей (НСТ- теста в базальных условиях 6,2±0,8%, ИАН в базальных условиях 0,10±0502) в отличие от больных II группы (таблица 13).
Уровень ЦИК в остром периоде заболевания был повышен и не снижался в восстановительном периоде (р 0,05). Повышение содержания ЦИК может быть обусловлено снижением поглотительной способности фагоцитов и замедленной их элиминацией из крови. В периоде реконвалесценции поглотительная и переваривающая способность нейтрофилов оставались сниженными. В развитии дисфункции фагоцитов имеет значение нарушение метаболических процессов за счет перенесенной гипоксии, угнетающего влияния вирусов, бактерий и их токсинов на функциональную активность нейтрофилов (таблица 12).
Заключение. У детей с ПЭ иммунологические показатели в остром периоде воспалительного процесса характеризовались снижением клеточного, гуморального звеньев иммунитета, а также показателей неспецифической защиты организма. При этом у детей данной котегории в периоде реконвалесценции выявленные изменения сохраняются на протяжении 2-3 месяцев в катамнезе.
С целью раскрытия патогенетических механизмов воспалительного процесса у детей с ПЭ мы изучили состояние процессов липопероксидации в организме, которое оценивали по содержанию промежуточного продукта -малонового диальдегида (МДА). Для суждения о состоянии АОС определяли активность отдельных ферментов антиоксидантной защиты - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) и каталазы (КТ) в острый период воспалительного процесса и в периоде реконвалесценции.
При анализе биохимических показателей (уровень концентрации продуктов ПОЛ и активности компонентов АОЗ) в крови у обследованных больных IA и ІБ групп и группы сравнения мы отметили, что у детей II группы нет достоверной разницы при ООБ и РОБ, в связи с чем для удобства сравнения объединили в единую группу (II). Данные представлены в таблице №14.
При анализе показателей ПОЛ в периоде острого воспалительного процесса на фоне ПЭ выявили однотипную направленность: увеличение концентрации МДА у детей IA группы в 1,9 и в ІБ - в 2,3 раза. В периоде реконвалесценции у детей IA и ІБ групп отмечали снижение содержания МДА: у детей IA группы несколько превышал значение группы сравнения (но недостоверно); в ІБ группе оставалась высоким в относительно показателя группы сравнения (р 0,001).
При определении активности Г-6-ФДГ в остром периоде отметили достоверное повышение у детей с ПЭ, при этом повышение у детей ІБ группы по сравнению с соответствующим показателем II группы (р 0,001) было значительным. В период реконвалесценции у детей IA группы отметили снижение активности фермента Г-6-ФДГ почти до цифр группы сравнения. В то же время, в группе детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом на фоне ПЭ выявили достоверно низкие цифры активности Г-6-ФДГ, где он был в 1,4 раза ниже показателя группы сравнения и составил 2,8±0,2 на 1г. Нв СР О,ОО1).
На фоне ПЭ отмечается снижение активности КТ, при РОБ разница более выраженная, относительно с КТ группы сравнения, но недостоверно.
Таким образом, при обструктивном бронхите на фоне ПЭ происходит повышение активности ПОЛ, достигая своего максимума при рецидивирущем обструктивном бронхите. В периоде реконвалесценции уровень концентрации МДА значительно превышал уровень группы сравнения и IA, что по нашему мнению свидетельствует о продолжающейся активности свободно-радикального окисления и отражает процесс сохранения биохимической активности воспалительного процесса и гипоксический сдвиг метаболизма в организме. Резкое снижение активности фермента АОС- Г-6-ФДГ в этой же группе детей (ІБ) нами расценено как «срыв» функции данной системы.
Следовательно, наблюдения за результатами анализов у детей с обструктивным бронхитом на фоне ПЭ в динамике развития заболевания показали, что стойкие изменения в содержании МДА и активности Г-6-ФДГ происходит у детей с РОБ. Именно у детей ІБ группы детей изменяется регуляция окислительных реакций, теряется взаимосвязь с Г-6-ФДГ, что можно расценить как склонность к декомпенсации окислительной системы в целом, то есть изменения активности свободно-радикальных процессов, что является значимым фактором, определяющим рецидивирующее течение БОС у детей раннего возраста на фоне ПЭ. Это может служить основанием для разработки критериев прогнозирования рецедивирующего течения БОС у детей с ПЭ.
Оценка эффективности использования в комплексной терапии рецидивирующего обструктивного бронхита лейкинферона и эмоксипина у детей с перинатальной энцефалопатией
Терапия больных с БОС была традиционной [Рачинский СВ. и соавт. 1996, Манеров Ф. К. и соавт. 1996], проводилась с учетом возраста больного, веса, а так же тяжести заболевания и физиальных данных со стороны легких.
В стационаре противовирусные средства были использованы в группах равнозначно у большинства (54%) больных. Антибактериальные препараты (цефалоспарины III поколения и полу синтетические пенициллины) получали: 70,2% детей ІА группы, 83,9%-1Б группы, 20,7%-ИА и 29,4%-ИБ группы. При этом дети ІА группы в 22% случаев и ІБ группы - в 42% случаев получили второй курс антибактериальной терапии - макролиды - из-за резистентности к терапии. Антибактериальная терапия назначалась в следующих случаях: при температурной реакции 38 и выше в течение 3 и более дней; длительном субъфебриллитете; из-за угрозы развития бактериальных осложнений, при наличии в анамнезе рецидивирующих заболеваний верхних дыхательных путей (имеющих в ІА группе 1,5 раза и в ІБ- 2,5 раза больше, чем в соответствующих группах сравнения), при неблагоприятном преморбидном фоне (встречается у детей без ПЭ в 1,3-2,5 раза реже) или при наличии клинико-иммунологических признаков вторичного иммунодефицита. Антибактериальная терапия способствовала уменьшению общеклинических проявлений болезни (интоксикации, длительности температурной реакции), но не оказывала влияния на выраженность и длительность БОС (таблица 17).
Для купирования БОС в отделении использовали: при тяжелой степени БОС - глюкокортикоиды (преднизолон 3-5 мг/кг, дексаметазон 0,5-0,75 мг/кг парентерально) у детей IA группы в 15,8% случаях и 12,9% - ІБ группы.
У 62% больных использовали р2-агонисты (сальбутамол, алупент, беродуал) и у 38% метилксантиновые препараты (эуфиллин). При использовании р2-агонистов наблюдалось снижение длительности БОС на 2,3±0,2 дня.
Антигистаминные (супрастин, кетотифен) средства получали с аллергическим дерматитом: 1/3 детей ІА группы, 1/2 - ІБ и лишь 10,3% детей НА и 17,6% ПБ группы детей.
У детей I группы применялись седативные, мочегонные, вазоактивные препараты. При необходимости назначали жаропонижающие средства, дезинтоксикационную терапию, эубиотики, спазмолитики. Муколитические и отхаривающие (бронхикум, бронхолитин, лазалван, бромгексин, грудные сборы) препараты назначались во всех группах с одинаковой частотой.
Выявленная в ходе исследования повышенная заболеваемость детей с ПЭ, формирование группы часто болеющих детей (ЧБР), тяжелое течение БОС, изменения иммунного ответа на воспалительный процесс и чрезмерная активация антиокислительной системы (повышенное содержание продуктов ПОЛ) диктуют необходимость подключения в комплексную терапию препаратов, корректирующих имеющиеся нарушения. В качестве иммуномодулятора мы остановились на препарате лейкинферон, а антиоксиданта - эмоксипин.
С целью оценки стоимости лечения нами рассчитаны затраты на лекарственную терапию при обструктивном бронхите традиционным методом лечения и затраты с включением препаратов лейкинферона и эмоксипина, а также стоимость-эффективность при данном способе лечения.
Нами рассчитаны материальные расходы на стационарное лечение, в частности, затраты на медикаменты. Расходы на медикаменты определялись с учетом доли каждого препарата в перечне применяемых лекарственных средств и продолжительности. Затраты на расходные материалы включали: стоимость шприцев, капельниц, физиологического раствора и спирта.
Анализ стоимости расходов на медикаменты показал, что на стационарном этапе затраты на лечение детей первых трех лет жизни с обструктивным бронхитом на фоне ПЭ более, чем в 5 раз превышают затраты на лечение детей II группы (таблица 18). Увеличение стоимости медикаментозного лечения связаны с назначением антибиотиков (на 48%), глюокортикоидов (18,5%), антигистаминных (17%) препаратов.
Рандомизированное исследование по применению иммуномодулятора (лейкинферона) и антиоксиданта (эмоксипина) проведено в у 15 детей ІБ группы (основная группа) и группу сравнения составили 16 детей ІБ группы. В исследуемых группах структура распределения (по возрасту, половой принадлежности, детей-ЧБР, по частоте и степени тяжести БОС) была равнозначной.
При применении в комплексной терапии РОБ антиоксиданта-эмоксипина и иммуномодулятора- лейкинферона, отмечалось более быстрое купирование клинических проявлений БОС (на 4,7±0,4 дня), более ранняя отмена бронхолитических средств. Переносимость применяемых препаратов была хорошей. Стоимость одной ампулы лейкинферона составляла 144 рубля, курсовая 720 рублей; стоимость эмоксипина 1%-1,0 №10 ампул - 43 рубля (в 2002 году). Стоимость лекарственных средств, применяемых у детей в основной группе, при включении в компексную терапию лейкинферона и эмоксипина составила 1342,6 рублей. Дополнительная иммунокоррегирующая и антиоксидантная терапия превышала на 582,1 рубля на одного ребенка по сранению с затратами при традиционной терапии, что составляет 76,6% от объема традиционной терапии.
При ретроспективной оценке частоты эпизодов БОС, заболеваемости ОРВИ через 1 год получили данные, отраженные в таблице №19.
Как видно из таблицы №19, в основной группе детей через 1 год после проведения иммунопрофилактики уменьшилась частота заболеваний ОРВИ в 2,3 раза, количество детей, которых можно было отнести к ЧБД, достоверно снизилось и составило 13,3%. При оценке частоты эпизодов БОС выявили значительное их снижение (в 2,2 раза). При определении исходов РОБ обнаружили более частую трансформацию в БА среди детей группы сравнения: эти случаи, в соотношении с основной, составили основную в 2,4 раза. Анализ эффективности затрат позволяет дать экономическую оценку целесообразности того или иного вида терапии, что рассчитывается методом определения коэффициента стоимость/эффективности [Кобина С.А. и соавт. 1999, Просекова Е.В., 2000; Павлова К.С. и соавт., 2004; Kobelt G., 1999; Pearson М. G. et al, 1998; Witter S. et al, 1997].
![Клинико-функциональная характеристика различных вариантов острого обструктивного бронхита у детей раннего возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4414/201268.png "Клинико-функциональная характеристика различных вариантов острого обструктивного бронхита у детей раннего возраста [Электронный ресурс] Хафизова Елена Евгеньевна")
![Клиническое значение показателей функциональной активности нейтрофилов ротовой полости при различных вариантах бронхита у детей старшего школьного возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4433/185119.png "Клиническое значение показателей функциональной активности нейтрофилов ротовой полости при различных вариантах бронхита у детей старшего школьного возраста [Электронный ресурс] Королева Ольга Ильгизовна")