Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13-39
ГЛАВА 2. Методика исследования и общая характеристика метериала 40-51
ГЛАВА 3 . Изучение перекисного окисления липидов, активности антиоксидаитных систем и уровня мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией с учетом клинико-синдромальных особенностей течения болезни в период обострения болезненного процесса до начала психофармакотерапии 52-68
3.1. Перекисное окисление липидов, состояние антиоксидантних систем и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией в период обострения 52-54
3.2. Исследование перекисного окисления липидов, активности антиоксидаитных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от ведущего психопатологического синдрома 54-56
3.3. Исследование перекисного окисления липидов, активности антиоксидаитных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания 56-64
3.4. Исследование корреляционной связи малонового диальдегида и мозгового нейротрофического фактора 64-68
ГЛАВА 4 . Показатели ПОЛ, АОС и BDNF у исследуемых пациентов после завершения курса психофармакотерапии 69-80
4.1. Перекисное окисление липидов, состояние антиоксидантних систем и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией в процессе психофармакотерапии 69-70
4.2. Исследование липопероксидащш, состояния антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией на фоне психофармакотерапии в зависимости от типа течения болезни 70-73
4.3. Исследование липопероксидации, состояния антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией на фоне психо фармакотерапии в зависимости от длительности заболевания 73-80
ГЛАВА 5 . Динамика показателей липопероксидации, АОС и BDNF в процессе психофармакотерапии атипичными и традиционными нейролептиками 81-104
5.1. Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии 81-84
5.2. Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом типа течения шизофрении 85-89
5.3. Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом основного психопатологического синдрома 90-94
5.4. Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом длительности заболевания 94-101
5.5. Исследование показателей ПОЛ, АОС и BDNF у больных параноидной шизофренией с учетом результативности психофармакотерапии 101-104
Заключение 105-110
Выводы 111-112
Список литературы 113-130
- Перекисное окисление липидов, состояние антиоксидантних систем и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией в период обострения
- Исследование перекисного окисления липидов, активности антиоксидаитных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания
- Перекисное окисление липидов, состояние антиоксидантних систем и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией в процессе психофармакотерапии
- Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии
Введение к работе
Шизофрения относится к самым обременительным и дорогостоящим болезням в мире. Из 100 человек 1 за свою жизнь переносит шизофренический эпизод (W.Rossler, H.J.Salize, J.van Os, A.Riecher-Rossler, 2005). Одной из наиболее распространенных форм шизофрении является параноидная форма, показатель впервые зарегистрированных больных по России, по данным А.А. Чуркина (2006), составляет 361,91 на 100 000 населения.
Несмотря на успехи психофармакотерапии, достигнутые в последние годы, и появление большого числа новых психотропных средств, проблема лечения больных эндогенными психозами еще далека от решения. По мнению W.S.Fenton, J.M.Kante (1997), в настоящее время лечение шизофрении стало более сложным, и клиницисту приходится принимать решение о выборе адекватного метода в условиях отсутствия однозначных рекомендации. Несмотря на доказанную целесообразность использования при данном заболевании различных классов психотропных средств, нейролептики (антипсихотики) занимают среди них ведущее место. От адекватности выбора и способа применения этих препаратов зависит в конечном счёте общая эффективность терапии. Были получены новые препараты, которые, несмотря на большую химическую и фармакологическую гетерогенность, получили общее классовое название атипичных антипсихотических препаратов в связи с низким риском возникновения побочных неврологических эффектов, что нетипично для других антипсихотических лекарственных средств. В ряде исследований находила подтверждение гипотеза о большей эффективности и безопасности атипичных антипсихотиков, что привело к вытеснению классических препаратов из клинической практики. Несколько крупных исследований последнего времени поставили под сомнение безусловность превосходства атипичных антипсихотиков над типичными (Gardner DM, Baldessarini RJ,
7 Waraich P., 2005). Проводя сравнительный анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов, Б.Д.Цыганков и Э.Г.Агасарян (2006) делают вывод об отсутствии на данный момент оснований считать один из классов препаратами выбора для терапии шизофрении.
Важное место в оптимизации психофармакотерапии отводится
дальнейшему научному поиску биологических основ психических болезней.
Наиболее плодотворным указанный подход к проблеме шизофрении может
быть при рассмотрении терапевтически резистентных состояний в структуре
данного заболевания (Б.Д.Цыганков, В.Б.Вильянов, 2005) поскольку
противорезистентные мероприятия предполагают дифференцированный
подход в использовании различных методов лечения, опирающийся на
понимание сущности клинико-патогенетических корреляций
шизофренического процесса.
Одной из наиболее распространенных и обоснованных среди биологических теорий патогенеза шизофрении является дофаминовая гипотеза (Crow Т., 1981; WyattR., Kirch D., De LisiL., 1989; Carlsson M, Carlsson A., 1990; Orgen S., 1994). Ключевым элементом в структурных перестройках дофаминергической системы мозга при шизофрении называют патологию клеточных мембран (Н.А.Уранова, 1995). Предполагается важная роль нарушения перекисного окисления липидов в повреждении мембран нейронов при шизофрении (Лидеман Р. Р., Прилипко Л. Л., 1983; Вилков Г. А. с соавт., 1988). Последнее время набирает популярность глутаматная теория шизофрении (Mechri А., 2001). Повышенный уровень глутамата провоцирует эксайтотоксичность и клеточную смерть. Согласно глутаматной гипотезе шизофрении, болезнь характеризуется нарушением работы N-Memrc-D-acnapTaTHbix (NMDA) рецепторов. Физиологическую активность синаптических NMDA-рецепторов связывают с выживанием нейронов за счет подавления оксидантного стресса и секреции мозгового нейротрофического фактора. Нейротрофические факторы считают
8
единственными соединениями, которые обладают способностью
противостоять эксайтотоксичности и апоптозу (D.Muresanu,2008).
Большинство современных биологических теорий шизофрении, так или
иначе, затрагивают вопросы патологии клеточной мембраны нейроцитов,
важную роль в возникновении которой играют нарушения процессов
перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции.
Имеющиеся литературные данные о характере- данных нарушений при шизофрении зачастую противоречивы и не отражают их связи с клиническими проявлениями болезни. Исследование состояния указанных маркеров клеточной патологии у больных шизофренией позволят разработать дифференцированные показагош применения различных антипсихотиков с учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели.
Таким образом, изучение процессов пероксидации и нейропротекции у больных параноидной шизофренией с учетом клинико-биохимических особенностей и результативности психофармакотерапии можно считать актуальной проблемой для психофармакотерапии и общей психиатрии.
Целью исследования является оптимизация рсихофармакотерапии больных шизофренией путём дифференцированного назначения антипсихотиков на основании изменений показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и нейротрофической регуляции в контексте клинико-терапевтических закономерностей у больных параноидной шизофренией.
Задачи исследования: 1. Определить особенности нарушений перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и нейротрофической регуляции на примере мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофрении с различными психопатологическими проявлениями.
Определить особенности корреляционной связи между показателями перекисного окисления липидов и неиропротекции у больных параноидной шизофренией.
Изучить взаимосвязь маркеров клеточной патологии с клиническими характеристиками болезненного процесса, такими как тип течения, ведущий психопатологический синдром, длительность заболевания.
Исследовать сравнительную динамику изучаемых показателей в процессе терапии традиционными и атипичными антипсихотиками в контексте клинических проявлений шизофрении.
Изучить показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантных систем и BDNF у пациентов с терапевтической резистентностью.
Научная новизна работы:
Дана сравнительная оценка особенностей липопероксидации и нейротрофической регуляции в их взаимосвязи у больных шизофренией с различными вариантами течения болезненного процесса, его длительностью и психопатологическими синдромами.
Выделен комплекс тенденций со стороны показателей перекисного окисления липидов и неиропротекции как маркера клинического прогноза.
Рассмотрена динамика патологии липопероксидации и нейротрофической регуляции в процессе психофармакотерапии в зависимости от характера течения процесса и особенностей психопатологических проявлений исследуемых больных.
Проведено сравнение эффективности влияния традиционных и атипичных нейролептиков на показатели перекисного окисления липидов и неиропротекции у больных с отдельными психопатологическими проявлениями.
Практическая значимость:
На основании проведённых исследований получены данные об активности перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического
10 фактора в их взаимосвязи с клиническими проявлениями болезни и результативностью лечения у больных параноидной шизофренией, позволяющие оптимизировать психофармакотерапию данной категории пациентов.
Личный вклад автора:
Клиническое обследование больных, подбор исследуемых, забор крови для проведения лабораторных исследований, анализ результатов лабораторных исследований, статистическая обработка полученных данных проведены лично автором.
Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику:
Результаты исследования используются в учебных программах на кафедре психиатрии Саратовского государственного медицинского университета. Разработанные методы обследования и лечения внедрены в лечебную работу психиатрических отделений МУЗ «Городская клиническая больница №2 им. В.И.Разумовского» г. Саратова.
Основные положения диссертации доложены: на 2 научно-практической конференции психиатров и наркологов южного федерального округа с международным и всероссийским участием (Ростов-на-Дону, 2006), на областной научно-практической конференции психиатров, наркологов и психотерапевтов (2006, 2008).
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
Исследование показателей перекисного окисления липидов и Fas-зависимого апоптоза у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова, В.В. Никитина // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам: Материалы международной конференции. - М. - 2006. - С. 40.
Колесниченко, Е.В. Исследование показателей перекисного окисления липидов и Fas-зависимого апоптоза у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова //
Вторая научно-практическая конференция психиатров и наркологов Южного федерального округа: Материалы конференции. - Ростов-на-Дону: Изд-во «Феникс». - 2006. - С.237 - 239.
Исследование показателей окислительного стресса и Fas-зависимого апоптоза у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, Н.Б. Захарова, В.Б. Вильянов, В.В. Никитина // Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины: Материалы научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань. -2006.-С. 130-132.
Колесниченко, Е.В. Исследование уровня мозгового нейротрофического фактора (BDNF) у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова // Поленовские чтения: Материалы всероссийской научно-практической конференции. - СПб. - 2007. - С. 391-392.
Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов и уровня BDNF у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов, Н.Б. Захарова // Избранные вопросы неврологии, нейрохирургии и психиатрии: Материалы научно-практической конференции. - Саратов: Изд-во СГМУ. - 2007. - С.44 - 45. Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания / Молодёжь и наука: итоги и перспективы: Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием. - Саратов: Изд-во СГМУ. - 2007. - С. 18-19. Колесниченко, Е.В. Состояние свободнорадикального окисления и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов // Бехтерев - основоположник нейронаук: творческое наследие, история и современность: Материалы научного конгресса. - Казань. - 2007. - С. 148.
Колесниченко, Е.В. Особенности перекисного окисления липидов и нейротрофической регуляции при параноидной шизофрении / Е.В.Колесниченко, В.Б.Вильянов // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С.8І - 83.
Колесниченко, Е.В. Исследование перекисного окисления липидов и уровня мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией / Е.В.Колесниченко, В.Б.Вильянов // Неврологический вестник. - 2008. -T.XL. - вып. 3. - С.47 - 50.
Колесниченко, Е.В. Исследование уровня мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: Тезисы докладов Второй Всероссийской конференции с международным участием. - Томск. - 2008. - С. 115 - 116.
Колесниченко, Е.В. Клинико-терапевтические аспекты роли перекисного окисления липидов и мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией / Е.В. Колесниченко, В.Б. Вильянов // Областная научно-практическая конференция психиатров, наркологов и психотерапевтов: Материалы конференции. - Саратов. - 2008. - С. 97 -99.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Маркеры мембранной патологии, выявленные в ходе настоящего исследования, коррелируют с тяжестью заболевания, типом течения, длительностью шизофренического процесса и результативностью терапии.
Полученные данные являются основанием для разработки дифференцированных показаний применения различных антипсихотиков с учетом выявленных преимуществ их влияния на показатели мембранной патологии.
Перекисное окисление липидов, состояние антиоксидантних систем и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией в период обострения
Изучение перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня мозгового нейротрофпческого фактора у больных параноидной шизофренией с учетом клинико-синдромальных особенностей течения болезни в период обострения болезненного процесса до начала психофармакотерапии
Настоящий раздел исследования посвящен проведению сравнительной оценки уровня показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ), активности антиоксидантных систем (АОС) и состояния нейротрофических факторов на примере BDNF (от brain-derived neurotrophic factor) у больных шизофренией с учетом клинических особенностей течения болезни. Перекисное окисление липидов, состояние антиоксидантных систем и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией в период обострения
Примечание. Достоверность различий по отношению к показателям в контрольной группе: р 0,1; р 0,05; р 0,001; # - достоверность различий между группами пациентов р 0,05. У больных шизофренией вне зависимости от типа течения выявлено достоверное увеличение содержания малонового диальдегида в периферической крови в сравнении с группой контроля. Так как МДА является конечным продуктом пероксидации, то его увеличение в периферической крови может свидетельствовать в пользу реализации программы липопер оксидации в условиях возникновения оксидантного стресса.
Показатели ферментного звена антиоксидантной защиты, на примере супероксиддисмутазы, достоверно превышают аналогичный показатель у здоровых лиц, что говорит об активации ферментной антиоксидантной защиты у больных шизофренией, при этом активность супероксиддисмутазы достоверно выше у пациентов с приступообразным типом течения шизофрении.
Содержание окисленного и восстановленного глутатиона у больных шизофренией достоверное ниже, чем у здоровых испытуемых, при этом содержание окисленного глутатиона в крови пациентов с приступообразным типом течения достоверно ниже, чем у пациентов с непрерывной шизофренией, тогда как уровень восстановленного глутатиона в обеих группах больных остаётся приближённым к нормальным цифрам. Снижение показателя у пациентов с приступообразным типом течения не достигает степени достоверности по отношению к группе контроля, уровень ВГ у пациентов с непрерывным типом течения остаётся аналогичным уровню ВГ здоровых доноров.
При этом сохранение соотношения ОГ и ВГ на уровне не менее 1 к 2 у пациентов обеих групп свидетельствует в пользу достаточной работы редокс-системы глутатиона. Соотношение ОГ и ВГ в группе с приступообразным течением было 1: 4,2, в группе с непрерывным - 1: 3,7, таким образом, активность редокс-системы глутатиона была несколько выше у пациентов с приступообразной шизофренией. Наряду с напряжением ферментного звена антиоксидантной защиты у больных шизофренией было отмечено достоверное увеличение уровня эндогенного токоферола у пациентов по отношению к здоровым донорам, у пациентов с приступообразным типом течения уровень эндогенного токоферола достоверно превосходил уровень эндогенного токоферола пациентов с непрерывной шизофренией.
Таким образом, у пациентов с приступообразным типом течения шизофренического процесса активность антиоксидантных систем защиты достоверно превосходила аналогичную активность у пациентов с непрерывной шизофренией.
Следует отметить, что, несмотря на напряжение как ферментного, так и неферментного звеньев антиоксидантной защиты у больных шизофренией в обеих группах, высокий уровень МДА указывает на их функциональную несостоятельность в процессе дезактивации ПОЛ. Обращают на себя внимание значения показателя BDNF в группах пациентов, значительно достоверно превышающее аналогичный показатель в контрольной группе. При этом уровень мозгового нейротрофического фактора был достоверно выше у пациентов с непрерывной шизофренией. Исследование переписного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от ведущего психопатологического синдрома
Средние значения показателей у больных параноидной шизофренией с различными психопатологическими синдромами приведены в таблице 3.2. Таблица 3.2 Показатели ПОЛ, АОС и BDNF у здоровых испытуемых и больных параноидной шизофренией с различными психопатологическими синдромами (М+т) У пациентов с синдромом острого бреда в рамках приступообразно-прогредиентного типа течения несмотря на повышение уровня МДА отмечается более высокая активность антиоксидантных систем защиты, в сравнении с другими синдромальными группами. В группе пациентов с преобладанием в клинической картине болезни галлюцинаторно-параноидной симптоматики выявлено достоверное увеличение показателя МДА. Несмотря на отсутствие достоверных различий по отношению к контрольному значению малонового диальдегида у больных с парафренным синдромом, увеличение данного показателя отмечалось в 55% наблюдений (11 больных). У пациентов обеих групп выявлено достоверное повышение активности супероксиддисмутазы. Показатели окисленного и восстановленного глутатиона у пациентов с ведущим галлюцинаторно-параноидным синдромом не отличались от таковых в группе здоровых испытуемых. У пациентов с парафренным синдромом отмечались низкие значения окисленного глутатиона наряду с нормальными показателями восстановленной формы, что может свидетельствовать в пользу некоторой активации системы глутатиона. Уровень эндогенного токоферола у пациентов с непрерывной шизофренией оставался на высоком уровне в обеих синдромальных группах. Концентрация нейротрофического фактора существенно достоверно превышала пороговые значения как у пациентов с галлюцинаторно-параноидной и с парафренной симптоматикой, так и у пациентов с острым бредом. Таким образом, у пациентов в зависимости от синдромальной характеристики болезни соотношения изучаемых показателей разнились. Максимальная выраженность окислительного стресса отмечалась у пациентов с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой.
Исследование перекисного окисления липидов, активности антиоксидаитных систем и уровня BDNF у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания
В соответствии с поставленными в этом разделе исследования задачами было проведено сравнительное изучение показателей ПОЛ, АОС и BDNF у больных шизофренией в зависимости от длительности заболевания. Пациенты были разделены на группы в соответствии с давностью болезни: группу манифестов составили пациенты с давностью заболевания от полугода до 12 месяцев включительно, далее следовали группы с длительностью болезни от 13 месяцев до 5 лет, от 6 лет до 10 лет включительно и более 10 лет. В таблице 3.4. показано количественное распределение пациентов по длительности шизофренического процесса. Таблица 3. Количественное распределение пацнентов процесса с учетом тендерного фактора но длительности шизофренического
Синдром Длительность Манифест (до 12мес. включительно) От 13 мес до 5 лет От б лет до 10лет Более 10 Острый Галлюцинаторно-параноидный Парафренный 0 Согласно таблице распределения, среди обследуемых отсутствовали пациенты с синдромом парафрении в период манифестации. Изучение показателей во временной динамике позволило выявить у больных шизофренией связь изменений рассматриваемых показателей с длительностью болезненного процесса (таблица 3.4.). Примечание. Достоверность различий по отношению к показателям в контрольной группе: р 0,05; р 0,001. Результаты обследования показали, что в период манифестации уровень малонового диальдегида в периферической крови пациентов достоверно не превышал уровень малонового диальдегида в крови здоровых испытуемых. По-видимому, процесс пероксидации гасится за счет активации ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной защиты: значение СОД достоверно выше, чем в группе контроля; снижение содержания окисленной формы глутатиона наряду с нормальным уровнем восстановленной формы свидетельствуют в пользу активации редокс системы глутатиона. Содержание эндогенного токоферола также превышает контрольные значения, на основании чего можно говорить и об активации неферментного звена антиоксидантной защиты. Значение мозгового нейротрофического фактора достоверно в 4 раза превышает контрольные цифры. Т.о., можно сказать, что в период манифестации шизофрении за счёт адекватного ответа со стороны систем антиоксидантной защиты программа перекисного окисления не реализуется. Подобное соотношение показателей и в группе пациентов с длительностью заболевания от 1 до 5 лет. Уровень BDNF у этих пациентов в 5 раз выше, чем в группе контроля.
Результаты обследования пациентов с длительностью болезненного процесса от 6 до 10 лет и более 10 лет указывают на возникновение окислительного стресса у таких больных в период обострения шизофренического процесса. Несмотря на перенапряжение систем антиоксидантной защиты, значение малонового диальдегида достоверно превышает контрольное.
Обращает на себя внимание постепенное снижение уровня мозгового нейротрофического фактора вплоть до цифр, характерных для здоровых испытуемых (Рис. З.1.). 200 Уровень BDNF у больных шизофренией в зависимости от длительности болезненного процесса (пкг/ мл). Взаимосвязь выраженности липопероксидации с уровнем BDNF отчётливо прослеживается при сопоставлении динамики нейротрофического фактора с динамикой малонового диальдегида (Рис. 3.2.). Уровень МДА у больных шизофренией в зависимости от длительности болезненного процесса (мкмоль/ л). У пациентов с длительностью заболевания от 1 года до 5 лет некоторое снижение показателя МДА совпадает с увеличением уровня BDNF. После 5 лет болезни неуклонный рост малонового диальдегида сопровождается понижением уровня нейротрофического фактора. Возможно, окислительный стресс, возникающий у пациентов с длительностью заболевания 6 лет и более, блокирует синтез BDNF в головном мозге. Для иллюстрации связи изучаемых лабораторных показателей с клиническими проявлениями болезни приводятся следующие наблюдения: Наблюдение 1-е. Больной Р., 1979 года рождения, 26 лет. Из анамнеза: наследственность нервно-психическими заболеваниями не отягощена. Преморбидно - общительный, деятельный, целеустремлённый. Образование высшее экономическое. Работал служащим в банке, продвигался по служебной лестнице. Холост. Последние 3 года не работает, находится на иждивении родителей.
Психическое состояние изменилось около трёх лет назад, когда стал замкнутым, напряженным, необщительным, подозрительным. Замечал, что коллеги изменили к нему отношение, пытаются навредить, «подсидеть», «выжить». Устраивал скандалы на работе. Уволился. Был злобен с родными, легко раздражался. Запирался в своей комнате, подолгу сидел в одиночестве, периодически громко смеялся, беседовал сам с собой. Около 6 месяцев не разговаривал с родителями без объяснения причин. По настоянию родственников был госпитализирован в клинику психиатрии в 2002 году впервые в жизни. Получал традиционную психофармакотерапию. Выписан с улучшением: упорядочился в поведении, стал мягче к родным, эмоционально ровнее, значительно уменьшился основной массив псевдогаллюцинаторной симптоматики. Однако ремиссия была неполной: сохранялись отдельные бредовые идеи отношения, сформировалась только частичная критика к болезненному состоянию, был склонен к уединению, гипобуличен. Получал поддерживающее лечение: галоперидол-деканоат в/м 1 раз в 4 недели под прикрытием биперидена (акинетона) внутрь в дозе 4 мг в сутки вплоть до марта 2004 года, когда самовольно прекратил приём препаратов. В мае 2004 года психическое состояние заметно ухудшилось: возобновилась «голоса» внутри головы комментирующего и императивного содержания, вновь перестал выходить из своей комнаты, отказывался от еды, не спал по ночам. По направлению районного психиатра госпитализирован в клинику психиатрии повторно.
При поступлении пациент был доступен лишь формальному контакту, склонен к диссимуляции. Малоопрятен. Гипомимичен. Напряжен. Испытывал псевдогаллюцинаторные переживания (слышал внутри головы «голоса» незнакомых людей, которые обсуждали его поступки, давали советы, то шутили, то обзывали). Мышление было неясным, с многочисленными «соскальзываниями» и «ответами мимо», выявлялись бредовые идеи отношения, значения (замечал недоброжелательные взгляды окружающих и медперсонала, подозревал врача в сговоре с родными с целью навсегда его «закрыть в психушке» на основании полученной информации из программы теленовостей, суть которой не раскрывает). Критика к болезни полностью отсутствовала, поведение определялось болезненными переживаниями (в отделении держался особняком, вёл беседы с воображаемым собеседником, гуляя по коридору, периодически нецензурно бранился). Пациенту был выставлен диагноз «Непрерывная параноидная шизофрения. Галлюцинаторно-параноидный синдром».
Перекисное окисление липидов, состояние антиоксидантних систем и уровень мозгового нейротрофического фактора у больных параноидной шизофренией в процессе психофармакотерапии
Настоящий раздел исследования содержит результаты сравнительного изучения изменений показателей МДА, АОС и мозгового нейротрофического фактора у больных шизофренией до и после 6 недель психофармакотерапии. Полученные данные в свою очередь сравнивались с показателями здоровых лиц. Согласно результатам, какого-либо снижения уровня МДА у лиц с шизофренией после 6 недель психофармакотерапии обнаружено не было. Значение показателя оставалось достоверно выше значения, наблюдаемого у здоровых. Значение СОД по-прежнему сохраняло приоритет перед аналогичным показателем контрольной группы. Соответственно, активность фермента оставалась достаточно высокой. Содержание окисленного и восстановленного глутатиона у больных шизофренией было достоверно ниже, чем у здоровых испытуемых как у пациентов до лечения, так и в группе пациентов после б недель психофармакотерапии. Уровень восстановленного глутатиона в обеих группах больных остаётся приближённым к нормальным цифрам. Достоверных различий между значениями показателей ОГ и ВГ до и после лечения выявлено не было. Уровень эндогенного токоферола у пациентов после лечения достоверно превосходил контрольное значение. Незначительная тенденция к увеличению показателя в процессе терапии не достигала степени статистической достоверности. Значимых различий между значениями показателя BDNF у пациентов до и после психофармакотерапии выявлено не было. Общая динамика показателей не позволяет выявить каких-либо существенных изменений в состоянии перекисного окисления липидов, активности антиоксидантных систем и уровня BDNF в процессе психофармакотерапии. 4.2. Исследование лшюпероксидсщии, состояния антиоксидантных систем и уровня BDNF у больных шизофренией на фоне психофармакотерапии в зависимости от типа течения болезни На следующем этапе исследования была предпринята попытка поиска закономерностей между динамикой изучаемых показателей на фоне терапии и типом течения болезни. В таблице 4.2. представлены результаты исследования пациентов с приступообразной шизофренией в момент поступления с психиатрический стационар и после 6 недель лечения (n = 22).
Показатели динамики значений ПОЛ, АОС и BDNF у больных шизофренией с приступообразным типом течения болезни в процессе психофармакотерапии (М+ш) Группа Показатели МДА СОД ог вг Вит. Е. BDNF после 6 недель лечения 0,035 16,49 Примечание. Достоверность различий по отношению к показателям в контрольной группе: р 0,1; р 0,05; р 0,001; # - достоверность различий между группами пациентов р 0,05. Достоверных различий между показателями в процессе психофармакотерапии у пациентов с приступообразной шизофренией выявлено не было. Полученные результаты свидетельствуют в пользу сохранения активности процессов липопероксидации на фоне перенапряжения ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной защиты через 6 недель психофармакотерапии у пациентов с приступообразной шизофренией. Под влиянием терапии уровень мозгового нейротрофического фактора у больных с приступообразной шизофренией не изменялся. У пациентов с непрерывным типом течения (таблица 4.3.) также отсутствовали какие-либо значимые изменения первоначальных значений изучаемых показателей (n = 39). Таблица 4.3 Показатели динамики значений ПОЛ, АОС и BDNF у больных шизофренией с после 6 недель лечения 0,15 0,02 20,15 Примечание. Достоверность различий по отношению к показателям в контрольной группе: р 0,1; р 0,05; р 0,001; # - достоверность различий между группами пациентов р 0,05. Результаты сравнения показателей у пациентов с приступообразным и непрерывным типом течения после психофармакотерапии согласовывались с результатами, полученными при сравнении показателей до лечения. По-прежнему отмечалась более выраженная активность как ферментного, так и неферментного звеньев антиоксидантной защиты наряду с увеличенным содержанием в периферической крови пациентов конечных продуктов липопероксидации, превалирующем у пациентов с непрерывной шизофренией. Уровень BDNF был выше в группе пациентов с непрерывным типом течения (таблица 4.4.). Таблица 4.4 Сравнение значений ПОЛ, АОС и BDNF у больных шизофренией с приступообразным и непрерывным типом течения болезни после психофармакотерапии (М+т)
Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии
В этом разделе исследования было проведено сравнительное изучение влияния терапии антипсихотиками на динамику показателей ПОЛ, АОС и BDNF у больных с различными клиническими проявлениями. В таблице 5.1. представлены общие показатели динамики ПОЛ, АОС и BDNF у больных, получавших рисперидон (основная группа) вне зависимости от типа течения болезненного процесса. Различия между полученными значениями показателей в группах пациентов до и после лечения рисперидоном не достигали степени статистической достоверности. Уровень МДА, активность антиоксидантных ферментов превышали аналогичные показатели здоровых лиц, так же как и значения эндогенного токоферола и BDNF. Наблюдалась ориентированность к снижению значений малонового диальдегида и супероксиддисмутазы у пациентов после лечения, что может свидетельствовать в пользу начинающегося затихания липопероксидации. Некоторое увеличение содержания эндогенного токоферола в периферической крови пациентов возможно связано с улучшением нутрификации пациентов в условиях стационарного лечения. Результаты исследования динамики ПОЛ, АОС и BDNF пациентов, получавших галоперидол (контрольная группа), вне зависимости от клинических особенностей течения болезни представлены в таблице 5.2. У пациентов контрольной группы после лечения содержание супероксиддисмутазы в периферической крови было ниже, чем до лечения (р 0,1). При этом наблюдалась тенденция к росту значения МДА в группе пациентов, прошедших курс психофармакотерапии (р = 0,3). Активность и после лечения оставалась достаточно высокой. Значения эндогенного токоферола до и после терапии не менялись. Обращает на себя внимание некоторое снижение общего показателя мозгового нейротрофического фактора на фоне терапии галоперидолом, однако, не достигающее статистической достоверности по отношению к показателю пациентов до лечения. Таблица 5.2 Общие показатели динамики ПОЛ, АОС и BDNF у больных шизофренией до и после психофармакотерапии в контрольной группе (М+т)
При сравнении результатов исследования основной и контрольной групп после 6 недель терапии значение МДА у пациентов, получавших галоперидол, превышало значение малонового диальдегида пациентов основной группы (р 0,1). Это говорит о несколько более высоком уровне перекисного окисления липидов у пациентов контрольной группы. Несмотря на отсутствие достоверности различий остальных показателей, среднее значение СОД в контрольной группе было ниже, чем в основной, что может говорить в пользу её меньшей активности. Показатель BDNF в среднем был ниже у пациентов, получавших галоперидол (таблица 5.3.). Таблица 5.3 Общие показатели динамики ПОЛ, АОС и BDNF у больных шизофренией после нсихофармакотерапии в основной и контрольной группах (М+т) В процентном соотношении лиц с указанными психопатологическими проявлениями основная и контрольная группы были сопоставимы между собой. 5.2. Исследование динамики показателей ПОЛ, АОС и BDNF в процессе лечения в зависимости от варианта психофармакотерапии с учетом типа течения шизофрении Были исследованы показатели МДА, АОС и BDNF до и после психофармакотерапии типичными и атипичными антипсихотиками у пациентов с приступообразным типом течения (таблица 5.5.). Таблица 5.5 Показатели динамики значений ПОЛ, АОС и BDNF у больных шизофренией с приступообразным типом течения болезни в процессе психофармакотерапии рисперидоном и галоперидолом (М+т) Группа Показатели МДА Мкмоль/л СОДу.е. на Імл.пробьі ОГммоль/ лэритроцитов ВГммоль/лэритроцитов Вит. Е.мкг/ мл BDNFпкг/мл Примечание. Достоверность различий показателя в аналогичной точке исследования между основной и контрольной группами: р 0,1; р 0,05; р 0,001; # - достоверность различий показателя в основной или контрольной группе до и после лечения: ## - р 0,05; # - р 0,1; & - достоверность различий показателя с показателем здоровых лиц р 0,05. Динамика показателей в ходе лечения в основной и контрольной группах пациентов с приступообразным течением шизофрении не достигала степени достоверности. При этом в обеих группах отмечалось снижение уровня МДА, более выраженное в основной группе. Активность СОД в ходе 6 недель терапии не изменялась, оставаясь на достаточно высоком уровне. Низкое содержание ОГ в периферической крови пациентов до и после лечения наряду с сохранным уровнем ОГ свидетельствует в пользу должной активности редокс-буфера глутатиона у пациентов обеих групп. Значения эндогенного токоферола были одинаково высоки у пациентов до и после лечения, вне зависимости от варианта психофармакотерапии. Содержание BDNF под влиянием терапии в обеих группах не менялось. Примечание. Достоверность различий показателя в аналогичной точке исследования между основной и контрольной группами: р 0,1; р 0,05; р 0,001; # - достоверность различий показателя в основной или контрольной группе до и после лечения: ## - р 0,05; # - р 0,1; & - достоверность различий показателя с показателем здоровых лиц р 0,05. При сравнении изучаемых показателей пациентов с непрерывным типом течения шизофрении (табл. 5.6.) до и после лечения достоверно снижался показатель СОД в контрольной группе, что свидетельствует в пользу угнетения активности фермента на фоне терапии галоперидолом. Другие показатели в обеих группах достоверно не изменялись. При этом была подмечена тенденция к увеличению содержания МДА у пациентов контрольной группы, тогда как в основной - показатель в большинстве наблюдений имел склонность к снижению. Снижался окисленный пул глутатиона в контрольной группе. Уровень BDNF у пациентов как основной, так и контрольной группы имел склонность к снижению, больше в контрольной группе, но тенденция к снижению показателя, не достигала степени достоверности. Т.о., у пациентов с непрерывным течением шизофрении в ходе лечения галоперидолом происходит некоторое усиление пероксидации. Рисполепт не оказывал прооксидантного действия при лечении пациентов вне зависимости от типа течения, так же как и галоперидол при лечении приступообразной шизофрении. Уровень BDNF у пациентов с непрерывной шизофренией несколько снижался, более отчётливо при лечении галоперидолом. В литературе отсутствуют данные, трактующие изменение уровня BDNF, в контексте динамики психопатологической симптоматики. Были определены степень и направление прямолинейных связей между уровнем BDNF и динамикой клинического состояния, которую оценивали по шкале CGI-C (см. приложение). При сопоставлении значений BDNF и CGI-C на всей изучаемой выборке больных шизофренией после лечения была обнаружена слабая отрицательная корреляция, не достигающая степени достоверности (г = -0,11). Вероятнее всего, недостоверность была обусловлена показателями пациентов с приступообразным типом течения, у которых не было выявлено изменений уровня BDNF, так же как и в основной группе пациентов с непрерывным типом течения шизофрении. При сопоставлении значений BDNF и CGI-C у пациентов с непрерывным типом течения, принимающих галоперидол, обратная корреляционная взаимосвязь средней степени (г = -0,49) между уровнем мозгового нейротрофического фактора и значениями шкалы CGI-C достигала степени достоверности первого порога ф 0,95). Средние показатели BDNF в зависимости от степени клинической динамики графически представлены на рисунке 5.1.
