Введение к работе
Актуальность проблемы
Широкая распространенность бронхиальной астмы (БА) служит причиной повышенного внимания к ней исследователей (Г.Б.Федосеев и В.И.Трофимов, 1994; А.Г.Чучалин, 1991; Эпидемиология неинфекнн-онных заболеваний, 1990; A.Buist с соавт., 1987; l.GIazer, 1988; E.R.McFadden и Hejal Rana, 1995; M.Michelka, 1992; R.M.Sly, 1989). По современным представлениям БА является примером экологически обусловленной болезни, характер и течение которой во многом определяется состоянием окружающей среды (В.М.Дильман, 1987; DJ.Hendrick, 1989; W.T.Ulmer, 1990; Umwelt und Allergien, 1990). Описано влияние на больных БА погодно-климатических условии (А.В.Богова, 1970; А.В.Мазурин и К.И.Григорьев, 1990; K.Anderson с соавт., 1989; K.Marty, 1987), антропогенных загрязнителей атмосферы (К.А.Буштуева и И.С.Случанко, 1979; Г.Б.Федосеев с соавт., 1984; G.C.Canseco с соавт., 1991; L.G.Chestnut с соавт., 1991; М. Guminska, 1986; C.E.O'Neil, 1990; B.Seifert, 1989), социально-экономических условий (M.Burb с соавт., 1989) и т.д. Такие воззрения позволили (Международный консенсус..., 1995; Улучшение качества жизни..., 1995) включить в план лечения больных астмой пункт, предусматривающий контроль за состоянием окружающей среды и коррекцию в соответствии с этим поведения пациента.
Факторы внешней среды рассматриваются как триггерные и индукторные стимулы. Первые могут вызывать клинические проявления у больных людей, вторые - либо индуцировать заболевание, либо способствовать его проявлению. Эффект триггеров реализуется по неспе-цифнческим механизмам, индукторов - по специфическим. К первым относят показатели физического состояния атмосферы; вторые обычно идентифицируют со специфическими аллергенами, способными вызывать воспаление в бронхах и, вследствие этого, бронхоспазм. Так как триггерные факторы действуют на преформированные бронхи, то они влияют на течение болезни - частоту приступных периодов. Больные БА обладают высокой чувствительностью к погодно-клнматическим условиям, что подтверждается как экспериментальными, так и клини-ко-эпидемиологическими исследованиями (В.В. Гордеев, 1981; А.П.Холопов, 1994; Banac Srdan, 1994; G.P.Barbet с соавт., 1988; D.V.Bates с соавт., 1990; W.S.Linn с соавт., 1985; N.Noviski с соавт., 1987; A.Ponka с соавт., 1991). Высокую заболеваемость БА связывают с повышенными влажностью и температурой, выраженными перепадами отдельных показателей физического состояния атмосферы. Но если сам факт влияния климата на БА не оспаривается, то сила и іаправ-ленность действия отдельных метеоэлементов неясны. Одни ангоры связывают обострение с теплой, влажной погодой (А.В.Мазурин и К.И.Григорьев. 1990; K.Anderson с соавг., 1989; E.-R.McFaden, 1987; M.Robuschi с соавт., 1987), другие - с падением темпера іуры. понижен-
ной влажностью (М.Ю.Юсупов с соавт., 1984; A.Desjardins с соавт., 1988; J.L Strannegard и O.Strannegard, 1990; E.M.Varga с соавт., 1990); неизвестны количественные характеристики метеорологических показателей, вызывающие ухудшение у больных. Несмотря на полученные некоторыми авторами (А.М.Убайдуллаев с соавт., 1986; Г.Б.Федосеев и А.М.Убайдуллаев, 1989; Г.И.Харазишвили, 1989;) высокие корреляционные связи между обострениями БА и отдельными элементами погоды, до сих пор не построено строгих моделей, описывающих процесс. Имеется мнение экспертов ВОЗ (Влияние окружающей..., 1974) о неэффективности анализа первичных метеорологических показателей для оценки их влияния на обострение БА. При многолетних наблюдениях за погодой и обострениями БА выявлены количественные и качественные вариации действия погодных элементов в различные временные интервалы (В.В.Гордеев, 1981).
Эпидемиологические исследования показывают, что в загрязненных антропогенными ноксами районах распространенность аллергических заболеваний в 1.5-2 раза выше, чем в чистых (Г.Б.Федосеев с соавт., 1984; D.A.Enarson с соавт., 1987; D.Erzen с соавт., 1994; D.J.Hendrick, 1989; V.Ligeikaite с соавт., 1994), что подтверждается клиническими и экспериментальными исследованиями (P.Gervais, 1994; M.Ozawa с соавт., 1988; K.J.Nikula с соавт., 1987; J.Kagawa, 1987; H.S.Varonier с соавт., 1994). Однако эксперты ВОЗ, основываясь на анализе литературных данных, ставят под сомнение связь между концентрациями химических веществ в атмосфере и бронхолегочной патологией (Окислы азота..., 1981; Окислы серы..., 1982; В.В.Павлов с соавт., 1995; C.lnfante-Rivard. 1995; M.Zach, 1990). Наиболее важными загрязнителями атмосферы являются аммиак, окислы серы и азота, формальдегид и др. (Г.П.Бескаметов с соавт., 1985; Загрязнение внешней среды..., 1970; Помощник санитарного врача, 1990; P.H.Chen с соавт., 1993), которые распространены во всех регионах мира.
Считают, что типичные формы БА связаны с гиперчувствительностью к экзогенным аллергенам (Н.М.Бережная с соавт., 1989; Е.В.Гембицкнй с соавт., 1988; В.С.Мошкевич и А.А.Назаров, 1989; Г.Б.Федосеев и Г.П.Хлопотова, 1988; Г.Б.Федосеев и В.И.Трофимов, 1994; A.Pecoud, 1987; Т. Zimmerman с соавт., 1988). Выявление ее связано с объемом специфического обследования, с достаточно полным спектром тестируемых аллергенов (М.belong с соавт., 1995; AJ.Terr, 1988; R.Urbanek, 1990; К. de Vries, 1985). Естественные воздушные аллергены встречаются в окружающей среде как вне, так и внутри помещений. В последнем случае наиболее значима роль домашней пыли (ДП). Уникальность ее в том, что она представляет собой многокомпонентную систему, которая включает вещества животного, растительного и микробного происхождения: пыльцу и части растений, фрагменты микроклещей, грибков, перхоти домашних животных, синантроиных
насекомых, водорослей и т.д. (И.И.Балаболкин с соавт., 1994; Б.Клаус-нитцер, 1990; В.С.Мошкевич и А.А.Назаров, 1989; В.А.Фрадкин, 1990, 1993; H.de Groof с соавт., 1990; G.T.O'Connor с соавт., 1989; S.Paris соавт., 1990; G.Pauli и J.C.Bessot, 1988; E.R.Tovey и J.K.Peat, 1994), причем к каждому компоненту может развиваться аллергический ответ. В последние годы аллергизирующее начало соотносят с жизнедеятельностью в ней насекомых и клещей (В.М.Бержец, 1993; А.Х.Канчурин и Р.Л.Вайцекаускайте, 1988; Dust mite allergens..., 1989; S.M.McHugh с соавт., 1990; B.C.KangccoaBT., 1989).
Известно два основных подхода к изучению влияния внешних факторов на характер и течение БА. Первый из них, так называемый "поперечный" способ, основан на эпидемиологических методах и предусматривает сопоставление заболеваемости в районах с различными характеристиками атмосферы. Он требует соблюдения трудноисполнимого правила - подбор идентичных по всем показателям, кроме изучаемого, районов-копий; кроме того он дорогостоящ (И.Н.Безкопыль-ный с соавт., 1985; B.G.lr.Ferris с соавт., 1986). При "продольном" методе проводятся наблюдения в одном и том же районе в течение длительного времени (D.V.Bates с соавт.; 1990, A.Ponka, 1991). Прямой метод оценки действия аллергенов на человека, основанный на измерении их уровня в жилище, дает противоречивые результаты (R.C.Aalberse с соавт., 1988), что может быть связано с биологическими свойствами организма. Более удобно оценивать реагиновую сенсибилизацию больного БА к тем или иным аллергенам и на основе этого делать вывод о их значимости для пациента.
. С учетом изложенного цель исследования: комплексная оценка влияния специфических и неспецифических экологических факторов на характер и течение бронхиальной астмы.
Для достижения упомянутых целей было необходимо решить следующие задачи:
-
разработать алгоритм анализа влияния факторов внешней среды на течение БА и оценить его пригодность для достижения поставленной цели;
-
построить математические модели, описывающие течение БА в зависимости от погодно-климатических условий и уровня антропогенных атмосферных загрязнителей и оценить их эффективность;
-
разработать классификационную оценку сочетания погодно-климатических факторов на "астмоопасные" и "астмобезопасные";
-
разработать методические подходы для оценки влияния специфических экологических факторов на больных бронхиальной астг й;
-
провести комплексную оценку роли отдельных видов аллергенов жилища в формировании БА.
Положения, выносимые на защиту
-
Разработаны воспроизводимые и высокоэффективные модели оценки влияния климатических факторов на течение бронхиальной астмы. Зависимость обострений болезни от отдельных погодных параметров невысока, однако она достоверно повышается при использовании комплексных атмосферных характеристик, полученных при замещении однородных по физическим свойствам показателей погоды в многомерном пространстве признаков гиперплоскостью.
-
Выявлены оптимальные сочетания погодных условий, при которых риск обострения бронхиальной астмы минимален, что позволяет классифицировать погодные условия на "астмоопасные" и "астмобезопасные" и прогнозировать обострение болезни у 2/3 больных. На больных бронхиальной астмой неблагоприятно влияют рост относительной влажности на фоне выраженных перепадов между максимальной н минимальной температурами воздуха, рост атмосферного давления на фоне повышения средней температуры воздуха н относительной влажности.
-
При концентрациях атмосферных загрязнителей (диоксиды серы и азота, оксида углерода, фенола, формальдегида, растворимых сульфатов, взвешенных частиц и аммиака) не превышающих 2ПДК, влияние их на обострения БА не обнаружено.
-
Разработанная иммуноферментная тест-система на основе "двойных антител" и пеницнллиназы в режиме определения аллергенспецифи-ческих IgE-антнтел позволяет оценить влияние на больного бронхиальной астмой отдельных аллергенов жилища, которые по важности образуют ряд: домашняя пыль, клещи, тараканы, грибы и эпиаллер-гены.
-
Домашняя пыль как аллерген состоит из комплекса моиоаллергенов. Специфическое аллергологнческое обследование с коммерческими аллергенами, полученным нами препаратом аллергена тараканов, а также изучение гуанина в образцах домашней пыли доказывают, что аллергенная активность последней связана преимущественно с продуктами жизнедеятельности членистоногих.
Научная новизна
Впервые получены воспроизводимые популяционные модели влияния погодно-климатических факторов на течение бронхиальной астмы. Разработан алгоритм анализа сложной функциональной системы, в которой влияние отдельных входных показателей на выходной слабое, однако статистически значимо усиливается при построении комплексных входных псевдофакторов. Впервые проведена количественная оценка погоды в плане благоприятности и неблагоприятности для больных бронхиальной астмой, что позволяет прогнозировать обострение заболевания более чем в 2/3 случаев. Впервые разработаны
критерии "погодно-климатического" оптимума для больных астмой, в соответствии с которыми необходима коррекция поведения пациентов. Установлено, что наименьшей метеочувствительностью обладают женщины в возрасте 15-40 лет. Получено подтверждение "пороговой" концепции воздействия антропогенных факторов атмосферы и показано, что последние, в концентрациях, не превышающих 2ПДК, значимо не влияют на частоту обострений бронхиальной астмы. Впервые на территории СНГ получен аллерген тел тараканов: проведено изучение его биологических характеристик, иммуногенных и аллергенных свойств; оценена его этиологическая роль в развитии атопической бронхиальной астмы и показана высокая частота сенсибилизации к нему больных астмой. Впервые для оценки неспецифических иммуногенных свойств биологического препарата использован тест индукции лимфоцитов, несущих рецепторы к интерлейкнну2. Предложена нмму-ноферментная тест-система, преимуществами которой перед традиционными является более высокая чувствительность, возможность определения изотипов антител и гибкость при выборе аллергена. Впервые проведено комплексное изучение роли отдельных аллергенов в формировании бронхиальной астмы. Установлено, что этиологическая роль аллергенов жилища неравнозначна - она максимальна у домашней пыли и минимальна у эпиаллергенов. Показан комплексный характер аллергена домашней пыли; в большинстве случаев сенсибилизация к нему сочетается с чувствительностью к моноаллергенам. Установлено, что в исследуемом регионе средней полосы, сенсибилизация к клещам носит характер сочетанной; особенности биоценоза жилища человека в Республике Беларусь обуславливают большее значение клеща D.farina; среди грибковых аллергенов наиболее значимы A.tenuis и R.nigricans. Впервые в СНГ применен метод оценки клещевой загрязненности жилища, основанный на определении гуанина в образцах домашней пыли и показано, что в жилище больных бронхиальной астмой его содержание выше, чем у здоровых.
Практическая ценность работы
-
Полученные результаты позволяют определить экологический оптимум для больных бронхиальной астмой и корректировать поведение пациента в соответствии с ним.
-
Оценка погоды в плане астмогенности позволяет разработать меры оказания превентивной медицинской помощи больным бронхиальной астмой, что приведет к адекватному контролю за самочувствием больного и уменьшению дней временной нетрудоспособности.
-
Аллерген тел тараканов позволяет улучшить качество аллергологи-ческой диагностики; получены результаты, которые свидетельствуют о необходимости принятия нормативных документов по этому виду аллергена.
-
Данные о роли отдельных видов аллергенов в патогенезе агонической бронхиальной астмы полезны для разработки элиминационных мероприятий в жилищах больных.
-
Разработанная иммуноферментная тест-система позволяет улучшить качество лабораторной аллергологической диагностики.
-
Способ определения гуанина в домашней пыли жилищ больных бронхиальной астмой позволяет контролировать уровень клещевого загрязнения и качество элиминационных мероприятий.
-
Показана нецелесообразность использования нммуноферментных тесг-систем для определения общих IgE в целях диагностики атонической бронхиальной астмы.
Внедрение полученных результатов
Разработанная иммуноферментная тест-система определения ал-лергенспецифических IgE применяется в аллергологической отделении Витебской областной клинической больницы, клинико-диагностической лаборатории Витебского диагностического центра. Аллерген тел тараканов используется в практике аллергологических кабинетов гг.Витебска, Мегиона, аллергологического отделения областной клинической больницы. Диагностикум для определения лимфоцитов, несущих рецепторы к ИЛ-2 применяется для оценки уровня активированных лимфоцитов в культуре in vitro под влиянием митогенов и аллергенов в отделениях терапевтического и хирургического профилей Витебской областной клинической больницы, кафедрах неонато-логии ФУВ и урологии Донецкого медицинского института, клинико-диагноа ической лаборатории Донецкой областной клинической больницы, центральной научно-исследовательской лаборатории Бел-ГПУ В. Классификация погоды на благоприятную и неблагоприятную для больных бронхиальной астмой используется для прогнозирования течения заболевания у страдающих БА в амбулаторной аллергологической практике Витебского диагностического центра, а также в работе істма-клуба. Материалы работы докладывались на Республиканских и Всесоюзных конференциях, международном семинаре "Прогресс в области аллергологии" (Гродно-Гданьск, 5-7 декабря 1995г.), используются в учебном процессе кафедры клинической аллергологии Витебского медицинского института, разработанные алгоритмы моделирования функциональных систем применяются для прогноза эффектов ионизирующего излучения на здоровье населения в НИИ радиационной медицины МЗ Республики Беларусь. Изданы:
информационная справка РОНМИ МЗ БССР "Принципы лабораторной диагностики аллергических заболеваний", 1991, Минск (соавт. -Д.К.Новиковым, Т.С.Колосовой, Н.М.Самсоновым);
методические рекомендации; 1) "Диагностика бронхиальной астмы "-Витебск,- 1992.-С.15 (соавт. - Д.К.Новиков, Н.М.Самсонов, Т.С. Колосова, Башир Канакри);
2) "Лечение бронхиальной астмы"- Витебск,- 1995, С.37 (соавт. -Д.К.Новиков, Т.С. Колосова);
инструкция на метод; "Усовершенствованные тесты деструкции кровяных и тканевых базофилов для диагностики аллергических заболеваний".-Минск.-1991 (соавт. -Д.К. Новиков, Н.М.Самсонов)
Получено авторское свидетельство N 1607574 на изобретение "Способ выявления лимфоцитов периферической крови, несущих рецепторы к ннтерленкину-2" (в соавторстве с Д.К. Новиковым). Поданы заявки на изобретения: "Способ оценки функциональной активности лимфоцитов" (в соавторстве с Д.К.Новиковым, М.Л.Доценко, С.В.Жаворонком), заявка №960210, дата приоритета 26 апреля 1996г.; "Способ оценки клеточной сенсибилизации организма" (в соавторстве с Д.К.Новиковым, М.Л.Доценко, С.В.Жаворонком), заявка №960209, дата приоритета 26 апреля 1996г.; "Способ оценки состояния иммунной системы" (в соавторстве с Д.К.Новиковым, М.Л.Доценко, СВ. Жаворонком), заявка №960208, дата приоритета 26 апреля 1996г.
Апробация работы Материалы работы доложены и обсуждены на Пленуме правления Белорусского научного общества иммунологов, Витебск, 1988 г.; на Всесоюзной конференции молодых ученых "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической иммунологии", Москва, 1989 г.; на Пленуме правления Всесоюзного иммунологического общества "Экология и аллергия", Витебск, 1989 г.; на I Иммунологическом съезде Белорусии, Минск, 1990 г.; на Международном симпозиуме "Регуляция и клиническое значение иммуноглобулина Е" (Moskow, December 4-6, 1990); на симпозиуме "Иммунодиагностика и иммунотерапия бронхиальной астмы", проводившегося в рамках 5 Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 14-17 марта 1995г.; на 111 съезде Белорусского научного общества иммунологов и аллергологов "Актуальные проблемы иммунологии и аллергологии" (Гродно, 1995г.); на Международном симпозиуме по Аллергологии и иммунологии (Joint Annual Meeting of Allergology and Immunology, Vienna, Sept. 27-30,195); на научных сессиях Витебского медицинского института (1990-1995); на 8 Международном конгрессе по иммунологии слизистых (Eight International Congress of Mucosal Immunology, San Diego, July, 16-20, 199Я; на врачебных научно-практических конференциях (1990-1995). По отдельным фрагментам работы выполнены и успешно защищено 6 дипломных работ студентами биологического факультета Витебского і осударственного университета в 1994-1996гг.
Основные положения диссертации изложены в 48 работах, получено авторское свидетельство на изобретение, 3 заявки на изобретение прошли предварительную экспертизу.
Структура и объем работы
