Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Бронхиальная астма: состояние проблемы, современные принципы диагностики и лечения 12-20
1.2. Иммунологическая недостаточность и ее коррекция в терапии бронхиальной астмы 20-30
1.3. Современные тенденции и направления развития иммунотропной терапии бронхиальной астмы 31 -34
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Характеристика клинического материала и методов его исследования
2.1.1 Общая характеристика материалов и методов исследования. 35-38
2.1.2 Клинико-лабораторные методы исследования , 38-39
2.1.3 Методы определения исследуемых биохимических показателей
2.1.4 Инструментальные методы исследования 39-40
2.2.Методы исследования иммунной системы 40-46
2.4. Методы математической обработки 46-50
2.5. Клинико-иммунологическая характеристика больных 50-56
Глава 3. Клинико-иммунологическая эффективность стандартной терапии и ее комбинации с нуклеинатом натрия при бронхиальной астме
3.1. Клинико-иммунологическая эффективность стандартной терапии...57-68
3.2. Клинико-иммунологическая эффективность комбинации стандартной терапии с нуклеинатом натрия 68-75
Глава 4. Клинико-иммунологическая эффективность стандартной терапии с рузамом и нуклеинатом натрия при бронхиальной астме
4.1. Клинико-иммунологическая эффективность стандартной терапии с рузамом 76-85
4.2. Клинико-иммунологическая эффективность комбинации стандартной терапии с рузамом и нуклеинатом натрия 85-92
Глава 5. Сравнительная эффективность дифференцированного лечения бронхиальной астмы 93-104
Заключение 105-114
Выводы 115
Практические рекомендации 116
Литература 117-139
- Иммунологическая недостаточность и ее коррекция в терапии бронхиальной астмы
- Современные тенденции и направления развития иммунотропной терапии бронхиальной астмы
- Методы определения исследуемых биохимических показателей
- Клинико-иммунологическая эффективность комбинации стандартной терапии с нуклеинатом натрия
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Увеличение удельного веса воспалительных неспецифических заболеваний легких является свидетельством неудовлетворительной эффективности традиционного лечения данной патологии (В.П. Сильвестров, 1996).
Объективным основанием этого является не только агрессивная внешняя среда, возрастание доли иммунологически компрометированных лиц, но и сложный неоднозначный механизм развития заболеваний, который, зачастую не учитывается клиницистами в должной мере (A.M. Земсков и соавт., 2000). Последние, как правило, довольствуются достаточно узким спектром терапевтических вмешательств: воздействием на возбудителя, если он есть, снижением интоксикации, уменьшением выраженности воспалительных и аллергических реакций, восстановлением дренажной функции бронхов.
К сожалению, в ряде случаев, это оказывается недостаточным и патология продолжает прогрессировать, приобретая затяжное или хроническое течение, часто завершаясь бронхиальной астмой (В.П. Скльвестров, А.В. Никитин, М.П. Бакулин и др., 1991). Последнее заболевание характеризуется разнонаправленными изменениями иммунологического статуса, подавлением местной резистентности, развитием аллергических реакций, нарушениями антиоксидантной защиты, расстройствами перекисного окислений липидов и т.д.
Сложный патогенез патологии требует многокомпонентного воздействия на больной организм. Так, доказана достаточно высокая эффективность применения в терапии заболеваний легких иммуномодуляторов (левамизола, диуцифона, гемодеза, тимусных производных, нуклеината натрия и т.д.) (A.M. Земсков и соавт., 1994). В последние годы достаточно активно зарекомендовали себя, так называемые, низкоиммуногенные вакцины - рибомунил, бронхомунал, имудон, рузам и др. (А.Г. Чучалин, 2001).
Группа последних препаратов, представляющих антигены условно-патогенных возбудителей, формируют кратковременный иммунитет, повы-
шающий общую резистентность организма. В ряде случаев такой подход представляется вполне оправданным. Определенный научно-практический интерес представляет использование адъювантной терапии. Суть ее заключается в том, что за счет использования неспецифических стимуляторов им-мунного ответа обусловливается усиление конкретных иммунологических реакций, индуцированных вакцинными препаратами. Адъювантное действие некоторых веществ органической и неорганической природы было отмечено Ramon и его учениками, Germy. С тех пор изучению подвергнуто большое число препаратов, относящихся к различным группам химических веществ, и их влияния на формирование противобактериального, противовирусного и противориккетсиозного иммунитета. Был разработан ряд эффективных адъ-ювантных вакцин и анатоксинов, иммуногенность которых в значительной степени, иногда в десятки и даже сотни раз, превосходила иммуногенность этих же вакцин и анатоксинов, но использованных без адъювантов (сорбированные химические вакцины против кишечных инфекций, сорбированные дифтерийный и столбнячный анатоксины и т.д.) (А.А. Воробьев, Н.Н.Васильев, 1969; A.M. Земсков, 1994).
Установлено, что нуклеиновые кислоты не обладают нежелательным побочным действием и могут служить хорошими адъювантами, в частности для белковых антигенов. Так, комплексирование нуклеиновой кислоты с не-иммуногенной для мышей дозой бычьего гамма-глобулина вызывало интенсивное антителообразование (Джонсон с соавт., 1968; ІІІмидке и Джонсон,
f-
1971). С помощью дрожжевой РНК (Земсков, 1962) удалось повысить напряженность специфического противостолбнячного иммунитета у мышей, привитых стимулятором совместно с нативным анатоксином, такой же эффект был показан применительно к брюшнотифозной вакцине (A.M. Земсков, 1995).
Сочетанное использование в терапии патологии рузама и нуклеината натрия еще не использовалось, что и явилось основной целью исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить эффективность применения рузама, нуклеината натрия и их комбинации в комплексном лечении бронхиальной астмы.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить типовые изменения иммунологической реактивности у больных бронхиальной астмой в остром периоде и после проведения стандартной терапии.
Документировать повышение эффективности стандартного лечения за счет дополнительного использования рузама, нуклеината натрия и их сочетания.
Установить мишени действия низкоиммуногенной вакцины и модулятора в иммунной системе и на этой основе разработать показания для применения.
Исследовать интегративные процессы в лабораторной сфере у пациентов, подвергнутых дифференцированному лечению.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
1. Доказана эффективность использования рузама и нуклеината натрия в
комплексном лечении бронхиальной астмы.
Определены ключевые параметры действия дифференцированного лечения - формула мишеней иммунокоррекции.
Разработаны показания для назначения конкретных вариантов модулирующей терапии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Доказано наличие типовых нарушений иммунологической реактивности в остром периоде бронхиальной астмы, не устраняющихся после проведения базового неиммунотропного лечения, которые являются основой для рецидива заболевания в будущем.
Показано существенное повышение устранения иммунологических расстройств у больных за счет дополнительного назначения рузама и нуклеината натрия с позитивным клиническим эффектом.
Установлены лабораторные маркеры высокого, среднего и низкого риска индукции иммунологических расстройств у больных.
Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность, в учебный процесс кафедр пропедевтики внутренних болезней, микробиологии, вируслогии и иммунологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Документированы ключевые мишени действия модуляторов.
Установлены значительные вариации интегративных процессов между составляющими иммуно-лабораторного статуса при бронхиальной астме и проведении дифференцированного лечения с иммунотропными воздействиями.
Доказана вероятность дифференцированного реагирования иммунной системы при бронхиальной астме и установлены лабораторные маркеры этих особенностей.
Выявлены связи между гематологическими, иммунологическими и метаболическими параметрами при данной патологии, что подразумевает возможность регулирования функционирования соответствующих систем через непрофильные цепи.
ДОСТОВЕРНОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ определялась репрезентативностью количества больных в группах, использованием адекватных методов оценки иммунологического, рутинного лабораторного и клинического статусов, способов математической обработки данных обследований.
Перед проведением статистического анализа предварительно определялось распределение показателей на параметрические и непараметрические и, с учетом этого, избирался метод обработки данных. Дополнительно использовался частотный анализ, выявляющий риск формирования патологии за-
данного уровня в популяции пациентов, с помощью коэффициента диагностической значимости выявляли ключевые параметры исходных нарушений и мишени дифференцированного лечения и на этой основе разрабатывали показания для применения варианта терапии, расчет коэффициентов корреляции позволял объективно оценить интегративные процессы в лабораторной сфере. С помощью рангового метода реализовалась интегральная оценка эффективности отдельных вариантов лечения.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ
Основные положения диссертации обсуждены на совместном заседании кафедр: микробиологии с вирусологией и иммунологией, пропедевтики внутренних болезней, ЦНИЛ ВГМА им. Н.Н. Бурденко, иммунологической лаборатории ВОКЛДЦ, иммунологической лаборатории ВОКБ №1 (2005), научно-практической конференции, посвященной 70-летию со дня основания КГМУ (Курск, 2005), конференции молодых ученых Воронежской государственной медицинской академии (2005).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертация изложена на 171 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 рисунками и 8 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов (7 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 191 отечественных и 177 иностранных источников.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Недостаточная иммунокорригирующая эффективность стандартного лечения бронхиальной астмы.
Выявление иммунологических показателей для назначения пациентам известных иммунотропных воздействий: нуклеината натрия, рузама.
3. Высокая иммуно-клиническая действенность комбинации стандартного лечения, рузама и нуклеината натрия и разработка дифференцированных показаний для применения.
Иммунологическая недостаточность и ее коррекция в терапии бронхиальной астмы
Как известно, иммунологические механизмы являются одними из ведущих в развитии бронхиальной астмы (А.Д. Адо, 1978; М.П. Бакулин и соавт., 1987; В.М. Провоторов, А.В. Никитин, 1987; А.Г. Чучалин, 1989; Н.Р. Пале-ев, 1990; В.П. Сильвестров, А.В. Никитин, 1991; Д.К. Новиков, 1991; А.В. Караулов, 1995, 1998; Д.К. Новиков и соавт., 1997; А.Г. Чучалин, 1997, 2002, 2004; A.M. Борисова, 1997; P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 1997; P.M. Хаитов и соавт., 1998; И.С. Фрейдлин, 1998; B.C. Смирнов, И.С. Фрейдлин, 2000; A.M. Земсков и соавт., 2002, 2003; P. Barnes, 1989, 1992, 1996; D. Cockroft, 1991; A.Kay, 1991, 1997; М. Carlson et al., 1991; С. Persson, L. Laitinen, 1994; A. Frew, 1996; L. Borish, J. Steinke, 2003; J. Chinen, W. Shearer, 2004; M. Blumenal., 2004; S. Holgate, 1993, 2004). Иммунная система в настоящее время рассматривается как система контроля, обеспечивающая индивидуальность и целостность организма - в результате наличия способности отличать собственные структуры организма от генетически чужеродных, а также перерабатывать и элиминировать последние (К.А. Лебедев, И.Д. Понякина, 1990; Р.В. Петров, К.А. Лебедев, 1985; Р.В. Петров, 1987). Легкие представляют собой иммунокомпетентный орган. Они содержат все необходимые элементы для распознавания и эффекторных реакций (М. Тернер-Уорвик, 1982). Местный иммунитет представляет собой первую линию защиты от болезнетворных агентов, поступающих в легкие. Главной его функцией является локализация внедрения возбудителя, выяснение его антигенной структуры и сигнализация об этом периферическим и центральным органам иммунной системы (Н.А. Дидковский, Л.И. Дворецкий, 1990; В.П. Сильвестров, А.В. Никитин, 1991; L. Nicod, 1996;).
Факторы местного иммунитета в легких представлены мерцательным эпителием бронхов, интерфероном, лизоцимом, комплементом, (3-лизинами, альвеолярными макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, местными антителами, типа IgG и IgA (А.Г. Чучалин, 1989; Н.А. Дидковский, Л.И. Дворецкий, 1982; Д.К. Новиков, 1991; Д.К. Новиков и соавт., 1997; А.Г. Чучалин, 1997; Л.М. Куделя и соавт., 2003; Т. Sminia, 1996). Важное значение имеет бронхоассо-циированная лимфоидная ткань (БАЛТ), лимфоэпителиальные образования которой встречаются в бронхах, особенно в районе бифуркации, в миндалинах и кишечнике, и служат местом взаимодействия антигенов внешней среды, эпителия, лимфоцитов, возможно, обеспечивая их дифференцировку (А.Г. Чучалин, 1989; Д.К. Новиков, 1991) лимфоциты и плазматические клетки образуют местно IgA в верхних и средних дыхательных путях и IgG в нижних, которые обеспечивают местный гуморальный иммунитет (Д.К. Новиков, 1991). Неоднородность бронхиальной астмы, ее высокая гетерогенность, создает полиморфную картину сдвигов неспецифических показателей иммунитета (Л.П. Бобкова и соавт., 1988). Большинство авторов считают, что при атопической и смешанной формах бронхиальной астмы отмечается снижение количества Т-лимфоцитов и их субпопуляций прогрессивно с тяжестью патологического процесса (М.П. Бакулин и соавт., 1987; Л.С. Когосова и соавт., 1990; Д.К. Новиков, 1991; F. Hargreave et al., 1990). Также ученые свидетельствуют подавление и функции Т-клеток, оцененную в РБТЛ на Т-митоген - ФГА (Л.С. Когосова и соавт., 1990). У большинства пациентов зарегистрировано снижение функции супрессоров и уменьшение их числа (В.П. Сильвестров, А.В. Никитин, 1991). По данным В.П. Сильвестрова и соавт. (1991), изменения Т- и В-систем у больных бронхиальной астмой характеризуются снижением недифференцированных «нулевых» лимфоцитов, ослаблением их ответа на митогены, снижением функциональной активности В-системы иммунитета, которая проявляется нарушением синтеза иммуноглобулинов при тяжелых формах заболевания и во время астматического статуса. Снижение активности Т-клеток и неспецифических Т-супрессоров, повышение продукции общего IgE обнаружено, не только при БА, но и при хроническом бронхите, т.е. эти изменения нехарактерны только для астмы (Д.К. Новиков, 1991). Имеется прямая связь между степенью угнетения Т-супрессоров и степенью тяжести бронхиальной астмы: при легкой и среднетяжелой атопической астме это угнетение может не выявиться (Ю.И. Зиборов, Б.М. Услонцев, 1990). Индекс СД4/СД8 при БА, т.е. хелперы/супрессоры может быть не изменен или увеличен за счет снижения активности Т-супрессоров (М.П, Бакулин и соавт., 1987). Исследования общего уровня IgG показали, что далеко не всегда существует связь между его увеличением и БА. С другой стороны, при БА обнаружены анти-IgE антитела класса IgGl. По данным И.М. Ганджи и соавт. (1985), при БА отмечается повышение уровня В-лимфоцитов и понижение их уровня при атопической форме БА. По мнению Т.А. Алексеева и М.М. Праля (1979), Г.П. Орловой (1983) показатели Т- и В-клеточного иммунитета при БА не меняются. Оценка концентрации иммунных глобулинов основных классов выявила снижение содержания IgA, IgE и IgM (И.М. Ганджа и соавт., 1985; В.П. Сильвестров, А.В. Никитин, 1991), что характеризует тяжелое течение БА (Г.Б. Федосеев, Г.П. Хлопотова, 1988).
Высокое содержание IgE в крови больных бронхиальной астмой само по себе не является обязательным для выраженного аллергического процесса. На симпозиуме международной ассоциации астматологов в Обергофе в 1980 г., было показано, что даже при низком уровне IgE в сыворотке крови больного, антитела IgE играют ключевую роль в патогенезе БА. Изучая иммунологические характеристики больных атопической и инфекционно-зависимой бронхиальной астмой исследователи пришли к выводу о том, что различий в содержании Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов, мононуклеаров и пр., при этих вариантах БА нет (Г.Б. Федосеев, Г.П. Хлопотова, 1988).
Современная терапия БА, включающая ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, симпатомиметики, холинолитики и другие средства в ряде случаев приводит к развитию и усугублению ВИН, что неизбежно затягивает болезнь, делает ее вялотекущей и часто рецидивирующей (А.В. Караулов и соавт., 1999). Поэтому, необходимость своевременной диагностики ВИН при бронхиальной астме диктуется важностью более ранней терапии иммунологической недостаточности (A.M. Земсков и соавт., 2003).
В современной клинической иммунологии под термином "иммуномоду-ляция" понимаются препараты, корригирующие процессы иммунитета (им-муномодулятор, иммунокорректоры) (P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 1997). В соответствии с этим определением препараты делятся на иммуностимуляторы и иммуносупрессоры. По мнению P.M. Хаитова, Б.В. Пинегина (1997, 1999), следует выделить третью группу препаратов этого класса - собственно иммуномодуляторы, т.е. вещества, оказывающие разнонаправленное действие на иммунную систему в зависимости от ее исходного уровня. Таким образом, в зависимости от эффекта действия иммуномодуляторы можно разделить на иммуносупрессоры, иммуностимуляторы и собственно иммуномодуляторы (P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 1996).
Современные тенденции и направления развития иммунотропной терапии бронхиальной астмы
По мнению P.M. Хаитова, Б.В. Пинегина (1996, 1997, 1998, 2001, 2003), в настоящее время в учении об иммуномодуляторах происходят существенные изменения, заключающиеся в переходе от эмпирического подхода как к поиску, так и к более научно обоснованному назначению иммуномодуляторов. Эти изменения можно обозначить как качественные. Они заключаются в следующем: 1) использование химически чистых (или охарактеризованных) и/или синтетических аналогов биологически активных природных веществ вместо целых микробных клеток или грубых экстрактов из центральных или периферических лимфоидных органов; 2) применение синтетических иммуномодуляторов, не имеющих природных аналогов (синтетические полиэлектролиты); 3) включение в терапию рекомбинантных цитокинов -естественных регуляторов иммуногенеза; 4) поиск веществ, которые с той или иной степенью специфичности действуют как индукторы естественных регуляторов иммуногенеза - цитокинов; 5) направленный синтез новых химических соединений, обладающих тропностью по отношению к„ иммунной системе. Как полагают P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин (1996), указанные пункты можно рассматривать как основные перспективные направления в учении об иммуномодуляторах.
По данным Е.С. Пыжевой, А.Г. Чучалина (1997) одним из наиболее перспективных иммунотропных препаратов в лечении бронхиальной астмы является рузам. В их работе (Е.С. Пыжева, А.Г. Чучалин, 1997) представлено ретроспективное изучение клинического применения антиаллергического препарата Рузам — неспецифического стимулятора иммунитета, продукта жизнедеятельности стафилококка. Рузам оказался эффективен в., комплексной терапии бронхиальной астмы, преимущественно при легкой и средней тяжести течения заболевания. Применение препарата позволило снизить объем лекарственной терапии бронхиальной астмы в течение года по основным группам препаратов: по симпатомиметикам — на 37,9%, по инталу — на 7,4%, по теофиллинам короткого действия — на 26,4%, про-лонгированного действия — на 8,4%, по ингаляционным кортикостерои-дам — на 4,2% (Е.С. Пыжева, А.Г. Чучалин, 1997).
История создания препарата Рузам начиналась в Казанском медицинском институте и была связана с именем проф. Б.Л. Мазура, получившего из мезофильных термофильные штаммы микроорганизмов менее трудоемким и более быстрым, чем ранее существовавшие, способом (Н.А. Колга-нова, А.Г. Чучалин, 1995). Этот способ лег в основу создания препарата Рузам, обладающего антиаллергическими свойствами. Рузам представляет собой продукт жизнедеятельности стафилококка. По экспериментальным данным препарат обладает антиаллергической и противовоспалительной активностью (Пыжева Е.С. и соавт, 1995; Хвостова и соавт., 2004). Под влиянием Рузама снижаются общие и местные аллергические реакции, в крови уменьшается содержание IgE (Е.С. Пыжева, А.Г. Чучалин, 1997). В эксперименте выявлено снижение спазмогенного эффекта гладкой мышцы, подавление реакции пассивной кожной анафилаксии и уменьшение реакции воспаления (Е.С. Пыжева, А.Г. Чучалин, 1997). Рузам не токсичен, не вызывает аллергизирующего действия и выраженных побочных эффектов, абсолютных противопоказаний не имеет и может применяться в случае поливалентной лекарственной аллергии в связи с низким содержанием белка (Е.С. Пыжева, 1999). Препарат рузам не влияет на функции паренхиматозных органов: сердца, печени, почек (Е.С. Пыжева, А.Г. Чучалин, 1997; А.Г. Чучалин и соавт., 1998; Г.Л. Осипова, 2002). В настоящее время препарат прошел доклинические и клинические испытания в полном объеме и используется в медицинской практике (А.Г. Чучалин и соавт., 1991; 1998; Е.С. Пыжева, А.Г. Чучалин, 1997; Г.Л. Осипова, 2002).
Другим широко известным и прекрасно себя зарекомендовавшим имму-номодулятором является нуклеинат натрия. Нуклеинат натрия представляет собой натриевую соль нуклеиновой кислоты. Он содержит 1,5—1,6% белка, 2% ДНК (A.M. Земсков, 1982). Нуклеинат натрия - иммуномодулирующий препарат. Он стимулирует первичный и вторичный иммунные ответы организма на антиген, активирует макрофаги, усиливает синтез антител, миграцию стволовых клеток, кооперативные взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, оказывает детоксицирующий эффект (В.М. Земсков и соавт., 1985, 2002). Препарат оказывает стимулирующее действие на ЕАС-розеткообразующие клетки при их субоптимальном функционировании, достоверно увеличивает число ЕАС-РОК и усиливает реакцию бласттрансформации на PWM (В.М. Земсков и соавт., 1985, 2002; A. Zemskov et al., 1989). Нуклеинат натрия увеличивает сниженное относительное и абсолютное число Т-лимфоцитов (В.М. Земсков и соавт., 1985, 2002).
Механизм действия нуклеината натрия сложен и до конца еще не изучен. Установлено (В.М. Земсков, 1973), что введение его иммунизированным мышам усиливает накопление в иммунокомпетентных клетках циклического АМФ и включение 3Н-уридина и 3Н-тимидина в клетки селезенки, а также усиливает синтез митохондрий. Препарат стимулирует образование рибо-нуклеотидов и превращение их в макроэргические соединения АТФ (A.M. Земсков и соавт., 1982).
Нуклеинат натрия вызывает улучшение ультраструктуры клеток. Под влиянием этого препарата в печени крыс увеличивается диаметр ядра клеток, объем диффузного хроматина, усиливается развитие эндоплазматического ретикулума, увеличивается количество крипт в митохондриях (В.М. Земсков и соавт., 1985, 2002).
Нуклеинат натрия широко применяется для лечения многих заболеваний с вторичными иммунодефицитами — вирусного гепатита, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, бронхиальной астмы, хронического бронхита, затяжной пневмонии и т. д. (В.М. Земсков и соавт., 1985, 2002; V. Zemskov, A. Zemskov, 1991). Нуклеинат натрия вводят внутримышечно по 5—10 мл 2%-ного раствора 1 раз в день или внутрь по 0,1—0,2 г 3—4 раза в сутки при длительности курса лечения 10 дней (М.Д. Машковский, 2003). Для лечения больных бронхиальной астмой применяют две схемы лечения: прием внутрь по 1 г 1 раз в 5—6 дней до пяти раз на курс (В.М. Земсков и соавт., 1985, 2002) и по 0,8 г перорально ежедневно в течение 3 дней с последующим перерывом на 3 дня с повторением курсов в суммарной дозе до 4,8 г — 12,0 г (В.М. Земсков и соавт., 1985, 2002).
Методы определения исследуемых биохимических показателей
Использование частотного анализа, определяющего риск формирования патологии, значимой, 2-3 степени в популяции больных выявило разнонаправленные изменения составляющих иммуно-лабораторного статуса с преобладанием иммуностимулирующих тенденций, что гребует весьма осторожного применения иммунотропных препаратов. По некоторым показателям, например, СОЭ вероятность индукции гипо- и гиперфункции оказалась примерно равной. Этот феномен можно связать с наличием сопутствующих заболеваний у больных или с различными механизмами патологии.
Исходя из этих данных, следует, что сложный патогенез бронхиальной астмы допускает возможность индукции у пациентов разновариантной иммунопатологии, что затрудняет проблему ее направленного устранения. Поэтому в распоряжении клинициста должно быть в наличии ряд схем дифференцированной иммунокоррекции, с конкретными показаниями для отбора каждой.
Необходимым условием проведения любого исследования является наличие адекватной группы сравнения. В данном случае - эффективности одного стандартного лечения без иммунотропных вмешательств (кортико-стероидов и т.д.).
В результате проведения стандартной терапии у пациентов от исходного уровня достоверно изменилось 33,3% гематологических, 23,1 и 25% иммунологических и биохимических показателей. В итоге процент вышеупомянутых отличий параметров соответственно составил - 44,4 - 46,2 -0%, свидетельствуя общую невысокую иммунокорригирующую актив-ность. В качественном плане у пациента при выписке из стационара отмечалась лейко-, лимфопения, эозинофилия, накопление незрелых грануло-цитов, уменьшение уровня Т-клеток, Т-хелперов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов и гиперпродукция иммунных глобулинов классов А и М.
Иными словами, выраженность расстройств иммуно-лабора горного статуса у страдающих бронхиальной астмой после реализации стандартного лечения мало изменилась. В принципе эти данные были подтверждены и итогами частотного анализа.
Таким образом, у пациентов с данным заболеванием при выписке из стационара сохранились вариации параметров, относящиеся к двум основным звеньям иммунитета и гематологической системе, которые являются факторами, способствующими хронизации и рецидивам заболевания, сохраняя причинную иммунопатологию бронхиальной астмы. Итоговая ФРИС приобрела следущий вид: Т 3lgA+33+3 - дефицит Т-лимфоцитов, гиперпродукция IgA на фоне эозинофилии предельной выраженности во всех трех случаях.
Как уже упоминалось выше, для повышения эффективности лечения в стандартный комплекс лечебных препаратов включали нуклеинат натрия, низкоиммуногенную вакцину-рузам, их комбинацию. Для оценки действенности дифференцированной терапии пациентов использовали ранговый метод с оценкой распределения действия на суммированные гематологические, иммунологические и биохимические - мобильности (общей, позитивной, по частотному анализу, ключевым тестам) - нормализации (по вариациям средних значений показателей и частотному анализу), по совпадениям слагаемых ФРИС и ФМИ, «собственному» эффекту иммунокор-ректора, вычлененного из суммарного действия комбинированного лечения; интегративным процессам, установленным на основе определения сильных корреляционных связей и клинической эффективности.
Определенный интерес представляло выявление суммарного распределения действия дифференцированного лечения заболевания па сгруппированные гематологические, иммунологические и биохимические показатели. Наиболее активной в плане индуцированной вариации гематологических тестов оказалась комбинация традиционного лечения с рузамом и нуклеинатом натрия (38,5%). Предельное изменение иммунологических показателей (69,7% - 66% - 7%) обусловило сочетание с/т+НН. Влияние на биохимические тесты зарегистрировано у пациентов, получавших с/т+Ру, с/т+НН. Итоговая оценка мобильности показателей по четырем вариантам со-ответствующего анализа распределила использованные варианты коррекции в следующем порядке: с/т+Ру; с/т+Ру+НН; с/т+НН и одна с/т. Определенный интерес представляет характеристика особенностей изменений иммунологической реактивности у пациентов при выписке из стационара, т.е. при сохранившейся иммунопатологии. Ее оценку проводили по итоговой формуле расстройств иммунной системы. Так, после реализации одного стандартного лечения ФРИС -Т з%А+зЭф+3 свидетельствует супрессию основного Т-зависимого показателя, гипериммунноглобулинемию по классу А и эозинофилию, предель-ной третьей степени. Нуклеинат натрия обеспечил раздражение гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета (В+зНСТсп+зНСТак+з). Ключевыми составляющими ФРИС у больных подвергнутых дополнительной иммунотерапии были: ЦИК+2В+зНСТсп+з - стимуляция двух В-зависимых и одного фагоцитарного показателя. Полипотентный модулятор иммуно-лабораторных реакций - нуклеи-ната натрия у пациентов Т-зависимых реакций, происшедших на фоне лимфоцитоза реализовал следующие мишени - Т+зТс+зЛф+2. Как видно из этих данных, в числе ключевых параметров, существенно отличающихся от нормативных, после реализации дифференцированного лечения примерно в равных пропорциях - от 25 до 33% значились Т, В и фагоцитарные показатели, преимущественно со стимулирующим потенциалом. В тоже время одно базовое лечение обусловило преимущественную супрессию диагностических значимых тестов.
Клинико-иммунологическая эффективность комбинации стандартной терапии с нуклеинатом натрия
Достаточно информативным является изучение позитивных совпадений ключевых параметров обобщенных в формулах расстройств иммунной системы и формулы мишеней иммунокоррекции. Этот анализ обобщает векторы динамики основных показателей.
Установлено, что предельная результативность при сопоставлении слагаемых ФРИС и ФМИ зарегистрирована у пациентов, получавших комбинацию стандартного лечения с рузамом и нуклеинатом натрия. Минимальный уровень действенности документированы при использовании одной стандартной терапии и ее комбинации с рузамом.
Известно, что любые лекарственные препараты, назначаемые больным, в какой-то мере обусловливают изменения составляю! цих иммунологической реактивности. Это иногда достаточно выраженный фон исследователями не учитывается. В тоже время, основные эффекты обычно приписываются, так называемым, иммунотропным стедствам. Для уточнения патогенеза действия модуляторов достаточно важным представляется выделение собственного эффекта, рассчитанного по особой формуле от уровня действия всех медикаментов, получаемых больным (А.М.Земсков и со-авт., 1999) - от уровня стандартной терапии.
Соответствующий анализ показывает, что предельное действие на объединенные гематологические параметры оказывает сочетание стандартной терапии с рузамом (55,6%).
В плане действия на иммунологические реакции самой активной была комбинация стандартного лечения с рузамом (53,8%), тоже - с нуклеинатом натрия (46,2%о). Наибольшее влияние на метаболические тесты проявил нуклеиновый препарат, вводимый как на фоне одной стандартной терапии, так и дополнительного вливания низкоиммуногенной вакцины рузама.
По ранжиру соответствующий анализ распределил исследованные варианты иммунокоррекции в следующем порядке: с/т+Ру; с/т+Ру+НН и с/т+НН.
Определение корреляционных связей отражает синергические процессы в лабораторной сфере, отражающие взаимодействия гематологической, иммунной системы, метаболических и других процессов в организме больного и здорового человека. Как показали соответствующие исследования у однократных доноров добровольцев, количество сильных ассоциаций параметров было максимальным, по мере формирования патологических процессов их образование прогрессивно снижалось. Влияние дифференцированной коррекции на эти взаимодействия, во всяком случае при данной патологии, по-видимому, еще не исследовалось.
Предельную согласованность вариаций гематологических и иммунологических показателей вызвало введение нуклеината натрия на фоне стандартной терапии и рузама, далее примерно аналогичная „закономерность установлена при введении нуклеината натрия на фоне общепринятого набора лекарственных средств и т.д.
В интегральной оценке наибольшая интеграция была установлена после назначения с/т с рузамом, на втором - с/т+НН, на третьем - одна с/т. Эти данные свидетельствуют, что не всегда высокая иммунотропная активность совпадает с интенсификацией интегративных процессов в лабораторной сфере. Например, если препарат низкомолекулярной дрожжевой РНК - нуклеинат натрия был активен в устранении иммунологических расстройств, то по действию на корреляционные взаимозависимости он был достаточно пассивным.
Клиническая эффективность лечения является определяющей при внедрении новых методов в практику терапии. В качестве ключевых сим птомов при данной патологии были избраны пять основных - общее самочувствие больных, наличие кашля, одышки, приступов удушья и сухих или влажных хрипов в легких. Оценивалось устранение симптома в процентах после реализации дифференцированного лечения и его продолжительности в днях.
Установлено, что в наибольшей степени указанные показатели устранялись в группе пациентов, принимавших сочетание стандартного лечения с рузамом и нуклеинатом натрия. Далее по снижающейся клинической значимости расположились два варианта лечения с/т+Ру, с/т+ИН. На последнем месте оказалась одна стандартная терапия.
В целом, по итогам всех способов анализа действенности дифференцированной терапии бронхиальной астмы, они по снижающейся эффективности выстраиваются в следующей последовательности: стандартный набор лекарственных неиммунотропных препаратов с рузамом и нуклеинатом натрия; стандартное лечение+нуклеиновый модулятор; стандартная терапия+рузам; одни медикаментозные средства без иммунокорректоров.
Таким образом, основным практическим итогом проведенных исследований является установление типовых изменений иммунологической реактивности в остром периоде бронхиальной астмы и сохранение патологии после реализации стандартного лечения. При дополнительном назначении пациентам иммунотропных воздействий - рузама, нуклеина та натрия и их комбинации в разной степени обусловливает устранение нарушений, что приводит к повышению клинической эффективности дифференцированного лечения заболевания. Использованный математический анализ позволил выявить конкретные показания для применения отдельных вариантов терапии.
Теоретическая значимость полученных результатов определяется выявлением точек приложения в иммунной и лабораторной сфере изученных комбинаций лекарственных и корригирующих воздействий, а также вероятность мишеней в зависимости от набора лекарственных средств, получаемых больными.
