Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы
Современные представления о клинико-патобиохимических и иммунологических изменениях у больных эпилепией женского пола и их терапевтической коррекции
1.1.Социально-медицинское значение проблемы эпилепсии у женщин 11
1.2. Особенности клинической картины эпилепсии у женщин 13
1.3. Нейропатофизиологические аспекты патогенеза эпилепсии 22
1.4.Нейрохимические аспекты патогенеза эпилепсии 28
1.5. Иммунологические аспекты патогенеза эпилепсии 36
1.6. Основные современные подходы к лечению эпилепсии 42
Глава II. Материалы и методы исследования
2.1. Материалы исследования 50
2.2. Методы исследования 54
Глава III. Данные о клинических, патохимических, иммунологических нарушениях и их терапевтическая коррекция у больных эпилепсией женщин
3.1. Факторы риска и особенности психопатологической картины эпилепсии у женщин 63
3.2.Клинико-психопатологические нарушения у женщин 66
3.3. Результаты клинико-ЭЭГ- исследования у женщин с эпилепсией 73
3.4. Данные патобиохимических и иммунологических исследований 75
3.4.1. Динамика ИК-спектроскопии у женщин с эпилепсией при различных типах течения заболевания 80
3.4.2. Результаты изменения CNTF у женщин с эпилепсией при различных типах течения заболевания 85
3.4.3Показатели уровней аутоантител к GFAP у женщин с эпилепсией при различных типах течения заболевания 87
Глава IV Оценка терапевтических особенностей цераксона 94
Заключение 103
Выводы 127
Библиографический указатель 130
Список используемых сокращений
- Особенности клинической картины эпилепсии у женщин
- Иммунологические аспекты патогенеза эпилепсии
- Результаты клинико-ЭЭГ- исследования у женщин с эпилепсией
- Результаты изменения CNTF у женщин с эпилепсией при различных типах течения заболевания
Введение к работе
Актуальность исследования
Высокие показатели заболеваемости эпилепсией, тяжесть ее основных клинических проявлений с тенденцией к хроническому, прогрессирующему течению и нарушениям психики, известная резистентность к терапии давно поставили эпилепсию в ряд наиболее сложных и социально-значимых проблем современной медицины (Петраков Б.Д., Цыганков Б.Д., 1996; Казаковцев Б.А., 1999, 2010; Калинин В.В., 2003, 2011; Усюкина М.В., 2003, 2010; Железнова Е.В., 2006; Громов С.А., Липатова Л.В., Незнанов Н.Г., 2008; Гурович И.Я., 2009; Незнанов Н.Г., Киссин М.Я., 2009; Железнова Е.В., Калинин В.В., 2010; Краснов В.Н., 2011; Herzog A.G., 2008).
Несмотря на известные успехи в изучении эпидемиологии, клиники и некоторых аспектов патогенеза у больных эпилепсией женского пола, в настоящее время продолжается уточнение различных вариантов течения эпилептической болезни, а также углубленные исследования патобиохимических и иммунологических механизмов этого заболевания, что необходимо для совершенствования подходов к ранней диагностике и повышения эффективности лечения больных с различной степенью прогредиентности эпилептического процесса.
Показано, что изменения нейрональных мембран являются одним из центральных механизмов эпилептизации нейронов и повреждения мозга при эпилепсии (Крыжановский Г.Н., 1980, 1994, 1997; Карлов В.А., 2004). Однако, многие аспекты мембранной патологии, связанной с изменениями в обмене фосфолипидов при психических расстройствах (Полищук И.А., 1967; Погодаев К.И., 1986; Зиньковский А.К., 1993; Петрухин А.С., 1996; Зубарева Г.М., 1997; Семке В.Я. и соав., 2003; Гуляев С.А., 2011), особенно у больных эпилепсией женского пола пока остаются недостаточно изученными.
Значительный вклад в развитие эпилепсии вносит дефицит нейротрофического обеспечения нейронов. Применительно к проблеме патогенеза эпилепсии наибольшее внимание привлекает цилиарный нейротрофический фактор (CNTF), роль которого в развитии данной патологии до конца не определена.
В иммунологических исследованиях еще не получило должного развития новое направление в изучении аутоиммунных расстройств – исследование идиотипических и антиидиотипических аутоантител (аАТ) к белкам нервной ткани, ассоциирующихся с астроцитарной глией. При этом уровни аАТ к этим мозгоспецифическим антигенам, их патогенетическая и диагностическая значимость у больных эпилепсией остаются неясными (Полетаев А.Б., 1988; Морозов С.Г., 1996, 1997; Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е., 2002; Зиньковский К.А., 2004; Лусникова И.В., 2008; Липатова Л.В., 2010). Изучение аАТ к глиоспецифическим белкам, в частности аАТ к глиофибриллярному кислому белку, который считается антигенным маркером астроцитарной глии (Чехонин В.П., и др., 2000), важно для понимания механизмов повреждения при эпилепсии астроцитарной глии и ГЭБ, а также совершенствования способов лечения данного заболевания.
Современная стратегия фармакотерапии больных эпилепсией предлагает использование АЭП, которые обладали бы способностью не только активно воздействовать на ключевые звенья эпилептогенеза, но и проявлять нейропротекторное действие. Продолжаются исследования клинической эффективности при эпилепсии антиоксидантов и других нейрометаболических средств. Поэтому исследование клинической эффективности цераксона (цитиколина), лекарственного средства, которое активно применяется при различных формах цереброваскулярных заболеваний, и оценка его мембранопротекторного действия в комплексном лечении больных эпилепсией представляется целесообразным.
Цель исследования: научное обоснование клинико-диагностической значимости и патогенетической роли изменения уровней сывороточных фракций мембранных фосфолипидов, цилиарного нейротрофического фактора и аутоантител к глиофибриллярному кислому белку мозга при различных типах течения височной эпилепсии у больных женского пола и обоснование целесообразности использования цераксона для коррекции выявленных клинических, метаболических и иммунологических нарушений.
Задачи исследования:
1. Уточнить клинические особенности эпилепсии у больных женского пола и факторы формирования прогредиентности течения заболевания.
2. Исследовать изменения обмена фракций фосфолипидов методом инфракрасной спекторскопии (ИКС) у больных женского пола.
3. Изучить изменения содержания цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови больных эпилепсией женского пола.
4. Определить уровни сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к глиальному фибриллярному кислому белку (GFAР) при различных типах течения у больных женского пола.
5. Выявить особенности влияния цераксона (цитиколина) на изменения клинических, патохимических и иммунологических показателей у больных эпилепсией женского пола.
Научная новизна исследования. На основании результатов комплексного обследования женщин, страдающих эпилепсией, впервые уточнены некоторые клинические характеристики типов течения эпилепсии (медленнопрогредиентный, среднепрогредиентный и прогредиентный). Впервые обоснована возможность оценки степени дестабилизации клеточных мембран у больных эпилепсией по показателям пропускания инфракрасного излучения кровью больных, отражающим состояние химических связей фосфолипидных и белковых фракций, входящих в состав клеточных мембран. Впервые выявлена роль цилиарного нейротрофического фактора в механизмах патогенеза заболевания у больных эпилепсией женского пола. Впервые установлены различия уровней сывороточных идиотипических и антиидиотипических аутоантител к белку мозга GFAP у здоровых женщин и больных эпилепсией с наличием у последних иммунологического дисбаланса (нарушения соотношения первичных аАТ и их «функциональных противовесов» – антиидиотипических антител). Впервые установлено мембраностабилизирующее и иммуномодулирующее действие препарата цераксона при эпилепсии у больных женского пола.
Практическая значимость. Данные клинико-патобиохимических и иммунологических характеристик типов клинического течения эпилепсии расширяет возможности диагностики и целенаправленной патогенетической терапии этого заболевания. В качестве скринингового биофизического метода выявления дестабилизации мембран и оценки тяжести течения эпилепсии предложена инфракрасная спектроскопия крови больных, которая может применяться в экспертных случаях для уточнения у них прогредиентности эпилепсии. Обоснована практическая возможность использования в качестве диагностического алгоритма клинико-патохимических и иммунологических показателей с целью оценки особенностей проводимого лечения цераксоном для уточнения типа прогредиентности течения эпилепсии у больных женского пола.
Положения, выносимые на защиту:
1. Широкий спектр психических (когнитивных и эмоционально-личностных) и неврологических расстройств, выявленных у больных эпилепсией женского пола, характеризует формирование различных типов прогредиентности заболевания, связанных с клиническими особенностями и частотой припадков, длительностью ремиссий, темпом развития и выраженностью когнитивных нарушений, а также продолжительностью болезни.
2. Вспомогательным критерием диагностики являются изменения коэффициентов пропускания инфракрасного излучения кровью больных эпилепсией женского пола в диапазонах длин волн 1729–1533 см-1, 1543–1396 см-1, 1170–1057 см-1 , 1087 – 963 см -, отражая выраженность дестабилизации и повреждения клеточных мембран, связанную с нарушением гомеостаза основных фракций фосфолипидов (ФЛ) мозга.
3. Статистически значимое повышение в сыворотке крови больных эпилепсией женского пола цилиарного нейротрофического фактора и его высокая корреляция с изменением коэффициентов пропускания (r=0,82) свидетельствуют о нарушение целостности мембран, а изменения обмена ФЛ ведут к нейрональной и астроцитарной дистрофии, индикатором которой является уровень CNTF.
4. Значительное увеличение содержания аутоантител к глиофибриллярному кислому белку (GFAP) с изменением уровней идиотипических и антиидиотипических сывороточных антител к данному нейробелку, что указывает на развитие иммунологического дисбаланса. Высокие корреляции изменений иммунореактивности с коэффициенами пропускания ИК-излучения (r=0,74) может указывать на формирование прогредиентности в течение эпилепсии у больных женского пола.
5. Цераксон обладает мембраномодулирующим, мембраностабилизирующим и иммуномодулирующим свойствами, которые способствуют замедлению темпа прогредиентности у больных эпилепсией женского пола.
6. Выявленные у больных эпилепсией женского пола, патохимические и иммунологические маркеры являются показателями диагностического клинико-патометаболического алгоритма, позволяющего своевременно прогнозировать формирование типа прогредиентности течения данного заболевания.
Апробация работы и реализация полученных результатов. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии» (Москва, 2007); Всероссийской школе молодых ученых в области психического здоровья «Психиатрия ХХI века: Традиции и инновации» (Суздаль, 2009); Всероссийской школе молодых ученых-психиатров России «Пограничная психиатрия и психосоматика (клинические аспекты)» (Москва, 2009); I Международном российско-американском симпозиуме (Москва, 2011).
Диссертация апробирована на совместного заседания проблемной комиссии «Клинико-патогенетические проблемы психиатрии» и отделения , отделения экзогенно-органических расстройств и эпилепсии, , Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России 14.03.2012г.
Результаты исследования внедрены в практику работы Государственного казенного учреждения здравоохранения Тверской области «Областной клинической психиатрической больнице №1 им. М.П. Литвинова» (ГКУЗ ОКПБ №1), используются в учебном процессе на кафедре психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГБОУ ВПО Тверской ГМА Минздравсоцразвития России.
Публикации. Результаты исследования отражены в 11 научных публикациях, в том числе в 6 печатных работах (3 журнальные статьи) – в изданиях, рекомендованных ВАК России.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, главы, содержащей изложение результатов проведенного исследования до терапии, а также главы, содержащей изложение результатов исследования после терапии цераксоном, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 370 источников литературы (из них 263 на русском языке и 106 на иностранном), приложение. Работа содержит 13 таблиц, 6 рисунков.
Особенности клинической картины эпилепсии у женщин
Нейропатофизиологические аспекты патогенеза эпилепсии. Общепризнано, что патофизиологической основой заболевания являются эпилептизация нейронов серого вещества мозга и формирование эпилептического очага (ЭО), состоящего из определенного количества (не менее 103 - 105) так называемых эпилептических нейронов, патогномоничной чертой которых является пароксизмальный деполяризационный сдвиг их мембранного потенциала (Поздеев В.К., 1983; Зенков Л.Р., 2003; Карлов В.А, 2004; Гуляев С.А., 2011). Эпилептический нейрон способен продуцировать мощные потенциалы действия в условиях, когда «нормальный» нейрон отвечает только единичными потенциалами либо не отвечает совсем. Как известно, в настоящее время существуют две концепции гиперсинхронной активности нейронов: нарушение мембранных механизмов генерации потенциалов действия, нарушение синаптических процессов – усиление афферентных возбуждающих влияний на нейрон при дефиците ингибирующих воздействий (Глебов Р. Н., Крыжановский Г. Н., 1978). Обе концепции получили экспериментальное подтверждение и рассматриваются многими исследователями в совокупности (Козловский В. Л.,1993; Глоба О.В. с соавт., 2003).
Концепция изменений в мембранах (главным образом, внутренних – митохондриальных и цитоплазматических) допускает первичные повреждения нейрональных мембран или нарушения в метаболизме, что приводит к дефициту энергии, нарушению функции ионных насосов, повышению проницаемости мембран, усилению потоков ионов, приводящих к деполяризации и, следовательно, повышенной возбудимости нейрона, склонности к продуцированию гиперсинхронного разряда, что и служит признаком его эпилептизации. Согласно современным представлениям, эпилептизацию нейрона связывают не только с нарушением электролитного гомеостаза нервных клеток, но и с изменениями концентрации ионов в окружающих нейрон глиальных клетках. Таким образом, процессы нейронального эпилептогенеза протекают в системе нейрон – глиоцит – капилляр (перициты и эндотелий капилляров), составляющей нейронально-глиозно-сосудистый комплекс (Погодаев К.И., 1973,1986; Карлов В.А., 2003).
Согласно концепции нарушения баланса возбуждающих и ингибирующих влияний на нейрон, пароксизмальные деполяризационные сдвиги возникают в результате чрезмерно усиленных возбуждающих постсинаптических потенциалов при дефиците тормозных постсинаптических влияний, то есть вследствие нарушения баланса возбуждающих и ингибирующих влияний на нейрон с превалированием возбуждения, которое опосредуется возбуждающим нейротрансмиттером (глутамат, аспартат). Недостаток ингибирования может быть связан как с функциональной альтерацией тормозных ГАМК-ергических и глицинергических нейронов, осуществляющих прямые ингибиторные влияния, так и с недостаточностью подавления в системе, опосредуемой моноаминергическими нейронами. Нарушение баланса возбуждающих и ингибирующих влияний на нейрон с преобладанием первых сопровождается увеличением пароксизмальных деполяризационных сдвигов (ПДС), синхронизация которых в популяции нейронов проявляется нарастанием амплитуды электрических потенциалов с частым преобразованием их в электрические разряды (Авакян Г.Н., Юдельсон Я.Б., и др., 2003; Зенков Л.Р., 2005).Вероятно, в процессе эпилептизации нейрона различные нарушения (электролитные, энергетические, нейромедиаторные) сочетаются, хотя удельный вес каждого из них в разных случаях, очевидно, неодинаков.
Авторы считают, что основными патофизиологическими свойствами ЭО (как генератора патологически усиленного возбуждения) являются способность нейронов возбуждаться и тормозиться независимо от окружающих клеток, повышение синаптической проводимости, синхронность и синфазность разрядов эпилептических нейронов (Карлов В.А., 2003; Зенков Л.Р., 2005). Чем мощнее генератор, тем интенсивнее и длительнее продуцируемая им эпилептическая активность, тем чаще, тяжелее и длительнее приступы у больных (Погодаев К.И., 1964, 1980, 1986). При этом важнейшим свойством ЭО является его способность к навязыванию режима своей работы другими отделами мозга благодаря высокому уровню генерируемого им возбуждения. Механизм детерминации заключается в том, что ЭО генерирует мощный поток нервных импульсов, который, достигая других отделов ЦНС, навязывает им свой режим работы, детерминирует их активность, индуцирует образование вторичных и даже третичных эпилептических очагов, организует их в функциональный комплекс и определяет поведение этого комплекса. Такая гиперактивная структура, подчиняющая себе другие отделы мозга и навязывающая им характер своей активности, называется патологической эпилептической детерминантой. Нарушение механизмов как локального, регионарного, так и интегративного контроля ЦНС приводит к тому, что патологическая детерминанта образует в мозге сложную патологическую конструкцию – эпилептическую систему (Сараджишвили П.М. с соавт.,1972,1985; Крыжановский Г.Н., 1981, 1997).
Иммунологические аспекты патогенеза эпилепсии
Говоря о проблеме фармакотерапии эпилепсии, необходимо подчеркнуть, что в последние годы в отношении лечения эпилепсии сложилось два подхода. Сторонники одного из них придерживаются концепции монотерапии (Максутова Э.Л., 1998; Громов С.А., и др., 1998, 2008; Максутова Э.Л., и др., 2002; Балакирева Е.А. , Неретина А.Ф., 2009; Kim J.Y., Lee H.W., 2007).
Сторонники другого подхода придерживаются принципа полифармакотерапии, т.е. одновременного использования нескольких антиэпилептических средств. Эта тактика обосновывается полиморфизмом приступов и большей суммарной эффективностью нескольких АЭП (Болдырев А.И., 1984; Vries L., Karasik A., Landau Z., 2007).
Вместе с тем, современные стандарты ведения больных эпилепсией, разработанные Всемирной противоэпилептической лигой (1997) предусматривают максимальное применение АЭП в режиме монотерапии, и только в случае ее неэффективности рекомендуют прибегать к комбинации АЭП. Jallon P. (1997), опираясь на литературные данные, отмечает, что рациональная монотерапия может быть эффективной у 70% больных. У остальных 20-30% на монотерапии не удается достичь полного контроля над приступами, что требует одновременного применения нескольких АЭП.
Указанные принципы терапии применимы к больным эпилепсией вне зависимости от пола. Вместе с тем, у женщин важным является изучение влияния антиконвульсивной терапии на течение эпилепсии в связи с особенностями нейроэндокринного статуса (анализ влияния на частоту приступов и длительность ремиссии). Е.В.Железновой (2006) было показано, что нейроэндокринные факторы наряду с терапией АЭП оказывают сложное и порой разнонаправленное действие на редукцию некоторых типов приступов. В то же время остается не ясным, имеют ли значение для прогноза эффективности терапии наличие тех или иных вариантов психопатологических расстройств. При этом автор указывает, что из всех изученных факторов лишь факторы катамениальности и латерализации фокусов имеют значение для прогноза характера психопатологических проявлений у женщин с эпилепсией. Известно, что современная стратегия лечения эпилепсии предусматривает внедрение в клиническую практику новых АЭП, которые обладали бы способностью не только активно воздействовать на ключевые звенья эпилептогенеза, но и проявлять нейропротекторное действие. К числу таких АЭП относятся ламотриджин и топирамат, которые успешно применяются в разных странах, в том числе и при фармакорезистентных эпилепсиях (Федин А.И., 2003; Карлов В.А., 2004; Мухин К.Ю., Петрухин А.С., 2005; Громов С.А. с соавт., 2008; Белоусова Е.Д., Трифонова О.Е., 2009; Ермаков А.Ю., и соавт., 2009; Crespel A., et al., 2005; Cunnington M., Tennis P., 2005; Marson A.G., et al., 2007; Gilad R., et al., 2007; Luef G., Rauchenzauner M., 2009; Morrow J., 2009). При этом в нашей стране ведется поиск эффективных АЭП с учетом их нейрометаболических свойств: олифен, N –ацетилцистеин, никотинамид, пептидные регуляторы, кортексин и др. (Авакян Г.Н., и др., 2009; Shorvon S., Perucca E., Endgel J., 2009; Panayiotopoulos C.P., 2010). При истинных фармакорезистентных эпилепсиях, если лечение основными препаратами в моно- и политерапии оказывается неуспешным, то в ряде случаев частичный эффект может быть достигнут применением аутогенной тренировки, релаксации–активации и психотерапией, биологической обратной связи, кетогенной диеты, акупунктуры (Зенков Л.Р., 2005, 2007), однако, с позиций доказательной медицины, эффективность большинства из них не считается установленной (Марсон А., 2003; Betts T., et al., 2003; Burett C., Richens A., 2003).
Таким образом, несмотря на очевидные успехи и достижения в области эпилептологии, некоторые звенья механизмов патогенеза, подходы к диагностике и лечению этого заболевания остаются недостаточно изученными. Хотя ведущая роль дестабилизации и повреждения мембран и мембранных рецепторов нейронов и глиальных клеток с вовлечением их в эпилептический процесс в настоящее время является общепризнанной, многие аспекты мембранной патологии, особенно гомеостаз мембранных фосфолипидов, при эпилепсии остаются недостаточно исследованными. Актуальны, но относительно мало изучены механизмы повреждения нейроглии при эпилепсии, методы выявления такого повреждения у больных эпилепсией женщин практически отсутствует.
Недостаточно разработано новое направление в изучении аутоиммунных расстройств как при психической патологии в целом (Краснов В.Н., и соавт., 1992; Чехонин В.П., и соавт., 2000, 2001; Полетаев А.Б. с соавт., 2002; Морозова О.С., 2009), так и при эпилепсии – исследование идиотипических и антиидиотипических аутоантител (аАТ) к глиоспецифическим белкам нервной ткани; уровни аАТ к этим белкам, их возможная роль в развитии и прогрессировании этого заболевания и диагностическая значимость нуждаются в дальнейшем исследовании. Не определены клинические, патохимические и иммунологические критерии, позволяющие уточнять у женщин степень прогредиентности эпилептического процесса. В течение длительного времени изучается эффективность нейропротекторной терапии эпилепсии. Обнаруженные при эпилепсии изменения в виде активации возбуждающих аминокислот, выхода кальция во внеклеточное пространство, активации внутриклеточных протеаз, повреждающего действия свободных радикалов, воспалительного ответа, повреждения клеточных мембран, апоптоза дают основание для изучения лекарственных средств, уменьшающих степень повреждения вещества головного мозга и оказывающих тем самым нейропротекторное действие. Остается открытым вопрос о целесообразности применения нейропротекторной терапии у больных эпилепсией для повышения эффективности и улучшения переносимости антиэпилептических препаратов. В связи с этим несомненный интерес представляют данные об использовании цитиколина (Цераксона)— лекарственного средства, которое активно изучается при различных формах цереброваскулярных заболеваний в странах Западной Европы, США и Японии в течение последних 30 лет и в настоящее время разрешено для применения и в нашей стране (Остовая Т.В., Черний В.И., 2007; Alonso de Lecinana M., et al., 2006). Практически не изучено влияние цитиколина (Цераксона: цитидин 5 –дифосфохолин или ЦДФ–холина) на гомеостаз фосфолипидов клеточных мембран, на уровень цилиарного нейротрофического фактора и аутоантител к глиоспецифическим белкам мозга.
Результаты клинико-ЭЭГ- исследования у женщин с эпилепсией
Результаты клинико - электоэнцефалографического и МРТ исследований. В стандартной ЭЭГ, зарегистрированной в межприступном периоде, эпилептическая электрическая активность (спайки, острые волны, комплексы спайк-волна или острая волна – медленная волна) зарегистрирована у 60 (52,6%) женщин. Фокальная эпилептическая активность отмечена у 35 (58,3%) обследованных, преимущественно в височной (18 женщин -48,6%), реже в лобно-височной ( 5 женщин-14,3%) и височно-теменной ( 3 человека -8,6%) областях. У 9 (25,7%) женщин фокальная активность была билатеральной. При клиническом анализе этой подгруппы больных (с двусторонней эпилептической активностью) были выявлены некоторые особенности, позволяющие предполагать у них формирование битемпоральных эпилептических очагов: наличие в анамнезе перенесенных в детском возрасте нейроинфекций и повторных черепно-мозговых травм; большая (свыше 10 лет) длительность заболевания; наличие изменений в психической сфере; преобладание в клинической картине генерализованных припадков с характерной их эволюцией (в дебюте – простые или сложные парциальные припадки с аурой и вторичной генерализацией, в последующем – утрата ощущения ауры и постепенная утрата очагового компонента в структуре припадков, которые все чаще были генерализованными, без четких латерализирующих симптомов).
Выявлены определенные различия в локализации и выраженности эпилептической активности головного мозга у больных с различными типами течения эпилепсии. У пациентов с медленнопрогредиентным типом течения заболевания преобладала локальная (чаще в височной или в височно-лобной области) эпилептическая активность на фоне легких или умеренных диффузных изменений ЭЭГ, в то время как в группе больных с прогредиентным типом течения преобладала билатеральная фокальная активность, локализующаяся в основном в височной и височно-лобно-теменной областях на фоне выраженных диффузных изменений электрической активности головного мозга.
Наличие органических изменений головного мозга у части обследованных больных (80 женщин) подтверждалось результатами КТ/МРТ исследований. При нейровизуализации у обследованных женщин с эпилепсией в основном выявлялись диффузные изменения вещества мозга, преимущественно в височно-лобных отведениях – расширения арахноидальных щелей, нечеткая демаркация между серым и белым веществом, подчеркнутость борозд и извилин у 43 женщин (37,7%), расширение боковых желудочков мозга у 12 человек (10,5%). Они чаще встречались у пациентов с прогредиентным типом течения эпилепсии. Значительно реже (в 7,9% случаев – 9 женщин) выявлялись латерализирующие признаки (височный склероз, локальные атрофии и кистозные изменения), которые не всегда соответствовали локализации эпилептического очага, на что обращали внимание и другие исследователи (Емельянов И.П., 1983; Гроппа С.А., и соавт., 2010). Отсутствие нейровизуализационных изменений было выявлено у 16 обследованных (20%).
Таким образом, результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что для женщин, больных эпилепсией характерны определенные особенности факторов риска, неврологических, психопатологических, когнитивных и электроэнцефалографических изменений, лежащих в основе формирования различных типов прогредиентности заболевания. В то же время несомненно, что в клиническое течение эпилепсии у женщин определяют и изменения на патобиохимическом и иммунологическом уровнях.
Данные патобиохимических и иммунологических исследований. Для патобиохимического и иммунологического исследований из всего контингента обследованных женщин (114 человек) было отобрано 36 женщин с височной эпилепсией, установленного на основании анамнеза, анализа амбулаторных карт, неврологического и психиатрического исследований с учетом результатов ЭЭГ и КТ/МРТ-обследования, и различной степенью прогредиентности болезни. Выбор височной эпилепсии был обусловлен распространенностью этой клинической формы в популяции, полиморфизмом ее проявлений, выраженной тенденцией к прогредиентному течению, малой эффективностью традиционно применяемой противосудорожной терапии у больных. У 36 женщин с височной эпилепсией осуществлялся забор венозной крови из кубитальной вены утром натощак, на 5 и 9 дни менструального цикла.
На первом этапе исследования была дана оценка клинико- патохимическим и иммунологическим изменениям в целом у всего обследованного контингента женщин, больных эпилепсией. Изучение изменения обмена фракций ФЛ исследовалось методом инфракрасной спектрометрии (ИКС). В табл.6 приводятся сравнительные показатели изменения различных фракций ФЛ по 9 диапазонам (каналам) ИК- спектра.
Результаты изменения CNTF у женщин с эпилепсией при различных типах течения заболевания
Как показал анализ данных представленных в табл.13, рис.6 лечение кратковременным курсом в субтерапевтической дозе (5дней, 500мг /сут) привело к изменениям иммунореактивности при всех типах течения эпилепсии у женщин. Однако статистически значимые отличия выявлены только при медленнопрогредиентном типе течения (снижение уровня аАТ в 1,3 раза, р 0,05)
Таким образом, применение цераксона сопряженно повлияло как на показатели ИКС, указывающие на изменение ФЛ, на содержание CNTF, так и на уровень иммунореактивности у больных эпилепсией женщин. При этом выявленная тенденция к изменению показателей ИК -спектра, связанная состоянием связей, присущим ФЛ в определенных зонах ИК-спектра при медленно- и среднепрогредиентных типах течения возможно, свидетельствует о компенсаторном увеличении образования данных ФЛ (СФМ, ФХ, ФЭА, ФИ) в условиях имеющегося оксидантного стресса для протекторной коррекции ФЛ нейрональных мембран больных эпилепсией. Можно полагать, что при данном уровне патологии отмеченные изменения указывают на имеющийся потенциал т.н. гомеостатического биохимического интервала. В то же время при прогредиентном типе течения эпилепсии у женщин отсутствие статистически значимых изменений после применения цераксона в диапазонах 6, 8 и 9-го каналов (где интенсивность поглощения в большей степени зависит от наличия связей, присущих ФХ, ФИ, ФЭА и ФС, может свидетельствовать о снижении процессов синтеза ФЛ и тенденции к катаболитическому распаду ФЛ (Полищук И.А. с соавт., 1964, 1979; Gunderman K., 1993). Это, по-видимому, отражает снижение диапазона биохимического интервала при прогредиентном типе течения эпилепсии, что указывает на выраженные дезинтегративные процессы в сопряженном обмене аминокислот и ФЛ.
Выявленные значимые изменения содержания цилиарного нейротрофического фактора (CNTF) у женщин, больных эпилепсией, при различных типах течения заболевания после терапии цераксоном возможно свидетельствует о тенденции снижения дистрофических явлений в нейронах и астроцитарной глии и повышению потенциала выживания клеток мозга.
Отмеченные изменения специфической иммунореактивности показывают статистически значимое снижение уровня аАТ к GFAP при медленнопрогредиентном типе течения эпилепсии у женщин. При этом если уровни титров аАТ к этим белкам после терапии цераксоном статистически значимо снижаются, то уровень АИАТ («противовесов») имеет тенденцию к незначительному повышению, что может, вероятно, свидетельствовать об участии цераксона не только в мембрано-, но и косвенно в иммуномодулирующих процессах. Учитывая выявленные тенденции, специфическую роль исследованных нейрохимических факторов, можно полагать, что цераксон уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны, и распадающегося с образованием жирных кислот и высокотоксичных свободных радикалов. Холин, входящий в состав цитиколина, служит основой для образования ацетилхолина, дефицит которого в головном мозге имеет большое значение в развитии расстройств нейромедиаторного гомеостаза и появления очаговой неврологической патологии. Можно полагать, что применение цераксона у больных эпилепсией ведет к увеличению церебропротекторного действия, что, возможно, связано с тенденцией к постепенному уменьшению проницаемости ГЭБ. Это может косвенно свидетельствовать о снижении проникновения антигенов мозга в кровь и уменьшению их контакта с иммунокомпетентными клетками, в частности, астроцитарной глии. Отмеченные изменения в обмене ФЛ и иммунореактивности после применения цераксона в конечном итоге запускают каскад иммунонейрохимических регуляторов гомеостаза мозга, что создает предпосылки для появления клинически выраженного противосудорожного эффекта. Об этом свидетельствуют данные об оценке клинической эффективности цераксона: по шкале CGI выраженное улучшение наблюдалось у 17 из 36 больных (47,2%), незначительное улучшение – у 11 (30,5%), без динамики – у 8 пациентов (22,2%), ухудшения состояния не наблюдалось ни в одном случае. Субъективно отмечаемое улучшение состояния наблюдалось у женщин с медленнопрогредиентными типами течения эпилепсии с давностью заболевания менее 5 лет. Результаты настоящего исследования позволяет с известной долей осторожности высказать ряд предположений. Так, в последнее время при оценке общих закономерностей и индивидуальных различий в действии лекарственных препаратов высказывается мнение, что определенный психофармакологический механизм, который получил название «on – off» только переводит больных из группы нонреспондеров в респондеры, что отражает закрепившийся генетически индивидуальный уровень неспецифической биологической резистентности-реактивности.
