Введение к работе
Актуальность исследования.
Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении пневмонии, в последние три десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных пневмонией с затяжным течением (Чучалин А.Г. и соавт., 1983; Сильвестров В.П., 1987, 1991). Среди причин смерти в индустриально-развитых странах пневмония занимает 5 место (Сильвестров В.П. и соавт., 1987, 1991; Замотаев И.П. и соавт., 1989; Harrison B.D. et al., 1987; Jonason S. et al., Ortqvist A. et al., 1990). Вместе с тем, многие вопросы этиологии, патогенеза, профилактики и лечения пневмонии остаются нерешенными.
Выяснение природы возбудителей, вызывающих затяжное течение пневмонии, способствует повышению эффективности антибактериальной терапии и профилактике затяжной пневмонии (ЗП) (Стуке И.Ю. 198(3; t Штейнгардт Ю.Н. и соавт., 1985). В последнее время на основе этиологической'диагностики пневмоний разработаны и внедрены в клиническую практику методы комбинированной антибактериальной и иммуномодулирующей терапии пневмонии, позволяющие снизить ее переход в затяжное течение (Чучалин А.Г., Ноников В.Е., 1991). Однако, эффективность антибактериальной терапии существенно снижается при наличии ассоциаций микроорганизмов, колонизации респираторного тракта грамотрицательной микрофлорой, способной вызывать нозокомиальные бактериальные пневмонии с тяжелым течением и исходом (Коломоец Н.М., 1982; Гнилицкая В.Б., 1987; Garner S. et al., 1988; Septimus E.,1989).
При широком диапозоне этиологических факторов, вызывающих острое воспаление, ответные компенсаторные метаболические процессы в клетках и изменение структурно-функционального состояния биомембран (БМ) имеют универсальный характер (Аряев Н.А., 1985). Триггерными механизмами повреждения БМ при пневмонии является интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в мембранах в результате активации полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЛ). Отсутствие адекватного усиления антиоксидантной и антипротеазной защиты приводит к повреждению БМ (Бурлакова Е.Б. и соавт., 1986) и сопровождается неблагоприятным течением и исходом пульмонологических заболеваний (Александров О.В., 1985; МодноваО.П., 1990; Гельцер Б.И., 1991; Александрова И.В. и соавт,, ;19991; Новоженов В.Г. и соавт., 1989). В связи с этим, своевременное выявление и коррекция нарушений структурно-функционального состояния липидной фазы БМ и усиление антиоксидантной защиты (АОЗ) клеток является важным фактором профилактики затяжной пневмонии. Формирование этапов развития мембранной патологии в их взаимосвязи с состоянием процессов ПОЛ-АОЗ, иммунной реактивностью, газотранспортной функцией крови и состоянием аэрогематического барьера позволит раскрыть механизмы внутриклеточного и субклеточного уровня патогенеза пневмонии с различным течением. Особое значение приобретает выявление начальной стадии молекулярно-клеточных нарушений, характерных для затяжной пневмонии, в связи с возможностью раннего прогнозирования и проведения профилактической терапии.
Цель работы.
Установить молекулярно-клеточные механизмы формирования различных вариантов течения пневмонии, разработать методы их раннего прогнозирования, профилактики и лечения.
Запачи исследования:
-
Оценить значение изменений структурно-функционального состояния биомембран в патогенезе пневмоний с различным течением.
-
Изучить значимость факторов риска развития затяжного течения пневмонии.
-
Установить роль микробной флоры, клеточного и гуморального звена иммунитета в формировании различных вариантов пневмонии.
-
Изучить влияние инфекционно-токсического и гипоксического воздействия на структурно-функциональное состояние мембран, показатели эритроцитарного метаболизма, ПОЛ-АОЗ в условиях воспалительного процесса в легких.
-
Установить влияние изменения микровязкости и состава липидной фазы БМ, активности мембранных ферментов, интенсивности процессов ПОЛ-АОЗ, протеазной и пептидазнои активности крови на характер течения пневмонии и оценить их прогностическое значение.
6. Определить роль нарушений газотранспортной функции эритроцитов в патогенезе
ОДН и ХДН и развитии затяжной пневмонии.
-
По данным компьютерной томографии и рентгенденситометрии изучить морфофункциональное состояние паренхимы легких при продолжительном (свыше 60 дней) течении ЗП.
-
Оценить эффективность и разработать показания к ингаляционной терапии фосфолипосомами и гепарином, применению антиоксидантов и тималина для профилактики и лечения пневмонии с замедленным разрешением.
Научная новизна.
Нами впервые проведено изучение структурно-функционального состояния липидной фазы биомембран в динамике остротекущей, затяжной и "хронической пневмонии". Доказана важная роль изменений фосфолипидного состава, ферментативной активности, микровязкости биомембран, активации процессов ПОЛ и угнетения АОЗ в развитии ЗП.
Установлены механизмы компенсаторно-приспособительных изменений метаболизма и структурно-функционального состояния липидной фазы мембран эритроцитов в ответ на воздействие инфекционно-токсического фактора при остротекущей пневмонии и срыв компенсаторно-приспособительной реакции метаболизма эритрона при формировании и развитии ЗП. Установлены ведущие факторы риска развития ЗП. Разработаны критерии выявления скрытой ДН при пневмонии (авторское свидетельство № 1544379), способ раннего ррогнозирования ЗП по уровню эритроцитарного 2,3-ДФГ (авторское свидетельство № 1 44380), АТФ-азной активности и фосфолипидному составу МЭ, активности ПОЛ и АОЗ. Результаты исследований свидетельствуют о том, что полное выздоровление больных пневмонией сопровождается нормализацией фосфолипидного состава МЭ и их микровязкости. Впервые установлено нормализующее действие фосфолипосом на микровязкость МЭ при их ингаляционном введении больным пневмонией. Установлено стимулирующее влияние аэрозолей гепарина на кислородтранспортную функцию эритроцитов при НЗЛ (авторское свидетельство №1544438). На основе показателей системы ПОЛ-АОЗ разработаны показания к дифференцированному применению антиоксидантов для лечения пневмонии и профилактики ее затяжного течения.
Практическая значимость.
Полученные данные расширяют представление о патогенезе затяжной пневмонии, раскрываютзначение изменений липидной фазы БМ, системы П0Л-А03 и эритроцитарного метаболизма в формировании затяжного течения пневмонии. Установление факторов риска затяжного течения пневмонии позволяет разработать программу эффективных профилактических мероприятий.
Результаты исследований свидетельствуют о необходимости использования в качестве контроля за течением и эффективностью лечения пневмонии показателей системы П0Л-А03 и структурно-функционального состояния липидной фазы МЭ. Определение уровня эритроцитарного 2,3-ДФГ, АТФ-азной активности и микровязкости МЭ, интенсивности процессов ПОЛ и АОЗ позвляет своевременно прогнозировать высокую вероятность развития ЗП и проводить патогенетическую профилактическую терапию.
Наши исследования свидетельствуют, что применение антиоксидантов (липостабила, ,1 -токоферола, фосфолипосом, содержащих интал и преднизолон) показано при снижении показателей АОЗ и повышении микровязкости БМ. Проведение дифференцированной антиоксидантной терапии в составе комплексной терапии пневмонии, способствует нормализации структурно-функционального состояния БМ, повышению АОЗ, благоприятному течению и исходу болезни. Современное прогнозирование ЗП и назначение корригирующей патогенетической терапии позволило снизить частоту развития ЗП с 38% до 14% (по данным 1-й городской больницы г.Благовещенска).
Внедрение результатов исследований.
По теме диссертации получены 3 авторских свидетельства на изобретение: 1. Способ диагностики скрытой дыхательной недостаточности (авторское свидетельство № 15443779). 2. Способ прогнозирования затяжного течения острой пневмонии (авторское свидетельство № 1544380). З.Способ лечения дыхательной недостаточности у больных НЗЛ (авторское свидетельство № 1544433), получены удостоверения на 2 рационализаторских предложения № 2 (616), № 3 (617). Информационные письма, утвержденные проблемной комиссией "Физиология и патология дыхания БГМИ (1989): "Прогнозирование затяжного течения пневмоний", "Диагностика скрытой дыхательной недостаточности и ее коррекция аэрозолями гепарина", используются в практическом здравоохранении г.Благовещенска. Внедрены в практику работы специализированных пульмонологических отделений 57- клинической и объединенной больницы МЗ РФ г.Москвы способ диагностики ЗП по микровязкости МЭ методом электронного парамагнитного резонанса (ЭПР) и метод лечения и прифилактики ЗП ингаляциями фосфолипосом под контролем микровязкости МЭ, 1-й городской клинической больницы, 3-ей городской клинической больницы г.Благовещенска: методы диагностики ЗП с применением компьютерной рентгеноденситометрии и компьютерной томографии, метод диагностики скрытой ДН с помощью определения 2,3-ДФГ в эритроцитах, определение ферментативной активности АТФ-аз и фосфолипидного спектра МЭ, ПОЛ и АОЗ, способ коррекции газотранспортной функции эритроцитов и биомеханики дыхания аэрозолями гепарина при ДН, способ профилактики и лечения затяжной пневмонии ингаляциями фосфолипосом с инталом и преднизолоном, коррекция ПОЛ и АОЗ липостабилом и - токоферолом.
Апробация результатов исследования.
Материалы диссертации доложены на Всесоюзной конференции по проблеме взаимодействия дыхания, кровообращения и эритрона (Барнаул, 1978), на научно-практической конфренции (Тында,1979), на 2 съезде терапевтов Пермской области (Пермь, 1984), на Республиканской конференции "Новые методы диагностики и реаби-литацции больных НЗЛ" (Барнаул, 1985),на Всесоюзном симпозиуме "Реконструкция, стабилизация и репарация биомембран" (Благовещенск, 1989), на XIX Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 1987), на Всесоюзном конгрессе по БОД (Челябинск,1991), на 3 Национальном конгрессе по БОД (Санкт-Петербург, 1992), на II Международном симпозиуме "Легочные артериальные гипертензии" (Бишкек, 1992), на научно-практической конференции по актуальным проблемам кардиологии и пульмонологии в ПриамурЬе (Благовещенск, 1992), на заседании Амурского общества терапевтов (Благовещенск, 1992). По теме диссертации опубликовано 30 научных работ.
Объем и структура диссертации.
