Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1.1 Влияние конституциональных факторов на риск развития Б А 11
1.2 Роль генетических факторов в развитии БА 12
1.3 Методы доклинической диагностики БА 18
1.4 Современные представления о факторах, предрасполагающих к развитию БА 22
1.4.1 Внутренние факторы, влияющие на формирование БА 22
1.4.1.1 Пол 22
1.4.1.2 Бронхиальная гиперреактивность 23
1.4.1.3 Атопия 23
1.4.2 Внешние факторы, влияющие на формирование БА 25
1.4.2.1 Внешнесредовые воздействия 25
1.4.2.2ТригеррыБА 26
1.4.2.3.Факторы внешней среды 27
1.5 Современные методы профилактики БА 29
1.6 Математические способы прогнозирования, применяемые при БА 38
1.6.1. Моделирование патогенетических механизмов 39
1.6.2. Прогнозирование риска развития БА 39
1.6.3. Предсказание обострения БА и необходимости госпитализации...41
1.6.4. Управление превентивными программами и стратегией ведения больных БА 41
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 43
2.1. Группы исследованных лиц 43
2.2 Характеристика обследованных групп здоровых и больных 46
2.3. Клинические и лабораторные методы исследования 50
2.3.1 Общеклинические исследования 50
2.3.2 Лабораторные исследования 51
2.3.3 Инструментальные исследования 51
2.3.4 Генетическое исследование 51
2.3.4.1 Исследование антигенного состава клеток крови 51
2.3.4.2 Определение GSTT1 и GSTM1 51
2.3.5 Методы статистической обработки 54
ГЛАВА III. Результаты проведенных исследований 56
3.1 Создание алгоритма диагностики риска формирования БА 56
3.2 Результаты обследования здоровых лиц не являющихся кровными родственниками больных БА 60
3.3 Результаты обследования больных БА 62
3.4 Родственники I степени родства больных БА 71
3.4.1. Оценка риска формирования Б А у практически здоровых кровных родственников, рассчитанная по антигенам системы HLA 75
3.4.2. Оценка риска формирования БА у практически здоровых кровных родственников больных БА, рассчитанная по алгоритму 77
3.4.3. Сравнения риска рассчитанного по алгоритму у здоровых лиц: некровных и кровных родственников больных БА 86
3.4.4. Сравнения риска рассчитанного по алгоритму у практически здоровых кровных родственников и у больных БА 89
3.4.5. Сравнения риска возникновения Б А рассчитанного по алгоритму и по системе антигенов HLA у практически здоровых кровных родственников 90
ГЛАВА IV. Результаты динамического наблюдения за практически здоровыми кровными родственниками больных БА 97
ГЛАВА V. Результаты обследования беременных, страдающих БА 107
ГЛАВА VI. Обсуждение 116
Выводы 142
Практические рекомендации 144
Список литературы 145
Приложение 1. Вопросник 171
Приложение 2. Патент на изобретение 172
- Математические способы прогнозирования, применяемые при БА
- Управление превентивными программами и стратегией ведения больных БА
- Результаты обследования здоровых лиц не являющихся кровными родственниками больных БА
- Сравнения риска рассчитанного по алгоритму у здоровых лиц: некровных и кровных родственников больных БА
Введение к работе
БА является национальной проблемой для многих государств и ее медико-социальная значимость, в ближайшие годы, будет возрастать (Чучалин А.Г., 2003). Влияние на объективные причины роста заболеваемости БА весьма ограничены и направлены на улучшение социальных и экономических условий, а также на нормализацию экологической обстановки. Учитывая сложность реализации этих мер, оптимальным путем уменьшения распространенности, и тяжести течения БА является доклиническая диагностика и первичная профилактика БА. Это направление, бесспорно, является перспективным по снижению заболеваемости БА. Так как, задачей первичной профилактики БА является выявление лиц с признаками угрозы возникновения БА, в рамках развития пре-диктивной медицины, ведутся многочисленные генетические исследования с целью выявления генов, ответственных за развитие БА (Фрейдин М. Б. и др., 2000; Videira Р.А. et al., 2006; Martinez F.D. et al., 2007). Было установлено, что наличие дефектности генов детоксикации (ГД) значительно повышает риск возникновения БА (Баранов B.C. и др., 2001; Баранов B.C., 2004). Поскольку возможность создания генетического паспорта, в настоящее время, весьма ограничена трудностями проведения
генетических исследовании, необходима разработка более доступных методов исследования, позволяющих выявлять лиц с высокой вероятностью развития БА. Внедрение скриниговых методов исследования позволит выявить людей из группы высокого риска, в отношении которых, рационально, проводить более углубленное, в частности, генетическое обследование. По результатам проведенных исследований, станет возможным проведение всего спектра мер по первичной профилактике этого заболевания в отношении этих лиц.
Цель исследования Оценка значимости факторов, предшествующих развитию БА, разработка диагностических критериев расчета количественного риска и прогнозирования возникновения заболевания у каждого конкретного человека.
Основные задачи исследования
Разработать диагностические критерии оценки риска формирования БА: установить наиболее существенные факторы риска, определить значимость каждого и их сочетаний для количественной оценки индивидуального риска развития заболевания.
Оценить риск развития Б А на основании созданного алгоритма:
у здоровых лиц, не являющихся кровными родственниками больных БА,
у здоровых кровных родственников больных БА,
у лиц, страдающих БА.
Сравнить вероятность развития БА рассчитанную по созданному алгоритму в группах обследованных: у здоровых лиц, не являющихся кровными родственниками больных БА; у больных БА; у кровных родственников больных БА.
Сравнить прогностическую значимость алгоритма в сопоставлении с прогностической значимостью лейкоцитарных антигенов гистосовме-
стимости (HLA), а также ГД: глютатион-Б-трансферазы Ml (GSTM1) и глютатион-Э-трансферазы ТІ (GSTT1), как маркеров предрасположенности к этому заболеванию.
Основные положения, выносимые на защиту Анализ результатов исследования позволил сформулировать следующие положения, выносимые на защиту:
Разработанный алгоритм позволяет количественно оценить риск возникновения БА.
Риск возникновения Б А в течение жизни человека может изменяться.
Разработанный алгоритм наиболее чувствителен при определении вероятности развития аллергической формы БА.
По результатам исследования в группе лиц с высокой вероятностью развития заболевания целесообразно проводить углубленное изучение состояния здоровья, с целью выявления биологических дефектов: бронхопровокационные тесты, исследование генома, что позволяет сформировать группу лиц, угрожаемых по развитию БА.
При прогнозирования риска развития Б А неаллергического генеза наиболее чувствителен метод определения риска по антигенам системы антигенов HLA.
В группе лиц с высоким риском формирования заболевания (в том числе и генетическим) необходимо проводить меры по профилактике БА.
Научная новизна Выявлено 11, наиболее значимых в прогностическом смысле факторов, влияющих на формирование БА, и впервые создан метод диагностики, основанный на анамнестическом методе исследования, позволяющий, с высокой степенью вероятности, количественно оценить риск развития аллергической формы БА у каждого конкретного
человека и выявить группу лиц, угрожаемых по данному заболеванию. По полученным данным установлено, что риск развития БА у кровных родственников значительно выше (48%), чем у здоровых лиц не являющихся родственниками больных БА. Анализ риска развития БА по антигенам HLA позволяет выявить группу повышенного риска при неаллергической форме БА, тогда как алгоритм наиболее чувствителен и специфичен в случаях прогноза аллергической природы заболевания. Исследование генов GSTT1 и GSTM1 позволяет уточнить риск формирования аллергической БА у лиц с высоким риском развития БА, определенным по алгоритму.
Практическая ценность работы
Созданный метод позволяет выявлять людей, имеющих высокий риск развития аллергической формы БА и на основе специально разработанного алгоритма, оценить риск развития заболевания у каждого конкретного человека (Углева Е.М. и др., 2004).
Простота и удобство в применении, созданного алгоритма, позволяет использовать его в практической работе пульмонологам, врачам общей практики, в кабинете доврачебного осмотра - средним медицинским персоналом. Алгоритм может широко использоваться при диспансерных и профессиональных осмотрах. Применение предлагаемого метода исследования риска формирования БА дает возможность из большого числа опрошенных выделить следующие группы лиц:
с высоким риском развития БА (риск клинической реализации биологического дефекта),
с субклиническими признаками БА.
Пациенты указанных групп, в последующем, нуждаются в проведении первичной профилактики и профессиональной ориентации и при необходимости - своевременного начала лечения.
Реализация результатов исследования Материалы работы были представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии - врачу общей практики» (VIII Булатовские чтения, 2003), X и ХШ Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2001; 2003), Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), Симпозиуме «Бронхиальная астма: вчера, сегодня, завтра» (Санкт-Петербург, 2007), VIII Конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2007). Первичная апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии «Патология органов дыхания» Санкт-Петербургского государственного медицинского университета (СПбТМУ) им. акад. И.П. Павлова 11 сентября 2007г. Результаты работы внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, НИИ Акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта. Метод оценки количественного риска возникновения БА входит в учебную программу цикла первичной специализации врачей по специальности «Аллергология и иммунология», который проводится на кафедре госпитальной терапии СПбТМУ им. акад. И. П. Павлова.
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 5 - в отечественной и 2 - в зарубежной печати.
Объем и структура диссертации. Основной текст диссертации изложен на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, двух приложений. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 4 диаграммами и 43 гистограммами. Список литературы содержит 247 источников: ИЗ отечественных и 134 зарубежных авторов.
Математические способы прогнозирования, применяемые при БА
Национальные и международные рекомендации по диагностике и лечению БА позволяют лучше контролировать течение заболевания и повышать эффективность материальных затрат. Оптимизация этого процесса связана с решением прогностических задач, обеспечивающих качество диагностики и лечения. Математические способы решения задач прогнозирования при Б А представлены следующими направлениями:
В экспериментальных работах продемонстрирована возможность математических методов по моделированию различных патогенетических механизмов БА. Параметрическая модель кривой поток-объем максимального выдоха дает возможность воспроизвести и рассчитать параметры, указывающие на степень ухудшения легочных функций и бронхиальную обструкцию (Вагаеа О. et al., 1996). Создана модель с использованием различных математических методов (метод Монте Карло, бинарное оценивание, многовариационное нормальное оценивание) для моделирования условий возникновения БА по генетическим признакам и воздействию факторов внешней среды (Burton P.R. et al., 1999). Существует модель функционирования макрофагальной системы легких у экспериментальных животных в условиях ограниченной антигенной нагрузки, которая характеризует динамику антигенной нагрузки в легких и численность различных субпопуляций легочных макрофагов (Руднев С.Г. и др., 1999). Математические модели созданы также для моделирования абсорбции аэрозолей в легких и их фармакокинетических эффектов (Shelley M.L.et al., 1996), оценки обратимости бронхиальной обструкции в зависимости от дозы аллергена (Arshad A.S. et al.,1998). Разработана многомерная модель эволюции БА с тремя уровнями активности (Boudemaghe Т. et al., 2000). Для исследования механизмов обструкции бронхиального дерева применяется математический метод системного моделирования - COMOD-технология (Федосеев Г.Б., 1995).
Наиболее успешно методы математического прогнозирования используются для определения возможного риска возникновения БА. В 1998 году, C.J. Panhuysen и соавторами был создан алгоритм для предсказания возникновения БА, рассчитанный на 92 семьях 2-3 поколений, в которых имелся пробанд с БА, впервые диагностированной более 25 лет назад. Алгоритм включает в себя 5 классов, сформированных в зависимости наличия или отсутствия таких признаков как: курения, бронхиальной гиперреактивности, респираторных симптомов, обструкции воздухоносных путей и ее обратимости. Согласно этому все члены семьи были ранжированы на следующие классы: установленная БА, вероятная БА, неклассифицируемая болезнь бронхов, хроническая обструктивная болезнь легких, непредсказуемая группа. По результатам проведенного исследования из 256 потомков первого поколения 18% были определены как страдающие БА (класс 1), 8% - как пациенты с вероятной БА (класс 2). Использование данного алгоритма позволяет классифицировать людей с БА для проведения генетических и эпидемиологических исследований (Panhuysen C.J. et al., 1998). Результаты исследования еще раз подтверждают роль генетических дефектов в развитии БА. По результатам Национального британского исследования общая заболеваемость БА увеличивается с возрастом, при этом в детстве она четко и независимо связана с перенесенной пневмонией, поллинозом и экземой, в возрасте от 17 до 33 лет - с активным курением и поллинозом в анамнезе (Strachan P. et al., 1996). Курение матери во время беременности признано предиктором заболеваемости после 16 лет. Было выявлено, что ато-пия и курение - наиболее сильные предикторы, провоцирующие развитие БА в зрелом возрасте или ее рецидив после длительной ремиссии в детстве. Для раннего выявления пациентов с факторами риска развития заболеваний с бронхообструктивным синдромом была рассчитана прогностическая таблица, состоящая из 38 признаков, разделенных на 4 группы: показатели иммунитета, соматотипа, функции внешнего дыхания и клинико-анамнестические признаки. Их диагностическая ценность оценивалась по трехбалльной системе. В зависимости от общей суммы баллов исследуемые относились к определенным группам риска (Бере-зюкИ.К. и др., 1997). Генетическая предрасположенность к БА моделируется с использованием законов наследственности Менделя (Jenkins М.А. et al., 1997), по распределению HLA-антигенов (Петрова М.А., 1985; Федосеев Г.Б., 1995). По генетическим и Пдругим потенциальным факторам риска предсказывается раннее начало БА у детей (Mrazek D.A. et al, 1999). Разработана прогностическая таблица для индивидуальной оценки риска возникновения БА и хронического бронхита у ликвидаторов аварии на Чернобыльской атомной электростанции (Казбердюк Н.А., 1998). На базе диагностической модели, устанавливающей наличие бронхиальной обструкции различной степени выраженности, может осуществятся скрининг пациентов с высоким риском развития БА и хронической об-структивной болезни легких (Badgett R.G. et al.,1994). С полной очевидностью установлено, что оценка наиболее существенных предиктор-ных факторов БА на основе экспертной информации методом ранжирования позволяет определить контингент с повышенным риском развития БА (Гриднева СБ. и др., 1997).
Предсказание обострения БА и необходимости госпитализации. Актуальность предсказания обострения БА, а также прогнозирова ние необходимости госпитализации обусловлена большими расходами, связанными с лечением Б A (Hoskins G. et al., 2000). В связи с этим своевременное предсказание рецидива заболевания и назначение эффек тивных мер его профилактики могут значительно уменьшить затраты, связанные с БА. Особенность решения этих задач заключается в трудно стях определения информативных симптомов - предикторов (Гельцер Б.И. и др., 2002). Совершенствование социальных и экономических программ по Б А тесно связано с использованием результатов прогностических исследований, на основе которых создается необходимая база данных для рационального лечения больных (Гельцер Б.И. и др., 2002). В частности, некоторые работы посвящены математическим моделям в области менеджмента БА (Osman L.M. et al., 1996). Их цель - разработка методологии принятия решений в отношении больных БА для эффективного предупреждения обострений и госпитализаций.
Управление превентивными программами и стратегией ведения больных БА
Больной Н., 57 лет (1949 года рождения). При обследовании в 1989 году, при взятии на диспансерный учет был признан здоровым. Из факторов, предшествующих формированию БА был выявлен положительный брон-хопровокационный тест. При изучении анамнеза жизни было выяснено, что его мать и его сын страдают аллергической формой БА, легкого течения. Аллергических реакций на момент обследования пациент не отмечал. ОРВИ переносил не чаще 1-2 раза в год. Не курил и не имел контакта с вредными веществами. Риск развития БА, рассчитанный по алгоритму составил 74,9 % (высокий), по HLA 6,5 (высокий).
В 1995 году (в 46 лет), впервые в жизни, отметил эпизод затрудненного дыхания (с преимущественным затруднением выдоха), сопровождающийся дистантными хрипами после контакта с анилиновыми красителями. Приступ купировался самостоятельно, при прекращении контакта. В дальнейшем стал отмечать приступы удушья при контакте с кошками. Обратился к врачу. При обследовании выявлены: эозинофилия крови (7%) и умеренные обратимые обструктивные изменения при исследовании ФВД. Была диагностирована БА, аллергическая (эпидермальная сенсибилизация), легкое течение. Получал «Тайлед» с хорошим эффектом, ингаляционные бронхо-литики (по требованию).
В данном случае, изначально, пациент имел высокий риск развития БА, рассчитанный по алгоритму. В его роду имелось, как минимум, два случая БА. Отягощающими фактором являлось, что в обоих случаях это были кровные родственники I степени родства (мать и сын). Именно эти факторы и обусловили высокий риск, при прогнозировании Б А. При расчете по антигенам HLA риск был оценен как высокий. В данном случае реализовался биологический дефект, детерминированный генетический и проявившейся клинически уже при проведении бронхопровокационного теста. В связи с этим, высокая прогностическая ценность была продемонстрирована по обеим системам расчета.
Больная К., 38 лет (1969 года рождения). В 1989 году, при взятии на диспансерный учет была здорова. При изучении анамнеза жизни было выяснено, что младший брат страдает аллергической формой БА легкого течения. В детстве страдала диатезом (атоническим дерматитом). Отмечала непереносимость пенициллина в виде крапивницы. В детстве частые ОРВИ (5-6 раз в год), в дальнейшем 2-3 раза в год. Не курила и не имела контакта с вредными веществами. Бронхопровокационный тест был отрицательным Риск развития Б А, рассчитанный по алгоритму составил 91,9% (очень высокий), по HLA 2,0 (низкий).
В 1999 году, на фоне ОРВИ, впервые отметила ощущение затрудненного дыхания. После выздоровления симптомов удушья не отмечала. Вновь ощущение затрудненного дыхания возникло при возникновении ОРВИ. Обратилась к врачу, обследовалась. При изучении ФВД были выявлены значительные обструктивные изменения, обратимого характера. При обследовании у аллерголога выявлена сенсибилизация к бытовым и эпидер-мальным аллергенам. В дальнейшем, присоединились типичные (для БА) развернутые приступы удушья при контакте с собаками, кошками, при контакте с пылью. Имели место ночные приступы удушья. Приступы купировала «Сальбутамолом». Обострения БА повторялись 2-3 раза в год (течение средней тяжести). На фоне лечения ингаляторными глюкокотико-стероидами отметила положительный эффект, уменьшилось количество обострений до 1 в год, исчезли ночные симптомы. Уменьшилась потребность в ингаляторных адреномиметиках.
В данном случае, при реализации биологического дефекта, детерминированного генетически, определенную роль сыграли факторы внешней среды: частые респираторные вирусные инфекции, признаки сенсибилизации в виде диатеза в детстве, а в дальнейшем непереносимость пенициллина в виде крапивницы. Риск развития БА, рассчитанный по алгоритму был высоким, так как этот метод учитывает предрасполагающие факторы в совокупности (и генетические и фенотипические), риск, оцененный по антигенам HLA, был низким, так как видимо, в данном случае, вероятность развития заболевания, определялась генетически не в столь высокой степени.
Обследовано 100 беременных женщин, страдающих БА. Аллергическая форма заболевания диагностирована у 98 из них причем: легкая эпизодическая у 26 пациенток, легкая персистирующая у 30, среднетяжелая -у 35, тяжелая у 9.
Неаллергическая (аспириновая) БА выявлена у 1 пациентки, у 1 - смешенного генеза. Профессиональные вредности встречались у 5 человек. Курили 23 обследованные женщины. Отягощенная наследственность по БА отмечалась у 69 обследованных, наследственность по другим аллергическим заболеваниям у 23.
Пыльцевая сенсибилизация выявлена у 38, бытовая у 88, непереносимость пищевых продуктов у 25. Непереносимость лекарственных препаратов у 17, из них: у 8 - непереносимость антибактериальных препаратов, у 8 нестероидных противовоспалительных средств, в 8 случаях - других лекарственных средств (йод, антигистаминные средства и другие). Частыми острыми вирусными инфекциями страдали 48 человек, у 11 выявлены признаки риносинусопатии и полипоза носа. У 24 - признаки ато-пического дерматита, в 2 случаях диагностирована экзема. Проявления в виде крапивницы были выявлены у 16 обследованных. В качестве сопутствующей патологии обнаружены изменения со стороны желудочно-кишечного тракта - у 5 женщин, болезни эндокринной системы - у 5 обследованных.
Систематическое лечение по поводу БА получали 96 человек: ингаляционные бронхолитики использовала 71 женщина, «Интал» или «Тайлед» получали 17 человек, ингаляторные глюкокортикостероиды - 11, в 1 случае проводилась терапия таблетированными формами глюкокортикостерои-дов.
Результаты обследования здоровых лиц не являющихся кровными родственниками больных БА
У 15 человек (83,3%) заболевших БА, в прошлом, при обследовании на момент взятия на диспансерный учет (в 1989 году) был выявлен положительный бронхопровокационный тест. Причем у 8 (44,4%) ПД25 ацетилхо-лина была менее 1000 мг (р 0,01), у 6 (33,3%) выявлена эозинофилия периферической крови (р 0,01), у 7 (38,8%) - повышение уровня Ig Е (р 0,01), что свидетельствовало о наличии латентного воспаления в бронхиальном дереве. Динамическое наблюдение за клинически здоровыми родственниками больных БА показало, что с высокой частотой встречаемости, при появлении клинических симптомов БА, в прошлом у заболевших, отмечались признаки доклинической ее формы. Полученные результаты также подтверждаются работами других авторов (Петрова М.А. и др., 2001; Федосеев Г.Б. и др., 2003; 2004). У 138 родственников больных БА заболевание за время наблюдения не развилось. Высокий риск прогнозировался у 43,5% обследованных, у 11,6% отмечался средний риск, у 44,9% - высокий.
По результатам наблюдения, можно говорить о том, что группа практически здоровых лиц, являющихся кровными родственниками больных БА гетерогенна. Среди них, присутствуют лица с высокой степенью риска развития заболевания (48% по результатам алгоритма), но данный риск реализуется не у всех. В реализации предрасположенности также играют роль внешние факторы (влияние окружающей среды), что дает предпосылки для проведения мер по первичной профилактики БА у предрасположенных лиц. Риск, рассчитанный по антигенам системы HLA, у большинства заболевших (77%) оказался низким, статистически достоверных отличий по сравнению с группой здоровых родственников выявлено не было (р=0,06), гистограмма 38. - статистически значимо (р 0,01) отличающиеся показатели
По результатам, отраженным на гистограмме видно, что риск развития БА, рассчитанный анамнестически по алгоритму, в группе заболевших оказался выше, чем у тех же лиц, рассчитанный по антигенам системы HLA (у 67% по алгоритму, против 11,1% по антигенам HLA), что выявило явные преимущества алгоритма при применении алгоритма в качестве прогнозного метода (р=0,0009).
Такие различия, по обеим системам расчета, могут быть объяснены тем, что анализ антигенов системы HLA учитывает совокупность генетических факторов, без возможности учета влияния внешних факторов на реализацию того или иного биологического дефекта. Расчет по алгоритму в меньшей степени учитывает совокупность генетического «груза» и больше ориентирован на фенотипические изменения в онтогенезе и влияние внешних факторов на реализацию биологических дефектов. Таким образом, наиболее информативным, было бы применение этих методов исследования в совокупности, как дополнение друг к другу: алгоритм для прогнозирования аллергической БА, антигены HLA - для неаллергической.
Таким образом, у практически здоровых кровных родственников больных БА риск развития заболевания статистически значимо отличается от риска у лиц, не имеющих родственников, страдающих данным заболеванием, то есть имеет место неоднородность данной группы. Среди них есть лица с высокой степенью риска формирования БА. Данная группа среди кровных родственников составила 48%.Это люди, у которых риск возникновения БА при расчете по алгоритму, оценен как высокий, и именно они, в основном, и заболевают БА, что подтверждается результатами наблюдения в динамике за лицами из данной группы и при ретроспективной оценке риска развития БА у больных, а также по результатам бронхопровокаци-онного теста. Не все их кровных родственников имеют высокий риск развития БА, потому что в формировании генетической предрасположенности играют роль партнеры (отец и мать), и важное значение имеет, чей генотип окажется доминирующим. Практически здоровые родственники - гетерогенная группа: среди них у определенного процента лиц четко выражена предрасположенность к БА, которую подтверждает анамнестический метод исследования (алгоритм), если это аллергическая БА, и подтверждает метод определения антигенов системы HLA, если это неаллергическая БА. Это же подтверждается у практически здоровых кровных родственников с положительным бронхопровокационным тестом, вне зависимости от формы заболевания, так как они имеют предрасположенность к бронхообст-рукции, не зависящим от природы БА.
За время наблюдения у 3 человек риск развития БА, рассчитанный по алгоритму повысился, в связи с реализацией имеющихся у них «биологических дефектов» в виде аллергических проявлений.
Сравнения риска рассчитанного по алгоритму у здоровых лиц: некровных и кровных родственников больных БА
По результатам, отраженным на гистограмме 43 видно, что в группе высокого риска при расчете по алгоритму у 23 обследованных также отмечался высокий риск развития БА и по ГД, что составило 41,8%, у 29 - средний (52,7%), у 3 - низкий (5,5%). В группе низкого риска, полученного по результатам алгоритма, высокий риск по ГД не был отмечен, средний встречался у 1 обследованной (6,7%) , у 14 - оказался низким, что составило 93,3%.
Таким образом, имеет место наличие двухсторонней положительной корреляционной связи между генетическим методом исследования и методом основанном на анамнестическом методе (алгоритм), что доказывает высокую прогнозную ценность алгоритма при определении вероятности развития БА. Высокая частота совпадений при оценке риска по алгоритму и генам GST связна с тем, что по литературным данным (Баранов B.C. и др., 2000; Иващенко Т.Э. и др., 2003; Федосеев Г.Б. и др., 2004) делеции в обоих генах GSTT1 и GSTM1 определяют высокий риск развития БА аллергической природы. По результатам проведенных исследований, наибольшей прогнозной ценностью алгоритм обладает также в отношении аллергической формы БА.
Высокая прогнозная ценность алгоритма подтверждается результатами ретроспективной оценки риска формирования БА в группе больных и данными динамического наблюдения в группе здоровых кровных родственников больных БА, а также результатами бронхопровокационной пробы, как клинического маркера, подтверждающего высокий риск прогнозирования БА у лиц с положительным тестом. Обращает на себя высокая чувствительность и специфичность алгоритма при прогнозировании аллергической БА. В случаях неаллергической природы заболевания более высокой ценностью обладают генетические методы (антигены HLA системы). Высокая частота совпадений результатов по этим методам позволяет применять алгоритм в качестве предварительного, более дешевого метода, с целью отбора лиц для углубленного обследования, в том числе и с применением методик молекулярно-генетического обследования (генов GST).
В настоящее время стартовала национальная программа «Здоровье» направленная на укрепление здоровья нации, приоритетным направлением которой выбрана профилактическая медицина, а также развитие амбулато-но-поликлинического звена здравоохранения в Российской Федерации с целью обеспечения доступности медицинской помощи. Созданный алгоритм позволяет проводить обследования не только в семьях больных БА. Но может быть использован в качестве скринингового метода. Алгоритм прогнозирования риска возникновения БА имеет практическую ценность для доклинической диагностики: в алгоритм прост и удобен в применении; « может использоваться не только «узкими» специалистами, но и врачами общей практики; « может использоваться средним медицинским персоналом в кабинетах доврачебного осмотра; может использоваться при диспансерных и профилактических осмотрах; позволяет из большого числа опрашиваемых выделить группу лиц с высоким риском развития и субклиническими признаками БА. 1. Выявлены наиболее значимые в прогностическом смысле факторы, влияющие на формирование БА: наличие у опрашиваемого кровных родственников больных БА, в особенности родственников I степени родства; подверженность респираторным инфекциям; наличие признаков хронического ринита, полипоза носа; аллергических кожных заболеваний; признаков аллергии; непереносимости пищевых продуктов, нестероидных противовоспалительных средств (в т.ч. аспирина), а также профессиональных воздействий, агрессивных к органам дыхания. На основе выявленных неблагоприятных факторов разработаны диагностические критерии оценки риска формирования БА. 2. Создан алгоритм количественной оценки риска возникновения Б А, имеющий высокую чувствительность и специфичность (90,3% и 84,5% соответственно). 3. Высокий риск развития БА, рассчитанный по алгоритму имеют 14% здоровых лиц, в отношении которых целесообразно проводить меры по первичной профилактике заболевания. 4. У кровных родственников больных Б А риск развития заболевания, рассчитанный по алгоритму, значительно выше, чем риск у здоровых лиц (48% и 14% соответственно), в связи с чем, кровные родственник нуждаются в диспансерном наблюдении. 5. В группе больных Б А, высокий риск развития заболевания, оцененный ретроспективно, был статистически значимо выше и составил 79% против 14% у здоровых лиц. Такие же отличия выявлены и в группе заболевших БА кровных родственников, где высокий риск развития БА отмечался у 67%. 6. При сравнении риска развития БА по генетическим маркерам (антигенам системы HLA) и по алгоритму выявлены различия, позволяющие рекомендовать использовать эти методы как дополняющие друг друга. Анализ риска развития БА по антигенам HLA позволяет выявить группу повышенного «генетического» риска при неаллергической форме БА, тогда как алгоритм наиболее чувствителен и специфичен в случаях прогноза аллергической природы заболевания. 7. Выявлена двухсторонняя положительная корреляционная связь при оценке риска развития БА по молекулярно-генетическим маркерам (гены GSTT1 и GSTM1) и по алгоритму. Можно отметить, что алгоритм более эффективен в качестве скринигового метода, а генетическое исследование, с целью уточнения прогноза, в группе высокого риска, определенного по алгоритму.
![Особенности развития, клиники и течения бронхиальной астмы в сочетании с патологией щитовидной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4240/186386.png "Особенности развития, клиники и течения бронхиальной астмы в сочетании с патологией щитовидной железы [Электронный ресурс] Ильина Ольга Юрьевна")
