Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время считается общепризнанным, что у больных бронхиальной астмой (БА) имеет место изменение функции Т- хелперов в виде преимущественной активации Т-хелперов 2 (ТН2) по сравнению с Т-хепперами 1 (ТН1). Преобладание ТН2 над ТН1 лимфоцитами у пациентов с астмой приводит к избыточной активации В-лимфоцитов и развитию lgE-зависимых реакций. Активность ТН1 и ТН2 лимфоцитов находится под цитокиновым контролем. Цитокины, выполняющие многочисленные регуляторные функции, синтезируются и выделяются различными воспалительными клетками. При этом ТН1 лимфоциты продуцируют преимущественно IFNy, а ТН2 лимфоциты - IL-4 и IL-5. Таким образом, определяя уровень 1L-4 и IFNy в крови и мокроте пациентов, можно судить о соотношении ТН1 и ТН2 лимфоцитов в структуре Т-хелперов и, следовательно, о типе общего и местного иммунного ответа. TNFa является плюрипотентным цитокином, который в основном продуцируется моноцитами и макрофагами. TNFa входит в группу провоспалительных цитокинов и выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления: активирует эндотелий, повышает экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и способствует адгезии лейкоцитов к эндотелию, активирует лейкоциты, индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов, обладающих синергичным с TNFa действием (IL-1, IL-6, IFNp, GM-CSF). Таким образом, по уровню TNFa в биологических жидкостях можно судить об активности воспалительного процесса в целом. IL-8, синтезируемый преимущественно моноцитами и макрофагами, является хемоаттрактантом для нейтрофилов, базофилов и Т-лимфоцитов. В последние годы появилась информация о том, что IL-8 также является хемоаттрактантом и для эозинофилов, а его уровень в крови коррелирует с тяжестью течения БА.
Общепризнанно использование глкжокортикоидных гормонов в качестве базисной противовоспалительной терапии бронхиальной астмы.
Известно, что глюкокортикоидные гормоны способны оказывать влияние, как на синтез цитокинов, так и на реализацию их эффектов на уровне клетки. Реіаіа G., Marsico S.A. 1995г. указывают, что глюкокортикоиды могут ингибировать синтез провоспалительных цитокинов. Известно, что кортикостероидные гормоны снижают продукцию IL-1, вызывающего экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток подавляют освобождение Т-лимфоцитами фактора роста Т-лимфоцитов IL-2 , фактора роста тучных клеток IL-3 активатора эозинофилов IL-5. Показана способность глкжокортикоидных гормонов блокировать экспрессию гена для IL-8 и продукцию IL-8 в эпителиальных клетках дыхательных путей, а также синтез фактора некроза опухоли (TNFa), гранулоцитарного и моноцитарного колониестимулирующего фактора (GM - CSF) и IL-6.
Клинические наблюдения показывают, что больные отличаются по чувствительности к глюкокортикостероидной терапии. Устойчивость к противовоспалительному действию ГК при БА и других воспалительных заболеваниях недостаточно изучена и является общей проблемой в терапии.
В настоящее время является актуальным изучение особенностей
цитокинового спектра у больных БА и иммунологических механизмов
формирования устойчивости к ГК терапии, поиск маркеров
стероидорезистентности и прогностических критериев для оценки
эффективности лечения больных БА системными
глкжокортикостероидами.
Цель работы : Уточнить изменения иммунного статуса у больных БА, роль этих изменений в формировании резистентности к глкжокортикоидной терапии и оценить возможности их иммунологической коррекции.
Основные задачи исследования
-
Оценить состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с различными клинико-патогенетическими вариантами БА.
-
Исследовать спектр цитокинов в биологических жидкостях больных с различными клинико-патогенетическими вариантами БА.
-
Изучить особенности иммунитета у больных гормонозависимой БА с разной чувствительностью к глкжокортикоидной терапии.
4. Исследовать взаимосвязь между активностью иммунного
воспаления и эффективностью глкжокортикоидной терапии у
больных БА.
5. Изучить возможности иммунологической коррекции выявленных
изменений иммунного статуса препаратом «ронколейкин»
(рекомбинантная форма интерлейкина-2).
Научная новизна исследования
Впервые изучено влияние пероральной глкжокортикоидной терапии
на динамику цитокинового профиля в биологических жидкостях
больных бронхиальной астмой.
Впервые показаны различия в динамике провоспалительных
цитокинов в мокроте кортикочувствительных и
стероидрезистентных пациентов,
Впервые изучена возможность использования корригирующей
терапии ронколейкином в комплексном лечении больных
бронхиальной астмой с целью уменьшения дозы перорапьных
глюкокортикоидных гормонов.
Впервые показан механизм действия ронколейкина на
аллергическое воспаление у больных бронхиальной астмой через
переключение иммунных реакций с гуморальных на клеточно-
опосредованные.
Практическая ценность работы:
Исследование цитокинового спектра мокроты в динамике может быть рекомендовано для оценки чувствительности пациентов с гормонозависимой бронхиальной астмой к гормональной терапии. Включение дополнительного корригирующего лечения ронколеикином в комплексную терапию пациентов гормонозависимой бронхиальной астмой может быть использовано для понижения дозы глюкокортикоидных гормонов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Применение глюкокортикоидной терапии у больных бронхиальной астмой оказывает противовоспалительное и иммунокорригирующее действие. Иммуномодулирующий эффект пероральных кортикостероидов заключается в поляризации местных иммунных реакций с Th2 на Th1 тип иммунитета и переключении иммунного ответа с гуморального (lgE-обусловленного) на клеточно-опосредованный.
-
Глюкокортикоидная терапия оказывает различное действие на содержание провоспалительных цитокинов в мокроте у кортикочувствительных и стероидрезистентных больных гормонозависимой БА. Концентрация TNFa и IL-8 в мокроте кортикочувствительных пациентов понижается, а у стероидрезистентных больных этот эффект кортикостероидных гормонов отсутствует.
-
Включение терапии ронколеикином в комплексное лечение гормонозависимых больных БА способствует уменьшению дозы пероральных глюкокортикоидов. Механизм лечебного эффекта препарата связан с активацией клеточно-опосредованного и подавлением гуморального (ІдЕ-зависимого) типа иммунного ответа.
Апробация работы. Полученные результаты внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии имени академика М.В. Черноруцкого СПбГМУ имени академика И.П.Павлова.
Материалы диссертации докладывались на Булатовских чтениях (СПб, 2000, 2001); на Европейском Респираторном Конгрессе (Берлин, 2001); на конгрессе по болезням органов дыхания (М., 2001). По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 168 страницах, иллюстрирована 40 таблицами и 24 рисунками и одним приложением.
Похожие диссертации на Некоторые иммунологические механизмы формирования воспаления у больных бронхиальной астмой, влияние глюкокортикоидной терапии
![Неинвазивные методы оценки воспаления в бронхах при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс]](/i/i/4359/203421.png "Неинвазивные методы оценки воспаления в бронхах при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких [Электронный ресурс] Боярко Валентина Владимировна")
