Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
Глава 2. Характеристика материала и методы исследования 30
Глава 3. Типология тревожных депрессий 42
Глава 4.
4.1. Типологическая дифференциация расстройств личности у больных тревожными депрессиями 68
4.2. К патопсихологической характеристике расстройств личности при тревожных депрессиях 93
Глава 5. Терапия тревожных депрессий 105
Заключение 118
Выводы 129
Список литературы 133
Список иллюстративного материала 164
- Обзор литературы
- Типология тревожных депрессий
- Типологическая дифференциация расстройств личности у больных тревожными депрессиями
- Терапия тревожных депрессий
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Медико-социальная актуальность проблемы депрессий - основной причины инвалидности в мире (Информационный бюллетень ВОЗ №369, 2012) определяется фактом их дезадаптирующего влияния, измеряемого высокими значениями показателя глобального бремени болезни. Этот факт связан с препятствиями на пути получения эффективной помощи – несвоевременной диагностикой депрессий (в их числе тревожных) и в значительной части случаев применением неадекватной терапии. Несмотря на выдвинутый ВОЗ еще в 2001 г. тезис о необходимости распознавания и терапии депрессии как первостепенной задачи на ближайшее будущее, проблема до сих пор не решена. Об этом свидетельствует резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения от 2012 г., вновь призвавшая к принятию комплексных скоординированных мер, направленных на решение этой задачи.
Депрессия представляется одной из ключевых патогенетических, клинических и методологических проблем современной клинической психиатрии. О ее масштабе и актуальности свидетельствует уже тот факт, что сам феномен депрессии выходит за пределы своего статуса медицинской проблемы, затрагивая глубинные аспекты человеческого существования. В числе факторов, обуславливающих наблюдаемый сегодня экспоненциальный рост частоты депрессий, рассматривается насыщенность эпохи стрессогенными и другими негативными социальными событиями.
Результаты эпидемиологических исследований, основанных на принципах современной доказательной медицины, позволяют утверждать, что между категориями «депрессия» и «тревога» выявляются статистически значимые положительные корреляции (Dobson K.S., 1985).
Установлено, что коморбидность тревоги и депрессии сопровождается утяжелением обоих синдромов с трехкратным повышением частоты госпитализаций (Kessler R.C., 1996; Hirschfeld R.M.A, 2001), риска рецидивов и суицидальных попыток, снижением социального функционирования и качества жизни (Van Valkenburg C. et al., 1984; Wittchen H.-U., Essau C.A. 1989). Соответствующие показатели составляют от 22% до 91% (Stavrakaki C., Vargo B., 1986; Cassano G.B. et al., 1989; Clayton P.J., 1990; Maser J.D., Cloninger C.R. et al., 1990); в среднем – 58% - 60% (Hirschfeld R.M.A., 2001; Grant B.F. et al., 2005, 2006; Kessler R.C. et al. 2003, 2006, 2008).
Однако, несмотря на тот факт, что более чем 50% значение показателя коморбидности тревоги и депрессии, позволяет современным исследователям усомниться в валидности диагностических критериев официальных классификационных систем, в которых эти расстройства рассматриваются как различные категории (Zohar J., 2012), в официальных систематиках тревожные депрессии в рамках диагностического класса «Расстройства настроения» («аффективные расстройства»), “Mood disorders” – F30-F39 в МКБ-10 и 296,2 в DSM-IV-TR не выделяются. Категория «Реакции на тяжелый стресс и нарушения адаптации» (F43.22) в МКБ-10 и “Adjustment disorders” (309.28) в DSM-IV-TR, включающие «смешанный тревожный и депрессивный» подтип (“With mixed anxiety and depressed mood”), восполняют этот пробел лишь отчасти.
Значимый вклад тревоги в структуру депрессий, судя по данным как российских (Краснов В.Н., 2009; Марилов В.В., 2009; Мосолов С.Н., 2012), так и зарубежных (Stein D., Hollander E., 2002; Nutt D. et al., 2002; Wittchen H.U. et al., 2003) клиницистов, представляется бесспорным. Эта точка зрения положена в основу клинических моделей тревожной депрессии: общего дистресса (Tyrer P., 1989; 2001), эквивалентного ответа на психофармакотерапию (Furukawa T.A. et al., 2010). Однако существование тревожной депрессии как самостоятельной клинической (и таксономической) единицы остается предметом дискуссии.
С одной стороны, выдвигается множество концепций, основанных на представлении об этиологическом единстве тревожных депрессий. К этому ряду принадлежат модели нейробиологические (общего генетического диатеза – Kendler K.S. et al., 2007; Hettema J. 2010; McGrath P.J., Miller J.M., 2010, общих биомаркеров – Nutt D., Ballenger J., 2003; Argyropoulos S.V. et al., 2004; Neumeister A., et al., 2004), нейропсихологические (подавления/стимуляции поведенческой активности – Grey J.A., 1973; Kasch et al. K.L., 2002).
С другой стороны, противоречивость данных, полученных в ходе фундаментальных исследований, позволяет некоторым авторам утверждать, что для окончательного ответа на вопрос о патогенетическом единстве либо гетерогенности тревоги и депрессии необходимо продолжение научного поиска (Weissman M.M., 2010; Moffit T.E. et al., 2010). Соответственно попытка введения в проект DSM-V (2011) в рамках аффективных расстройств категории «Cмешанная тревога/депрессия» (Mixed Anxiety/Depression) американскими психиатрами не была одобрена. По свидетельству M. Maj (2013), в DSM-V эта категория будет представлена лишь в качестве «Неуточненного расстройства», тогда как разработчики МКБ-11 склоняются к выделению этой рубрики не в качестве «остаточной», но валидной таксономической единицы. В этой связи J. Zohar (2012) перспективными представляются дальнейшие фундаментальные и клинические исследования, цель которых – «проложить путь к определению места «сиамской» категории – тревожно-депрессивного синдрома в номенклатуре психических расстройств».
Степень разработки темы исследования
Множественность взаимосвязей между тревогой и депрессией выдвигает на первый план целый ряд вопросов о природе, границах и клиническом единстве тревожных депрессий как самостоятельном психопатологическом образовании (cohesive entity), правомерности включения в эту группу как аутохтонных состояний, так и реакций на стрессогенные воздействия.
Концепции клинического и патогенетического единства тревожных депрессий не противоречат представлению об их психопатологической гетерогенности, однако, несмотря на появление соответствующих данных, их типологическая дифференциация не проводится, что определяет необходимость анализа проблемы в этом аспекте и разработки систематики.
Недостаточно изученными остаются вопросы, связанные с анализом соотношения между тревожной депрессией и складом личности пациента, у которого это расстройство формируется. Не получила полного освещения оценка вклада фактора преморбидной уязвимости (конституционального предрасположения) в формирование и структуру тревожных депрессий.
Оптимизация лечебно-реабилитационной работы с контингентом больных, страдающих тревожными депрессиями, представляется давно назревшей задачей, поскольку по данным авторов, поднимающих этот вопрос, адекватное лечение получает менее половины и даже менее 10% пациентов. При этом требуют разработки дифференцированные подходы, необходимые прежде всего для рациональной психофармакотерапии с опорой на клинические маркеры, информативные в плане прогноза ответа на лечение.
Цели и задачи
Целью настоящего исследования является анализ психопатологической структуры тревожных депрессий и их соотношения с конституциональными девиациями, направленный на построение типологии, оценку преморбидной уязвимости и разработку дифференцированных лечебно-реабилитационных программ.
Задачи:
-
Клинико-психопатологическая характеристика расстройств, объединяемых понятием «тревожные депрессии».
-
Выделение информативных признаков, определяющих типологическую дифференциацию изучаемых состояний.
-
Клиническая оценка вклада преморбидной конституционально-личностной патологии как одного из факторов, ответственных за механизмы развития, структуру и динамику тревожных депрессий.
-
Исследование психологического «профиля» пациентов с тревожными депрессиями и патопсихологических корреляций с клинической типологией.
-
Разработка дифференцированных лечебно-реабилитационных программ для контингента больных с тревожными депрессиями.
Научная новизна
Впервые на репрезентативном клиническом материале доказано, что тревожные депрессии представляют собой психопатологически гетерогенные состояния, в формирование, структуру и динамику которых вносят значимый вклад факторы конституционального предрасположения – аномальная преморбидная личность. По признаку клинической неоднородности впервые с учетом облигатных характеристик (котимический аффект, когнитивная составляющая, содержательный симптомокомплекс) выделены два типа тревожных депрессий: 1 – тревожно-меланхолическая и 2 – самоистязающая. Впервые установлено, что каждому из выделенных типов тревожных депрессий соответствует предпочтительный вариант конституционального предрасположения, (тревожно-меланхолическая депрессия – тревожно-мнительный характер; самоистязающая –статотимический преморбидный склад). Впервые представлено научное обоснование принципов и алгоритма психофармакотерапии тревожных депрессий, дополняемой психореабилитационными воздействиями и дифференцированной в зависимости от клинической характеристики актуального расстройства.
Теоретическая и практическая значимость исследования
Теоретическая значимость исследования заключается в расширяющем возможности дифференциальной диагностики научном обосновании клинического единства тревожных депрессий и их отграничения от циркулярных. Полученные результаты позволяют в пределах такого единства концептуализировать типологию изученных состояний, построенную с учетом конституциональной уязвимости и выделением информативных признаков, предпочтительных для тревожно-меланхолической и самоистязающей депрессии.
Разработка и апробация в рамках проведенного исследования типологии тревожных депрессий вносит существенный вклад в практическое здравоохранение: позволяет определить четкие границы тревожных депрессий, способствует решению сложных проблем, связанных с их своевременным распознаванием и выбором рациональной терапии. Использование полученных данных позволяет сократить диагностический процесс и соответственно – затраты на обследование и лечение больных, а также снизить бремя болезни. Рекомендации по терапии могут успешно использоваться в повседневной деятельности не только психиатров, но и специалистов, работающих в общесоматической сети.
Методология и методы исследования
Настоящее исследование, посвященное проблеме тревожных депрессий, выполнено в период с 2009 по 2012 гг. в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – акад. РАМН, проф. А.Б. Смулевич) ФГБУ «НЦПЗ» РАМН (директор – акад. РАМН, проф. А.С. Тиганов) и является фрагментом программы по комплексному изучению депрессий и коморбидной личностной патологии.
Анализ литературы позволил сформулировать рабочую гипотезу исследования, согласно которой тревожные депрессии представляют собой психопатологически гетерогенные состояния, в формирование и типологические характеристики которых вносят существенный вклад факторы конституционального предрасположения – аномальная преморбидная личность.
Отбор пациентов осуществлялся на основе квалификации состояния на момент обследования в рамках депрессий непсихотического уровня (циркулярных и тревожных), а преморбидного склада – расстройств личности (РЛ). Оценка изучаемой психической патологии проводилась на основе двух современных методологических подходов: категориального и дименсионального. Первый обеспечивает клинически необходимый путь к объединению симптомов, определяющих статус больного, второй расширяет возможности детального рассмотрения отдельно взятого признака или группы признаков/симптомов/черт. По мнению современных авторов (Andrews G. et al., 2007; Spijker J. et al., 2010; Stein D.J., 2012), использование такого комплексного подхода – необходимое условие проведения доказательных научных исследований.
Критерии включения:
непсихотический уровень наблюдаемого депрессивного расстройства;
соответствие клинической картины тревожной (основная выборка) либо циркулярной депрессии (контрольная выборка);
признаки расстройств личности, определяющие преморбидный склад;
возраст 25 – 65 лет;
информированное согласие пациента на участие в исследовании.
Верификация состояния в рамках тревожной депрессии обеспечивалась введением следующих критериев, позволяющих четко отграничить эту категорию:
Сочетание патологически изменённого (гипотимного) аффекта с явлениями тревожного дистресса в структуре актуального депрессивного синдрома;
Проявления анксиозной составляющей, представленной либо генерализованной/флоттирующей тревогой (постоянное внутреннее беспокойство, психическое напряжение, тревожная экзальтация, смятение), либо ассоциированной с тревожными опасениями (соматического неблагополучия, нестабильности семейной/служебной ситуации, социального статуса) и/или тревожно-фобической (панические атаки, иррациональные страхи, кардиофобия и др.), вегетативной (органоневротической и др.) симптоматикой;
Признаки тревоги в структуре содержательного симптомокомплекса депрессии (фиксация на угрозах индивидуальным ценностям и существованию – темы потери любимого человека, возможного увольнения или иного ситуационного краха).
Критерии исключения: состояния, не позволяющие выполнить психопатологическое и патопсихологическое обследование в необходимом объеме: манифестные психозы (органические/эндогенные); деменция; зависимость от психоактивных веществ; тяжелое соматическое заболевание в стадии декомпенсации.
В совокупности материал исследования включает 76 пациентов (33 мужч., 43 женщ.; средний возраст 46,7±12,6 лет): основная выборка – 51 (26 женщ. и 25 мужч; средний возраст 46,3±12,3 лет), контрольная – 25 (17 женщ. и 8 мужч.; средний возраст 48,5±10,3 лет).
По целому ряду формализованных параметров (сравнительные социодемографические характеристики основной и контрольной выборок – возраст, образование, профессиональный и семейный статус) статистические показатели отражают сопоставимость основной и контрольной выборок. Эти признаки, отражающие клиническое сходство циркулярных и тревожных депрессий, выявляются при оценке повозрастного распределения на момент обследования. Возраст большинства (за исключением 9,2% наблюдений, в которых пациенты не достигли 30 лет) в обеих выборках не только существенно превышает нижнее граничное значение, заложенное в критериях отбора (25 лет), но более того – относится к периоду поздней зрелости – 69,7% наблюдений. В клиническом смысле этот показатель позволяет судить о динамике как аффективных нарушений, так и расстройства личности на протяжении достаточного длительного периода.
Анализ социо-демографических характеристик пациентов сравниваемых выборок свидетельствует о высоком уровне их профессиональной и семейной адаптации вне зависимости от принадлежности к той или иной выборке. Доли неработающих (иждивенцы и пенсионеры) суммарно составляют по выборкуам соответственно 25,5% и 24%; инвалидности (включая нетрудоспособность по психическому заболеванию) никто из пациентов не имеет. Большинство пациентов как основной, так и контрольной выборок (72,5% и 72,0%) имеет стабильный брачный статус (состоят в единственном браке).
Следующий признак сходства между основной и контрольной выборками – сопоставимость среднего возраста дебюта изученных депрессий (36,3±11,3 лет при тревожных и 35,8±9,7 лет при циркулярных депрессиях).
Изученные выборки сопоставимы и по таким параметрам, как длительность гипотимических фаз (6,3±2,1 мес. и 5,9±1,8 мес. соответственно) и длительность ремиссий (2,4±1,1 лет и 2,1±0,9 лет, соответственно).
Распределение пациентов по диагностическим рубрикам МКБ-10 по выборкам также практически равномерно: рекуррентная депрессия, легкий/умеренный эпизод (F33.0, F33.1) – 54,9% против 52%, биполярное аффективное расстройство, текущий депрессивный эпизод легкий/умеренный (F31.3) – 15,6% против 16%, циклотимия (F34.0) – 29,4% против 32% соответственно.
Этот факт, как и данные о социальной адаптации изученных больных, отражает относительно благоприятное течение аффективного заболевания, однако не позволяет (как уже говорилось) разграничить циркулярные и тревожные депрессии. В то же время статистически подтвержденная сопоставимость материала исследования позволяет рассматривать тревожные депрессии в отдельно взятой – основной – выборке в сравнении с контрольной, что позволило выявить достоверные различия между тревожными и циркулярными депрессиями по некоторым формализованным характеристикам.
Во-первых, эти различия распространяются на гендерное соотношение в основной и контрольной выборках. Если в контрольной выборке соотношение мужчин и женщин составляет 2:1, что соответствует популяционным расчетам, то основная выборка по этому признаку отличается: соответствующее соотношение составляет 1:1, хотя это различие не может отражать существенных клинических различий между выборками.
Данные о сравнительной частоте симптомов, определяющих структуру изученных тревожных и циркулярных депрессий, с высокой степенью статистической достоверности подтверждают существование принципиальных с клинической точки зрения различий между выборками и по этому параметру. Для тревожных депрессий предпочтительна (р<0,001) одноименная симптоматика (ажитация, флоттирующая тревога, панические атаки, тревожные руминации), не характерная для проявлений циркулярной депрессии.
Более существенные в клиническом плане различия выявляются при сравнении изученных выборок по такой характеристике, как вклад триггерных факторов, участвующих в дебюте депрессивных состояний. С высокой степенью статистической достоверности (р<0,001) регистрируются различия, свидетельствующие о том, что для большей части тревожных депрессий предпочтителен психогенно провоцированный дебют (55,2% против 22,7% при циркулярных депрессиях), причем в качестве индивидуально значимого (р<0,001) психотравмирующего события при тревожной депрессии выступает конфликт на работе или повышение нагрузки (29,6% против 1,7% при циркулярных депрессиях). Этот факт дает основание предположить, что личность пациентов с тревожной депрессией характеризуется чертами реактивной лабильности.
Сравнительный анализ аномалий личности, выявленных в перморбиде пациентов показал, что при тревожных депрессиях они отличаются от однородного преморбидного склада (РЛ аффективного круга: гипертимики – 48%, циклоиды – 36%, истеро-гипертимики – 12%, конституционально-депрессивные – 4%) при циркулярных депрессиях. У пациентов с тревожной депрессией речь идет о достаточно широком спектре (исключение составляют 10% гипертимиков) характерологических девиаций, гетерономных аффективным. Последние представлены тревожное/избегающим – 27%, обсессивно-компульсивным (ананкастным) РЛ – 21%, а также экспансивно- и сенситивно-шизоидными – 24%, нарциссическими – 10%, истеро-ипохондрическими – 8% девиациями с признаками тревожной акцентуации.
Рассмотренные выше различия подтверждают правомерность выделения тревожных депрессий в качестве объекта настоящего исследования.
Основным методом решения поставленных в работе задач является клинический, позволяющий определить дифференцированные психопатологические характеристики тревожных депрессий и судить об их динамике и прогнозе.
Для формализованной оценки выраженности депрессивного состояния и его динамики в процессе терапии использовались психометрические тесты: «Шкала депрессии Гамильтона» (HDRS, версия 21), «Шкала общего клинического впечатления» (CGI), «Краткая шкала оценки психического состояния» (Mini Mental State Examination, MMSE), применяемая для оценки мнестико-когнитивных нарушений в т.ч. и при депрессиях, «Шкала оценки побочных эффектов» (UKU).
Клиническое исследование личностной патологии при тревожных депрессиях дополнено данными патопсихологического анализа: 32 пациента с тревожными депрессиями (62,7%), обследованы психологом – мл. научн. сотр. отдела медицинской психологии ФГБУ «НЦПЗ» РАМН В.О. Васильевой (руководитель – канд. психол. наук. Ениколопов С.Н.). Все пациенты обследованы в состоянии ремиссии, поскольку изучение присущих субъекту стабильных черт («интерморбидной личности» в терминологии A. Ambrosini и соавт. – 2011) является по данным современной литературы оптимальной мерой оценки уязвимости к генерализованному тревожному расстройству и развернутому депрессивному эпизоду, а следовательно – к тревожной депрессии.
Использовалась батарея психометрических методик: Пятифакторный опросник личности «Большая пятерка» (NEO PI), «Опросник структуры характера и темперамента» (TCI-125), «Опросник личностной и ситуативной тревожности» (STAI), «Торонтская алекситимическая шкала» (TAS-20). «Шкала перфекционизма» (АРS-R). Экспериментальная часть патопсихологического исследования выпонена с использованием следующих методик: «Классификация предметов», «Простые аналогии», «Пиктограммы», «Объяснение сюжетных картин» и «Соотношение пословиц, метафор и фраз».
При статистическом анализе результатов исследования применялись непараметрические статистические методы обработки данных. Достоверным считался уровень значимости при p<0,05. Для выявления значимости межгрупповых различий использовался тест Манна-Уитни и двусторонний критерий Фишера. Для уточнения особенностей некоторых анализируемых параметров применялись показатели описательной статистики. Рассчитывались относительные и средние величины (среднее ± стандартная ошибка). Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ STATISTICA 10.0 for Windows 7 StatSoft, 2011.
Положения, выносимые на защиту
1. Тревожные депрессии – самостоятельное психопатологическое расстройство, структура которого определяется сосуществующими в клинической картине признаками гипотимии и тревоги (котимия).
2. Тревожные депрессии психопатологически гетерогенны и подразделяются на два типа: тревожную меланхолию и самоистязающую депрессию.
3. Каждому из выделенных типов соответствует предпочтительный вариант конституционального предрасположения, реализующегося в преморбиде расстройствами личности тревожно-боязливого кластера: тревожная меланхолия – тревожно-мнительный характер, самоистязающая депрессия – статотимический склад.
4. Оказание своевременной и квалифицированной помощи больным с тревожными депрессиями может осуществляться на основе разработанного алгоритма сочетанных психофармако- и психотерапевтических (психореабилитационных) воздействий.
Степень достоверности и апробация проведенных исследований
Точность, полнота и соответствие полученных в исследовании результатов клинической реальности (т.е. их достоверность) обеспечивались проведенным лично автором тщательным изучением и сопоставлением данных обследования репрезентативного клинического материала (в общей сложности 76 наблюдений) с использованием современных методов сбора и анализа информации. С тем, чтобы создать условия для необходимых клинических сопоставлений и оценки выявляемых зависимостей при планировании работы предусматривалось изучение двух выборок – основной (51 набл.) – больные с тревожной депрессией и контрольной (25 набл.) – больные с циркулярной депрессией. При их формировании стратификация осуществлялась с учетом возрастных и социо-демографических характеристик пациентов. Проведение исследования на основе многомерного подхода (психопатологического, экспериментально-психологического, психометрического, статистического) предоставляло возможность оптимального решения поставленных задач. Адекватный целям исследования дизайн позволял рассчитывать на обоснованность, надежность и воспроизводимость результатов исследования и вытекающих из них выводов.
Основные положения диссертации представлялись на ежегодной научной конференции молодых ученых, посвященной памяти А.В. Снежневского в ФГБУ «НЦПЗ» РАМН (г. Москва, 2010, 2011), на конференции Израильской психиатрической ассоциации (IPA, Тель-Авив – Иерусалим, 2012), на 21 Европейском конгрессе по психиатрии (EPA, Ницца, Франция, 2013), на семинаре Европейского колледжа по нейропсихофармакологии (ECNP, г. Суздаль, 2013). Апробация диссертации состоялась 07.03.2013 на межотделенческой конференции в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр психического здоровья» РАМН.
Внедрение в практику
Разработанные в исследовании методические подходы внедрены в практику в филиал ГКУЗ ПКБ №1 им. Н.А. Алексеева ДЗМ «Психоневрологический диспансер №1», Филиал ПКБ №4 им. П.Б. Ганнушкина «Психоневрологический диспансер №4», Специализированную клиническую больницу №8 им. З.П. Соловьева, в работу Кафедры психиатрии и психосоматики ФППОВ Первого Московского Государственного Медицинского Университета им И.М.Сеченова.
Публикация результатов исследования
Основные результаты исследования достаточно полно обобщены в 4 статьях, опубликованных в рецензируемых научных журналах. Список работ приводится в конце автореферата.
Объем и структура работы
Обзор литературы
Тревожная депрессия представляется одной из ключевых патогенетических, клинических и методологических проблем современной клинической психиатрии.
Особую значимость в современных условиях приобретает клинический опыт, свидетельствующий о том, что в последние годы в психиатрической практике регистрируется видоизменение психопатологических проявлений депрессии: типичные феномены могут отодвигаться на второй план или полностью замещаться тревожными эквивалентами [Смулевич А.Б., 2003; Мосолов С.Н., 2007; Краснов В.Н., 2011; Палин А.В. и соавт., 2012; Krasnov V.N., 2010; Berry J. et al., 2002].
В настоящее время в официальных классификациях (МКБ-10, DSM-III -DSM-IVR) депрессивные расстройства обособляются от тревожных в качестве самостоятельных категорий. В пределах последних сосуществующие депрессивные и тревожные расстройства могут быть представлены не только в виде развернутых психопатологически завершенных синдромов, но и подпороговых, субсин-дромальных, маскированных форм, наблюдающихся главным образом в малой психиатрии.
Анализ приводимой в научных публикациях информации позволяет выделить принципиально важные с точки зрения задач настоящего исследования вопросы, сформулированные как заглавные для каждого из двух разделов приводимого ниже обзора литературы.
1. Тревожная депрессия - этиопатогенетическое и клиническое единство или гетерогенное расстройство? Изучение проблемы, вынесенной в заголовок данного раздела, проводится в различных исследовательских традициях. Последние могут быть сведены к двум основным направлениям, одно из которых опирается на концепцию психогенеза (психоанализ, психодинамическая психиатрия, поведенческая, когнитивная психология), а другое - на естественнонаучную парадигму депрессий (эпидемиология, генетика, нейробиология, клиника). В исследованиях первого направления авторы [Brown Т.А., Chorpita B.F., Barlow D.H., 1998; Kandel E.R., 1999; Davison G.C. et al, 2005; Barlow D.H., Durand M.V., 2005], придерживающиеся психоаналитической [Freud S., 1917], бихевио-ральной [Seligman M.E.P., 1975] и психологической [Beck A.T., 1987] интерпретации, квалифицируют тревогу и депрессию как рядоположенные феномены. Последние детерминированы существующими изначально или приобретенными в процессе моделирования заученных поведенческих паттернов и/или когнитивных схем универсальными механизмами. Тем самым обеспечивается защита от подавляемых бессознательных импульсов и/или стрессогенных воздействий, представляющих собой угрозу и снижающих адаптивные ресурсы, способность контроля над ситуацией. Отсюда выводится сознание беспомощности и безнадежности (в этих понятиях исследователи описывают картину депрессии).
Обратимся теперь к работам, опирающимся на медицинскую модель депрессии.
Результаты эпидемиологических исследований, основанных на принципах современной доказательной медицины, позволяют утверждать, что между категориями «депрессия» и «тревога» выявляются статистически значимые положительные корреляции [Dobson K.S., 1985].
Уже с конца 80-х - начала 90-х гт прошлого столетия были установлены высокие показатели коморбидности депрессивных и тревожных расстройств. Распространенность состояний, в структуре которых выявляется сочетание типичных депрессивных (сниженное настроение, вялость, пессимизм) и тревожных (напряжение, инсомния, раздражительность) симптомов, в населении Великобритании превосходит частоту «чистых» депрессий в соотношении 7:1 [Meltzer Н., Jenkins R., 1994]. По расчетам L. Andrade и соавт. [1994] сочетание большой депрессии и панического расстройства встречается в 11 раз чаще случайно ожидаемого события, причем роль фактора коморбидности проявляется утяжелением обоих синдромов, и в частности, возрастанием (почти трехкратным [Kessler R.C., 1996; Hirschfeld R.M.A, 2001]) частоты госпитализаций, риском рецидивов и суицидальных попыток, снижением психосоциального функционирования и качества жизни [Van Valkenburg С. et al., 1984; Wittchen H.-U., Essau C.A. 1989; Andrade L. et al., 1994]. При этом значения показателей коморбидности колеблются в широких пределах - от 22% до 91% [Stavrakaki С, Vargo В., 1986; Cassano G.B. et al., 1989; Clayton P.J., 1990; Maser J.D., Cloninger C.R. et al., 1990].
В более поздних работах усредненное значение обсуждаемого показателя оценивается в 58 % [Kessler R.C., 1996; Hirschfeld R.M.A., 2001]. Факт высокой коморбидности депрессивных и тревожных расстройств подтверждается результатами масштабного эпидемиологического исследования (7076 наблюдений), выполненного R. de Graaf и соавт. [2003] в рамках национальной программы по изучению психического здоровья населения Нидерландов. У 46% мужчин и 57% женщин (возраст от 18 до 64 лет) с диагностированной в течение жизни (lifetime prevalence) аффективной патологией, выявляются тревожные расстройства. Сходные результаты приводятся в серии проведенных в США эпидемиологических работ (NESARC, NCS-R)1, выполненных с применением метода последовательного анализа временных рядов (time-series analyses) и позволяющих оценить распространенность изучаемых коморбидных расстройств в течение жизни (lifetime prevalence) [Grant B.F. et al., 2005a, 2005b, 2006; Kessler R.C. et al, 1996, 1997, 1999, 2003, 2006, 2008]2. В оценке D.S. Hasin и соавт. [2005] (программа NESARC) доля расстройств круга генерализованной тревоги (ГТР), коморбидной большой депрессии составляет 71%, а в обратной оценке тех же авторов (от тревоги к депрессии) достигает 90% [Grant B.F. et al., 2005a]. По данным другого лонгитюдного американского проекта - NCS-R (9982 англоговорящих респонде-ров возрасте от 18 лет и старше, обследованных с помощью принятого ВОЗ структурированного диагностического интервью - CIDI) [Wittchen H.-U. et al., 1994; Kessler R.C. et al., 1996, 2006] коморбидность депрессии с различными подтипами тревожных расстройств (социальные фобии, простые фобии, генерализованное тревожное расстройство, агорафобия, панические атаки) составляет соответственно 28%, 25%, 17%, 16%, 10%. Показатель коморбидности генерализованной тревоги с большой депрессией оценивается в 62%; при паническом расстройстве у 35% пациентов формируется большая депрессия, а еще у 10% - дистимия.
Анализ данных Цюрихского исследования, полученных за 20-летний период (1979-1999) позволил его инициатору J. Angst с соавт. [2010] утверждать, что ГТР статистически значимо ассоциируется (отношение шансов - OR3 - составляет 2,6 - 7,4; в среднем 4,3) с биполярным аффективным расстройством (БАР)4 -ГТР перекрывается с БАР-П в 32,4% случаев. В более поздней работе, выполненной с участием J. Angst [Merikangas K.R., et al. 2007], это представление экстраполируется на связь ГТР с БАР-І: в этих случаях отношение шансов (OR) составляет в среднем 9,4 при разбросе значений этого показателя 6,2 -14,2). A.M. Ruscio и соавт. [2008; 2010] (проект NCS-R) уточняют доли БАР у пациентов с другими подтипами тревожных расстройств: обсессивно-компульсивном - 23,4%, социо-фобическом- 13,8%.
Рассмотренные выше результаты эпидемиологических исследований распространяются и на эмпирический опыт, накопленный как в психиатрическом стационаре, так и в учреждениях первичного звена здравоохранения. По данным специального исследования, посвященного оценке распространенности депрессии с тревожными расстройствами у госпитализированных пациентов (429 набл) [Wiethoff К. et al., 2010], этот показатель оценивается в 49%, что отражает значимый вклад таких форм в структуру аффективных расстройств. В общей медицине показатели коморбидности депрессии и тревоги превышают расчеты для специализированной сети: более чем 75% пациентов этого контингента с диагнозом «большая депрессия» имеют также и текущее тревожное расстройство [Sartorius N. et al, 1996; Olfson M. et al., 1997].
Типология тревожных депрессий
Депрессивные расстройства, протекающие с тревожной симптоматикой, как об этом свидетельствуют данные многочисленгных публикаций, неоднородны и реализуются в рамках аффективных расстройств, как немеланхолических, так и Г соответсвующих критериям циркулярной меланхолии.
Попытки дифференциации тревожных депрессий базируются на разнородных принципах.
В частности, в работах, выполненных в рамках психодинамического направления, как и в традициях бихевиоризма, тревожные депрессии рассматриваются с позиций психогенеза. Так, S.J. Blatt и соавт. [1982] предложена модель депрессий, предполагающая дифференциацию на «анаклитическую»23, содержание которой определяется тревогой сепарации от «значимого другого», с которым пациента связывают «прилипчивые» отношения (привязанность/attachment - зависимость) и «интроективную» депрессию с чрезмерной самокритичностью (self-criticism), тревогой и перманентным чувством вины. Первоначальное представление о предпочтительности анаклитических депрессий для детского возраста сформулировано в работах J. Bowlby [1969, 1973]; вслед за ним S. Blatt [1995] экстраполирует психогенез анаклитическои депрессии на отношения аддиктивнои поглощенности отношениями с идеализируемым объектом привязанности у взрослых пациентов.
В когнитивно-бихевиоральной психологии аналитическая депрессия соотносится с «социотропной», выделяемой в модели А.Т. Beck [1987]. В представлении автора «сверхзависимость» определяет убежденность депрессивного пациента в собственной ущербности, беспомощности, неспособности справиться с труд ностями без поддержки окружающих, которые идеализируются, наделяются авторитетом.
Наряду с этим типом депрессией А.Т. Beck выделяет «интроективную» -«автономную», при которой фрустрация нарциссической потребности в самоутверждении проявляется сознанием поражения, приведшего к «полной никчемности», поиском изъяна в себе, идеями самобичевания.
Данные, позволяющие предполагать, что тревожные депрессии психопатологически гетерогенны, приводятся лишь в отдельных клинических исследованиях.
В немецкой психиатрии К. Leonhard [1957] при анализе периодических, фазовых психозов, относимых к аффективной патологии круга циркулярной меланхолии, выделяет тревожные депрессии, обозначаемые терминами «самоистязающая» (selbstqualerische), «затравленная». В клинической картине таких состояний преобладают феномены немотивированной (генерализованной) тревоги вплоть до ажитации, навязчивые опасения, идеи вины (больные непрестанно осуждают себя за совершенные ранее проступки).
В работах японского исследователя М. Shimoda [1941] рассматривается особый, несопоставимый с циркулярной меланхолией, тип тревожных депрессий. В описании автора у пациентов с такими депрессиями опосредование подавленности и анксиозных симптомов нарушено - они, несмотря на появление «неврастенических» (утомляемость, инсомния) и собственно аффективных нарушений, продолжают работать до тех пор, пока депрессия не получит полного психопатологического завершения. По данным Н. Hirasawa [1962] при этом варианте тревожных депрессий наряду с деятельностью «на холостом ходу» формируются признаки соматизированной тревоги (вегетативный симптомокомплекс, включающий чувство дурноты, нарушения сна), чувство неуверенности в себе, вины и стыда перед окружающими из-за неспособности работать.
Таким образом, тревожные депрессии представляются клинически неоднородной категорией, однако такое представление носит предположительный характер и нуждается в подтверждении. Попытаемся теперь рассмотреть это предположение на основе полученных в настоящем исследовании данных.
Среди пациентов основной выборки (51набл.: 25 мужч. - 49,01%, 26 женщ. - 50,99%) в качестве отличительной особенности депрессивных состояний выступает котимия [Тугег Р., 1989] - двойственный аффект, характеризующийся сосуществованием гипотимного аффекта с генерализованной (флоттирующей) тревогой.
Клинические проявления аффективных фаз складываются из стойко подавленного настроения, сочетающегося с депрессивным содержательным симптомо-комплексом, включающим как идеи виновности, так и кататимные идеи собственной малоценности, некомпетентности и т.д. Патологически сниженный аффект реализуется одновременно как собственно гипотимией, так и проявлениями тревоги. При этом в ряду анксиозных расстройств преобладают явления флоттирующей, бессодержательной тревоги с ощущением внутреннего напряжения вплоть до ажитации с двигательным беспокойством. Анксиозная симптоматика в части случаев (15 набл.) сопровождается дисфорией с придирчивостью, ожесточением, вспышками гнева.
Котимические проявления в структуре синдрома ассоциированы с тревожными опасениями (соматического неблагополучия, нестабильности семейной/служебной ситуации, социального статуса) и/или тревожно-фобической (панические атаки, иррациональные страхи, кардиофобия и др.), органоневротиче-ской симптоматикой. Тревожный и гипотимный аффекты сопровождаются снижением аппетита с потерей в весе, инсомнией.
С учетом коморбидных соотношений между гипотимией и тревогой изученные тревожныедепрессии подразделены на следующие два типа: тревожно-меланхолический и самоистязающий.
I тип. Тревожно-меланхолическая депрессия [Суханов С.А., 1905] - 26 пациентов (11 мужч. -42,3%, 15 женщ.; ср. возраст 46,6+12,3 лет). Указания на существование меланхолии, протекающей с тревожными расстройствами, впервые приведенные С.А. Сухановым в 1905 г., заложили основу дальнейших исследований отечественных авторов в области патологии этого круга.
Клиническая характеристика циркулярной депрессии с тревожным (психастеническим в терминологии автора) симптомокомплексом представлена в монографии Ю.В. Каннабиха «Циклотимия» в 1914 г. В описании автора «депрессия захватывает не столько сферу общих чувствований...., сколько более дифференцированные эмоциональные механизмы (чувство уверенности в своих силах, чувство интеллектуальной удовлетворенности при выполнении логических актов -суждений и умозаключений,...) - вся картина болезни приобретает особый отпечаток, выражающийся общей растерянностью больного, склонностью к постоянным колебаниям, нерешительности и сомнениям, непонятной робостью, излишней тревожностью по незначительным поводам, крайней мнительностью по пустякам...., [больной] не в силах преодолеть навязчивые сомнения, колебания, страхи...». Описанному синдрому автор придает значение отдельной болезненной единицы.
Наблюдения старых авторов получили дальнейшее развитие в работах В.Н. Краснова [2004, 2009, 2011], обобщившего основанные на лонгитюдном наблюдении данные о динамике анксиозных депрессий, выявляемых не только в рамках специализированного стационара, но и первичной медицинской сети. Автор сообщает, что по мере витализации патологически сниженного аффекта конкретные тревожные опасения или реакции на объективные стимулы трансформируются: объекты тревоги уже случайны и множественны; далее - тревога становится беспредметной, генерализованной, родственной депрессивной тоске. Эмоциональная составляющая (волнение, внутреннее беспокойство, напряженность, тревожная экзальтация) не исчерпывает содержание депрессии - выявляется склонность к тревожному видоизменению идей малоценности в идеи самообвинения и осуждения.
Типологическая дифференциация расстройств личности у больных тревожными депрессиями
Клиническая аргументация положения, согласно которому расстройства личности тревожно-боязливого кластера (кластер С по DSM-IV) оцениваются как предиктор формирующейся в будущем тревожной депрессии, а депрессивный эпизод - как прямое продолжение аномального преморбидного склада, опирается на понимание личностных девиаций этого кластера как типологически единой категории.
Однако с учетом представленного в настоящем исследовании дихотомического подразделения тревожных депрессий на тревожно-меланхолические и самоистязающие представление о конституциональной уязвимости к таким состояниям требует углубленного изучения.
Если исходить из данных по имеющимся в нашем распоряжении клиническим наблюдениям, то, в согласии с типологией тревожных депрессий, можно предположить существование двух соответствующих выделенным типам депрессии, вариантов конституциональной предиспозиции.
Для проверки этого предположения обратимся к собственному материалу.
Преморбид при тревожной меланхолии. Большая часть пациентов с аффективными расстройствами по типу тревожной меланхолии (21 - 80,76% из 26) по структуре конституциональных аномалий относится к категории тревожного РЛ. При этом в 8 (30,76%) из этих случаев отмечалась акцентуация аффективного круга; в 6 (23,07%) наблюдениях наряду с тревожными выступали девиации драматического (истерического) кластера. Патохарактерологическая структура пре-морбида в 5 (19,23%) наблюдениях квалифицировалась в рамках сенситивно-шизоидного РЛ.
Необходимо подчеркнуть, что характерологические аномалии тревожного кластера, определяющие преморбид большинства пациентов с тревожно меланхолической депрессией (I тип) соответствуют тревожно-мнительному характеру (ТМХ), впервые представленного-в классическом описании С.А. Сухано- ва [19051 и с тех пор традиционно выделяемого в отечественной психиатрии / [Ганнушкин П.Б., Суханов С.А., 1903; Ганнушкин П.Б., 1933; Юдин Т.И., 1926; Шостакович Б.В., 1988; Смулевич А.Б.. 1999]. Этот склад рассматривается в качестве полярного по отношению к психастеникам (ананкастам) P. Janet [1903, 1911] и соответствует в современных систематиках РЛ кластера С.
К основным конституциональным чертам пациентов с тревожно-меланхолическими депрессиями относятся такие свойственные ТМХ паттерны, как склонность к сомнениям, робость, нерешительность, застенчивость, совестливость, гиперчувствительность в сфере межличностных отношений. Они подтверждают замечание J.M. Ingram [1992] и более раннее высказывание К. Schneider [1928]: «если ананкасты мучают других, то тревожные - страдают сами». Гиперреактивность в отношении чувств и поступков окружающих сочетается у них с альтруистическими побуждениями. Больные сочувственно относятся к окружающим, склонные к состраданию, всегда готовы помочь и поддержать попавшего в беду.
В преморбиде тех больных с тревожно-меланхолической депрессией, личностная девиация которых оценена в рамках шизоидного РЛ, преобладают черты сенситивной акцентуации - избирательная общительность, стеснительность, трудности адаптации в коллективе, склонность к ретенции реальных и мнимых обид и формированию сенситивных идей отношения. При этом соответствующая дименсия в структуре РЛ перекрывается с проявлениями тревожного кластера (робость, нерешительность, неуверенность в себе). Акцентуация по тревожному типу сближает этих пациентов с остальными наблюдениями, отнесенными к I типу тревожных депрессий.
Квалификация рассматриваемого преморбидного склада в рамках тревожно-мнительного характера позволяет рассматривать этот тип аномалий личности в качестве фактора конституционального предрасположения к манифестации депрессии, сопоставимой с картиной циркулярной меланхолии. Этот вывод согласуется с клинической реальностью, в частности с наблюдениями С.А. Суханова [1905], позволившими автору интерпретировать ТМХ как один из вариантов психастении (т.е. отдельного, не связанного с циклотимией заболевания - психоневроза), но вместе с тем отметить возможность формирования на этой почве циклотимических - преимущественно меланхолических - фаз. При этом остаётся открытым вопрос - какие паттерны ТМХ могут выступать в качестве дименсий-предвестников будущей депрессии; иными словами, являться маркёрами аффинитета тревожно-мнительного характера к тревожно-меланхолической депрессии.
Наиболее отчётливо стигматизация аффективного типа в наших наблюдениях выступает при анализе динамики психастенических патохарактерологиче-ских свойств. В этом плане необходимо подчеркнуть такие, выявленные у наших пациентов особенности, как реактивная лабильность (15 набл.), сопряженная с неустойчивостью аффективного (и вегетативного) фона и представляющая, по мнению П.Б. Ганнушкина [1933], одну из важных составляющих уязвимости к формированию депрессий. Это свойство проявляется также в виде таких латентных, факультативных черт тревожно-мнительного характера как отзывчивость к чужому горю, способностью все принимать «близко к сердцу», легко откликаться \/ на печальные события. Кроме того, у 14 пациентов (в том числе у 5 с явлениями аффективной акцентуации) уже с юношеского возраста обнаруживается склонность к выявлению стёртых, протекающих на субклиническом уровне (подпоро-говые аффективные расстройства Н. Helmchen и М. Linden [2000]), гипотимиче-ских эпизодов (в 8 наблюдениях перекрывающихся с выраженным предменструальным синдромом).27
Особенно отчётливо склонность к формированию аффективных (депрессивных) фаз реализуется в периоды психогенно или ситуационно провоцированного заострения патохарактерологических симптомокомплексов.
Речь идет о формирующихся по механизму ключевого переживания (болезнь значимого другого, семейные коллизии, «аврал» на работе - 17 набл., экзаменационная сессия - 22 набл.) психогенных реакциях, сопровождающихся заострением тревожных свойств (неуверенность в себе, склонность к сомнениям, робость)" , достигающих в 16 наблюдениях уровня клинически очерченных тревожных симптомокомплексов (панических атак - 5 случаев, и/или витальной/генерализованной тревоги - 11 набл.). При этом происходит объединение ан-ксиозных симтомокомплексов с явлениями гипотимии, реализующими конституциональный аффективный радикал и определяющими картину реакции.
Проявления такой маскированной анксиозными феноменами (соматическая тревога, психовегетативная, органоневротическая симптоматика - 8 случаев) гипотимии [Lopez-Ibor J., 1972] включают признаки-предикторы (форпост-симптомы) будущей меланхолической депрессии29. Среди них наиболее информативны стертая ангедония («пресная жизнь с грустинкой», «безрадостность», «скука» в самоописании больных), предваряющая становление тоски, пессимистический настрой со снижением самооценки - предвестник идей несостоятельности, падение веса/инсомния - «зарница» соматического синдрома депрессии.
Еще более очевидна аффективная стигматизация тревожно-мнительного склада при формировании расстройств гипертимного круга.
Терапия тревожных депрессий
По данным современной литературы [Мосолов С.Н., 2012; Angst J. et al., 2002b; Wittchen H.-U. et al., 2006; Howland R.H., Thase M.E., 2006; Weithoff K., 2010] тревожные депрессии по сравнению с другими типами гипотимических состояний отличаются затяжным течением, тенденцией к учащению рецидивов, сопровождаются повышением суицидального риска, более выраженной социальной дезадаптацией. Соответственно терапия тревожных депрессий сопряжена с необходимостью лечебных мероприятий, направленных на купирование коморбидной гипотимической и анксиозной симптоматики и предусматривающей применение наряду с психофармакотерапией психотерапевтических воздействий41.
В основу показаний к выбору антидепрессантов, представленных в целом ряде исследований, положены представления о серотонинзависимости тревожных депрессий [Мосолов С.Н., 2012; Hollander Е. et al., 1999; Neumeister A. et al., 2004; Furukawa Т.A., 2010] (в противоположность дофаминзависимым расстройствам шизофренического и биполярного спектра). В пользу этой гипотезы рассматриваются и свидетельства эквивалентной эффективности СИОЗС при терапии как аффективных, так и тревожных расстройств [Greco N., Zajecka J.M., 2000; Stein М.В., 2009; Kulhan Т. et al., 2012].
Соответственно в качестве препаратов выбора при проведении настоящего исследования рассматривались производные СИОЗС: флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам.
Вместе с тем при разработке дизайна исследования учитывалась противоречивость данных литературы, относящаяся к методике проведения психофармакотерапии тревожных депрессий. В одной части исследований в качестве основного метода лечения позиционируется монотерапия препаратами, обладающими тимоаналептической активностью [Tollefson G.D. et al, 1994; Papakostas G.I. et al., 2007; Nelson J.G., 2008]. В других публикациях приводятся указания на эффективность комбинированной терапии, предполагающей применение антидепрессантов группы СИОЗС с атипичными антипсихотиками.
Программа анализа эффективности психофармакотерапии у больных изученной выборки предполагает оценку терапевтического потенциала монотерапии препаратами группы СИОЗС, а также комбинированной терапии психотропными средствами (СИОЗС + атипичный антипсихотик) и построена с учетом представленной в настоящем исследовании типологической дифференциации гипотимиче-ских состояний на тревожно-меланхолические и самоистязающие тревожные депрессии.
Дизайн исследования. В ряду антидепрессантов группы СИОЗС в качестве основного лекарственного средства избран флувоксамин (Феварин), что продиктовано следующими обстоятельствами. По данным современной литературы [Кинкулькина М.А., 2007; Самушия М.А., 2008; Андрющенко А.В., Бескова Д.А., 2008; Матюшенко Е.Н., 2011; Rossini D. et al, 2005; Koran L.M. et al., 2010], флувоксамин характеризуется широким диапазоном фармакологического действия и обладает высокой тимоаналептической и анксиолитической активностью. В сравнительных исследованиях показано, что эффективность Феварина, реализующаяся при терапии широкого круга расстройств аффективного и тревожного круга, превосходит аналогичные эффекты других СИОЗС [Calanca A. et al., 1997]. К преимуществам препарата относят также короткий (15 час) период полувыведения, высокую биодоступность, слабое сродство к большинству рецепторов, отсутствие активных метаболитов, что обеспечивает благоприятный профиль переносимости, контролируемый риск нежелательных явлений, минимизацию признаков отмены, упрощение схемы лечения.
Наряду с клинической оценкой динамики состояния в процессе терапии проводился психометрический мониторинг. Статус пациентов оценивали исходно, эффективность лечения - на 3, 5, 7 день, затем на 14, 28 дни терапии.
За критерии оценки эффективности терапии приняты: 1 - число больных, достигших ремиссии (суммарный балл по HDRS-21 не более 7), 2 - число больных с положительным эффектом терапии - доля респондеров (снижение исходного суммарного балла по HDRS-21 не менее чем на 50%); 3 - скорость наступления ремиссии.
Исследование проводилось в три фазы.
I фаза. Оценивалась эффективность монотерапии одним из СИОЗС - Фева рином у тех (41 набл.) больных с тревожными депрессиями вне зависимости от их типологической принадлежности, у которых не выявлено признаков терапевтической резистентности (10 пациентов сразу получали терапию по схеме III фазы).
Феварин назначался в начальной дозировке 50 мг/сут.; титрация дозы осуществлялась в зависимости от регистрируемых клинически и с помощью шкал (HDRS-21, CGI-I, CGI-S) признаков достижения отчетливого терапевтического эффекта (максимальная суточная доза препарата - 300 мг; средняя - 223,6+5,3 мг).
Соматическое состояние больных (в этой и последующих фазах исследования) оценивалось при включении в исследование и затем регулярно (по дням мониторинга): измерялись показатели артериального давления, ЧСС, массы тела; в начале и в конце курса терапии проводили ЭКГ-исследование, клинический и биохимический анализы крови.
Контроль безопасности проводимой терапии предусматривал регистрацию на всех этапах исследования нежелательных явлений (включая отклонения в значениях лабораторных тестов), совпадающих по времени с применением Феварина вне зависимости от наличия причинно-следственной связи с приемом препарата (наряду с клинической оценкой использовалась шкала UKU).
II фаза. Предполагалось проведение комбинированной терапии (Феварин + атипичный нейролептик42) с целью оптимизации результатов лечения при недостаточной эффективности моноторапии («незначительное улучшение» по CGI-I) V или отсутствии положительного ответа («без изменений» по CGI-I) в I фазе исследования.
В III фазе, при выявлении признаков терапевтической резистентности [Малин Д.И., РЫБКИН П.В., 2002; Смулевич А.Б., 2003; Алфимов П.В. и соавт., 2012], соответственно, планировалось определение показателей эффективности: 1 - интенсивной психофармакотерапии/ 2 - электроконвульсивной терапии.
1- полициклические тимоаналептики, классифицированные [Мосолов С.Н., 2005; Kielholz, Р. 1965] как обладающие анксиолитическими свойствами в сочетании с психотропными средствами других классов (антипсихо-тик/транквилизатор) в рамках интенсивной терапии;
2- курс ЭСТ как альтернативное средство преодоления резистентности к предшествующему лечению.
Психофармакотерапия в этой группе включала полициклические антидепрессанты (амитриптилин - 20-60 мг/сут, кломипрамин/анафранил - 25-100 мг/сут, мапротилин/людиомил - 25-100 мг/сут) с анксиолитическим профилем активности [Мосолов С.Н., 1995; Kielholz Р., 1965], назначаемые как перорально, так и парентерально (включая внутривенное капельное введение в сочетании с диазепамом43 или сульпиридом).
В рамках отдельного фрагмента исследования изучалось влияние флувок-самина на когнитивные функции пациентов изученной выборки. Целесообразность проведения исследования в этом аспекте может быть обоснована тем, что в современных исследованиях указывается на способность препарата восстанавливать нарушенное депрессией когнитивное функционирование [Mandelli L. et al., 2006; Hindmarch I., 2009].
