Введение к работе
Актуальность проблемы. Бронхиальная астма (БА) является широко распро-раненным заболеванием и занимает одно из первых мест по частоте встречае-)сти среди всех хронических заболеваний легких. Несмотря на значительные пехи в изучении астмы, достигнутые за последнее десятилетие,это заболевание в наши дни остается тяжелым, приводящим к инвалидности и смертности (Нулин А.Г., 2001; Пунин А.А. с соавт., 2001; Burney P. et al., 1996). Высокий ельный вес средне-тяжелых и тяжелых форм в структуре заболеваемости БА во югом связано с поздней диагностикой и недостаточной эффективностью про-днмых лечебных мероприятий (Чучалин А.Г., Медникова О.Б., 2001). В по-едние годы изменился и возрастной состав больных астмой. До недавнего вре-:ни дискутировалась сама возможность возникновения БА в возрасте старше 50 т, теперь же данная нозологическая единица завоевала прочное место в струк-ре патологии старшего возраста (Гембицкнй Е.В. с соавт., 1984; Ивашкин В.Т. :оавт.,1995; Булатов П.К. с соавт., 1996; Петрова М.А., 1997; Аллаков К.А.,1998; тисова Т.П. с соавт., 1999; Derrik А. 1997; TayR.I., 1997).
На астму с "поздним началом" впервые обратили внимание англосаксонские и іанцузские исследователи еще в конце 40-х годов, но только в последние годы здняя астма (ПА) завоевала прочное место в Международной классификации лезней X пересмотра, где она отнесена в рубрику "неуточненная астма". В со-еменных зарубежных классификациях ПА относят к эндогенной форме астмы, нашей стране ПА чаще всего трактуется как астма смешанного генеза, т.е. ірмирующаяся под влиянием нескольких патогенетических механизмов (Соб-нко С.А., 1997; Пащенко Н.А. с соавт., 1999). Однако четких представлений о м, какие механизмы участвуют в формировании ПА и определяют особенности
течения в настоящее время нет. Нет единого мнения о значении аллергии и 5-опосредованных реакциях, неоднозначна и роль персистирующей бронхоле-лной инфекции в формировании поздновозникшей астмы (Коршунов О.В. с авт., 1990; Шпильчук Т.Н. с соавт., 1999; Колдынская Э.И. с соавт., 2001; Бата-з СВ., Пащенко И.А., 2001; Kay K.I.,1997; Connolly M.J.,1993).
Немаловажное значение в увеличении частоты заболеваемости ПА, утяжеле-и течения данного заболевания имеют нарушения системного и местного им-нитета (Потапнев М.П., Печковский Д.В., 1997; Семенова Н.В., 1997; ^.Козлов, 1999; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2000; Esnault S. et al., 1996; Oettgen
С, Geha R.S., 1999; Shirakawa Т. et al., 2000). Сведения о функции иммуноре-іяторньїх клеток крови, гуморальных факторах, цитологических и иммуноло-ческих характеристиках бронхоальвеолярного смыва, цитокиновом статусе у пьных БА немногочисленны и неоднозначны (Симаненко В.И. с соавт., 2001; ири Засад Али с соавт., 2001; Oettgen Н.С., Geha R.S., 1999), и практически от-гствуют у больных ПА. Отсутствие информации о структуре взаимосвязи межразличными клеточными и гуморальными компонентами иммунной системы епятствуют формированию представления о функционировании иммунной :темы в целом при ПА.
Тенденция к росту показателей распространенности и тяжести, порой атипич-сти, течения ПА определяют актуальность совершенствования ее диагностики, шость и своевременность которой повысят эффективность терапии. Не смотря
на внедрение в клиническую практику новых противоастматических препаратов, действующих на разные звенья патогенеза заболевания, разработку ступенчатой схемы лечения с учетом тяжести заболевания, терапия астмы, и особенно ПА, остается сложной задачей (Марусенко И.М. с соавт., 2001). Это диктует необходимость определения диагностических критериев ПА и разработки патогенетически обоснованных лечебных программ с учетом всех ее особенностей.
Цель исследования. На основании выявления особенностей течения с определением диагностических и прогностических маркеров разработать лечебные программы ПА.
Задача исследования:
-
Изучить особенности клинического течения ПА;
-
Изучить состояние системного и местного иммунитета в зависимости от степени тяжести и формы;
-
Изучить особенности цитокинового профиля у больных ПА по содержанию в сыворотке крови и бронхоальвеолярном смыве IL-4, TNF-cc и IFN-y с целью определения их прогностической значимости;
-
Оценить функциональную способность бронхов с определением обратимости бронхиальной обструкции, степени бронхиальной реактивности и возможных механизмов гиперреактивности бронхов у больных ПА;
-
Оценить состояние центральной и легочной гемоциркуляции в зависимости от тяжести течения и формы заболевания;
-
Изучить особенности воспалительного процесса в бронхах у больных ПА по данным бронхологического исследования, цитологическим и биохимическим показателям бронхоальвеолярного смыва в зависимости от тяжести и формы заболевания;
-
Оценить эффективность различных лечебных программ и разработать лечебные рекомендации по ведению больных ПА с учетом тяжести и формы заболевания, а также сопутствующей патологии.
Научная новизна. Дана комплексная клинико - иммунологическая, функциональная, цитологическая и биохимическая характеристика ПА в зависимости от тяжести и формы заболевания. Установлено, при в формировании астмы с поздним началом важное значение имеет сочетанное воздействие аллергических и неаллергических факторов с преобладающей ролью последних и особенно хронической бронхолегочной инфекции. Для ПА характерно изначально тяжелое, нередко атипичное, течение, где на первый план выступают не приступ удушья, а его эквиваленты (одышка, кашель, свистящее дыхание), с частыми затяжными обострениями, способствующими раннему формированию гормонозависимости, быстрому прогрессированию дыхательной недостаточности (ДН), развитию ле-гочно-сердечной недостаточности (ЛСН), приводящих к снижению работоспособности и ранней инвалидности больных. Отягощают течение ПА и ограничивает возможности лекарственной терапии мультиморбидность и особенно сочетан-ная патология сердечно-сосудистой системы. Показано, что для ПА характерно развитие бронхиальной обструкции генерализованного характера в сочетании с рестриктивными нарушениями, что приводит к росту бронхиального сопротивления и статических объемов легких. Слабоположительные, отрицательные и пародоксальные результаты бронхолитической пробы у больных среднетяжелого
и тяжелого течения свидительствовали о незначительной роли бронхоспазма в генезе развития бронхообструктивного синдрома у больных ПА, о преобладании этечно-секреторного компонента, формировании резистентности адренорецепто-ров к симпатомиметикам, а также о развитии необратимых структурных изменениях в бронхиальном дереве (ремоделирование стенки бронхов).
Изучены особенности воспалительного процесса в бронхах и определен цито-тогпческий тип воспаления. Отмечено, что для ПА характерно развитие эозино-:|)нльно-нсйтрофилыюго воспаления в бронхиальном дереве с преобладанием последнего компонента, снижение общего цитоза и жизнеспособности клеток эронхоальвеолярного лаважа, наличие лнмфоцитарно-макрофагалыюго дефіши-га, увеличение клеток бронхиального эпителия с признаками дистрофии и мета- їлазированного плоского эпителия. Показано, что основными клетками-эффекторами при ПА являются нентрофилы, более выраженное увеличение доли <оторых в БАС и мокроте по сравнению с эозинофпламп у больных с тяжелым течением может служить достоверным критерием в оценке тяжести течения ПА.
Оценено состояние системного и местного иммунитета у больных ПА. Пока-іано снижение общей популяции CD3+ за счет уменьшения, как CD4+, так и CD8+ с более значительным дефицитом последних, уменьшение содержания NK-ч'леток и значительное угнетение местной зашиты бронхолегочной системы. Вы-івленьї особенности цитокпнового статуса у больных ПА - повышение содержа-гие в сыворотке крови IL-4 и дефицит IFN-y, что свидетельствует о сдвиге ба-іанса Thl/Th2 в сторону Th2. Установлены корреляционные связи между нару-ііением иммунитета и тяжестью течения заболевания, функциональным состоящем дыхательной и сердечно-сосудистой систем, цитологической ибронхологи-іеской характеристиками воспалительного процесса в бронхах, свидетельствую-дие о роли дизрегуляцпи иммунного ответа в утяжелении течения заболевания. Эпределены диагностические и прогностические маркеры ПА, что позволит оптимизировать диагностику заболевания и улучшить прогноз. Разработаны патогенетически обоснованные лечебные программы для больных ПА с учетом тяже-;тн и формы заболевания и наличия сопутствующей патологии.
Практическая значимость. В практическое здравоохранение внедрены кли-шко-нммунологические и функционально-биохимические маркеры ПА, позво-іяющие прогнозировать течение и исход заболевания. Выявленные бронхологи-іеские и цитологические критерии ПА позволяют расширить представления о татогенетических особенностях ПА в зависимости от тяжести течения и формы іаболевания, улучшить диагностику. Разработаны и внедрены лечебные про--раммы с учетом особенностей течения ПА и наличия сопутствующих заболева-іий. Результаты исследования показали эффективность и безопасность, а главное )боснованность назначения в качестве базисной терапии больных ПА глюкокор-гикоидных (ГК) препаратов. Положительная динамика клинико-функциональных і иммунологических показателей при проведении базисной терапии свидетельст-зует о том, что ГК значительно уменьшают активность воспалительного процес-;а, улучшают бронхиальную проходимость, снижают выраженность иммунологических нарушений.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Поздняя астма - астма, впервые возникшая у больных после 40 лет, характеризуется изначально тяжелым, нестабильным и нередко атипичным течением с частыми затяжными обострениями, ранним формированием гормонозависимости и развитием быстропрогрессирующей дыхательной и легочно-сердечной недостаточности, приводящих к инвалидизации больных, наличием сопутствующих заболеваний, затрудняющих диагностику и ограничивающих возможности лекарственной терапии. Основными триггерами ПА являются сочетанное воздействие аллергических и неаллергических факторов с преобладающей ролью последних.
-
Воспалительный процесс в бронхах при ПА характеризуется повышением доли нейтрофилов и эозинофилов. наличием лимфоцитарно-макрофагального дефицита, увеличением клеток бронхиального эпителия с признаками дистрофии, метаплазированного плоского эпителия и наличием микрофлоры у 91% больных (р<0,01). Основными клетками-эффекторами при ПА являются нейтрофилы, содержание которых может служить критерием в оценке тяжести заболевания.
-
Для ПА характерно выраженное нарушение бронхиальной проходимости генерализованного характера и развитие рестриктивных нарушений. Особенностью бронхообструктивного синдрома при ПА является его слабая обратимость, незначительная роль бронхоспазма, преобладание отечно-секреторного компонента, формирование резистентности адренорецспторов к симпатомиметикам, развитие необратимых структурных изменениях в бронхиальном дереве.
-
Спектр иммунологических расстройств при ПА отличается от такового при астме с более ранним дебютом, что свидетельствует о различных иммунопатологических механизмах их развития и дает возможность использовать иммунологические методы для уточнения диагноза.
-
Ведущее значение в лечебных программах ПА имеет гормональная терапия, применяемая с учетом тяжести течения с обязательным включением брон-холитических и муколитических препаратов.
Реализация результатов работы. Работа выполнена в рамках обобщенной темы "Эпидемиология, патогенетические механизмы хронизации, особенности клинического течения и методы терапии болезней органов дыхания в Западной Сибири (2000-2005 г.г.), № гос. регистрации 01200011904. Результаты исследования внедрены в практику работы аллергологического и пульмонологического отделений ГОКБ, поликлиники N1 г. Новосибирска, пульмонологической службы города и области и аллергологической службы области. Материалы исследования были использованы в создании целевой комплексной медицинской программы "Пульмонология". Материалы исследования используются при чтении лекций, проведении конференций и практических занятий на кафедре внутренних болезней лечебного факультета НГМА, на заседаниях терапевтического общества г. Новосибирска и клуба пульмонологов. По материалам диссертации разработаны методические рекомендации для врачей терапевтов, врачей пульмонологов, субординаторов "Дифференциальный диагноз, осложнения и лечение при различных вариантах нарушения бронхиальной проходимости" (1995).
Автором самостоятельно определен дизайн исследования, проведено обследование и лечение больных ПА, анализ полученный данных и статистическая обработка результатов исследования. Автор искренне признателен за поддержку
і квалифицированную помощь участникам совместных исследований, сотрудни-:ам кафедры внутренних болезней, врачам аллергологического, пульмонологиче-кого, эндоскопического отделений, отделения функциональной диагностики и штологической лаборатории ГОКБ, сотрудникам института клинической имму-юлогии, а также выражает большую благодарность научным консультантам -ікадемику РАМН, профессору Л.Д. Сидоровой и член-корреспонденту РАМН, ірофессору В.А. Козлову.
Апробация работы. Материалы исследования были представлены и обсуж-іеньї на регионарной научно-практической конференции ИФ и ГІД СО РАМН Благовещенск, 1994), международной научной конференции "Улучшение каче-:тва жизни при астме и аллергии" (Санкт-Петербург, 1995), IV (Москва. 1994), V Москва, 1995), VI (Новосибирск. 1996), VII (Москва, 1997), VIII (Москва, 1998), X (Москва, 1999), X (Санкт-Петербург, 2000). XI (Москва, 2001) Национальных сонгрессах по болезням органов дыхания, научно-практической конференции Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине" (Новосибирск, 995. 1998. 1999, 2000, 2001), юбилейной V научно-практической конференции ірачей, посвященной 50-летию победы в ВОВ 41-45 годов (Новосибирск, 1995), тучной сессии сотрудников НМИ (Новосибирск, 1995), VI (1996), VIII (1998), IX 1999) научно-практических конференциях врачей г. Новосибирска, Всероссий-:кой научно-практической конференции "Проблемы терапевтической и хирурги-іеской пульмонологии" (Санкт-Петербург, 1997), Всероссийской научно-ірактической конференции, посвященной 30-летию Красноярского легочно-итлергологического центра (Красноярск, 1997), Международном конгрессе Современные методы профилактики, диагностики и лечения бронхиальной аст-лы". посвященном 850-летию Москвы (Москва, 1997), VII (1997, IX (1999) науч-ю-практических конференциях врачей "Актуальные вопросы современной меди-иты" (Новосибирск), IV (Москва, 1997), V (Москва, 1998), VI (Москва, 1999) конгрессах "Человек и лекарство", научно-практической конференции 'Здравоохранению Новосибирской области - 60 лет" (Новосибирск, 1997), конфе-тенции "Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и им-иунофармакологии" (Москва, 1997), заседании терапевтического общества (Новосибирск, 1999). научной сессии, посвященной 65-летию НГМА (Новосибирск, 2000), I съезде геронтологов и гериатров Сибири и Дальнего Востока (Новоси-эирск, 2000), научно-практической конференции "Медицинская наука - практическому здравоохранению: инновации в современной медицине" (Новосибирск, Z001), на расширенном совещании кафедр НГМА, института клинической иммунологии и лаборатории экологической иммунологии (Новосибирск, январь 2002).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 60 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 373 страницах машинописного текста (без списка литературы) и содержит введение, обзор литературы, главу - материалы и методы исследования, 6 глав, отражающих результаты собственных исследований, а также заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы (185 отечественных и 252 иностранных источников). Диссертация иллюстрирована 17 рисунками, 7 выписками из историй болезней, содержит 99 таблиц.
![Особенности течения и лечения бронхиальной астмы в период беременности [Электронный ресурс]](/i/i/4309/186188.png "Особенности течения и лечения бронхиальной астмы в период беременности [Электронный ресурс] Андреева Ольга Станиславовна")
