Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературных источников 7
ГЛАВА 2. Методы и материал исследования 45
ГЛАВА 3. Психопатология депрессий у лиц пожилого возраста , 55
ГЛАВА 4. Фармакотерапия депрессий у лиц пожилого возраста 75
4.1. Эффективность терапии 75
4.2. Быстрота наступления эффекта терапии 81
4.3. Переносимость терапии 82
4.4. Динамика симптомов на фоне терапии 92
4.5. Оценка прогностической значимости симптомов 103
Амитриптилин ,. 105
Коаксил 107
Мелипрамш 109
Профлузак 110
Ремерон 112
Заключение 115
Выводы 126
Список литературы 129
- Эффективность терапии
- Быстрота наступления эффекта терапии
- Переносимость терапии
- Оценка прогностической значимости симптомов
Введение к работе
В последние десятилетия проблема терапии депрессивных расстройств у лиц пожилого возраста приобрела большое научное и практическое значение, что связано, прежде всего, с широкой распространенностью этой формы психической патологии.
По данным исследователей в различных странах в течение последних 10 лет от 1% до 33,4% больных в возрасте старше 65 лет страдают развернутыми депрессиями. (27, 29, 63, 75, 84, 97, 102, 104, 111,113, 127, 129, 145, 172, 210, 211, 212, 222, 228, 229, 243, 268, 275, 311, 320, 327, 329, 340, 347,351).
Одновременно с широкой распространенностью, для депрессий у лиц пожилого возраста характерны такие неблагоприятные особенности, как: часто атипичное и субклиническое течение, создающее трудности диагностики; высокий суицидальный риск; сопутствующая соматическая отягощенность и значительно повышенная смертность от соматических заболеваний; частая, и, взаимно отягощающая, коморбидность с деменцией; тенденция к частым рецидивам, затяжному течению и хронификации. (10, 12, 22, 24, 29, 30, 34, 36, 38, 45, 65, 71, 92, 95, 96, 102, 105, 114, 115, 124, 138, 144, 152, 170,171, 181,183, 200, 201, 212, 219, 261, 263, 279).
Многими авторами указано, что депрессии встречаются чаще у женщин всех возрастов (59, 147, 347), с возрастом это соотношение может увеличиваться (27, 75, 77, 97, 103, 135, 163, 212, 229, 267, 275, 314). Поэтому изучение депрессий у больных женского пола является особенно значимым.
Известны серьезные сложности, возникающие при подборе адекватной терапии у данного контингента. Они связанны с высокой частотой резистентности к фармакотерапии, возрастными изменениями фармакокинетики и фармакодинамики и высокой чувствительностью к
побочным эффектам, сужающие как спектр используемых препаратов, так и их дозировки.
При оценке терапии депрессий у 12-59,6% у пожилых больных наблюдаются ошибки терапии, такие как: применение стандартизированных схем терапии без учета индивидуальных особенностей больного, недостаточная продолжительность курса лечения, неоправданно низкие дозировки и др. (105, 133, 148, 206, 224, 229, 267, 282, 339, 351). Но даже при соблюдении всех условий терапия депрессий часто оказывается неэффективной. Часто клинические психиатры при определении показаний к применению антидепрессивной терапии у пожилых больных необоснованно руководствуются принципами, выделенными для других возрастных контингентов, не учитывая характерное видоизменение психопатологической структуры и синдромальной динамики депрессий в пожилом возрасте, которая неоднократно подчеркивалась в работах отечественных и зарубежных авторов (3, 10, 12, 17, 22, 28, 29, 30, 33, 34, 36, 38, 45, 65, 72, 75, 86, 88, 95, 102, 114, 115, 138, 144, 152, 163, Ш, 183, 200, 201, 210, 211, 218, 250).
Многими исследователями предпринимались попытки выделения анамнестических, психопатологических и биологических предикторов эффективности тимоаналептической терапии, однако были получены весьма противоречивые результаты (5, 11, 34, 50, 51, 67, 155, 199, 253, 326). При этом большинство этих работ не включало лиц пожилого возраста.
Исследования, посвященные прогнозированию эффективности фармакотерапии депрессий у лиц пожилого возраста являются единичными (6, 21, 76, 83, 94, 165, 226, 258) часто содержат малые выборки пациентов, используют различные методологические подходы и имеют жесткие критерии исключения (например, только эндогенные депрессии в рамках рекуррентного аффективного расстройства, исключая пациентов с органической и психогенной аффективной патологией) (6, 83). Вопросы прогнозирования эффективности терапии депрессий у лиц пожилого возраста
остаются недостаточно исследованными и с учетом появления большого числа новых антидепрессантов. Этим определяется актуальность проведенного исследования.
Целью работы являлось изучение взаимосвязи клинико-психопатологических особенностей поздних депрессий как эндогенного, так и функционального и органического происхождения, с эффективностью медикаментозной антидепрессивной терапии.
Соответственно в работе решались следующие задачи:
изучение психопатологических особенностей депрессивных расстройств в позднем возрасте, включая депрессии эндогенного, органического и психогенного происхождения.
Изучение эффективности и переносимости антидепрессивных препаратов различных классов при проведении психофармакотерапии.
Изучение динамики психопатологических проявлений поздних депрессий под влиянием антидепрессивной терапии и сравнительная оценка изменения депрессивной симптоматики под влиянием различных антидепрессантов.
Анализ взаимосвязи между структурно-психопатологическими особенностями поздних депрессий и эффектом антидепрессивной терапии.
Эффективность терапии
Между приступами, отмечалась качественная полноценная ремиссия. Последнее обострение заболевания (развившееся на фоне проявлений дисциркуляторной энцефалопатии и после транзиторных ишемических атак) проявляется несколько изменившейся психопатологической картиной: значение собственно сниженного настроения отходит на задний план, однако усиливается тревожность, фиксированность на состоянии здоровья со склонностью к ипохондрическим переживаниям, значительное когнитивное снижение, частично обратимое на фоне терапии.
Следует отметить, что и депрессии, начавшиеся с психогении, в пожилом возраст часто приобретают «сосудистую» окраску, сочетаясь с явлениями церебрастении с эмоциональной. лабильностью, нарушениями памяти, раздражительностью, симптомами, которые в отличие от собственно депрессивного аффекта, практически не редуцируются на фоне антидепрессивной терапии:
Больная С, 55 лет, проживающая в МО, г. Дубна, пенсионерка по возрасту поступила 09.04.2002. Анамнез: (со слов больной). Наследственность: среди родственников у психиатра никто не наблюдался. Отец умер в 57 лет от заболевания сердца; по линии отца в семье отмечались инсульты. Мать умерла в 61 г от острого лейкоза, по линии матери в семье также наблюдались онкологические заболевания. Сестра больной, моложе на 1 год, страдает гипертонической болезнью. Брат, младше на 7 лет, здоров. Больная родилась от нормально протекавшей беременности, роды без осложнений. Росла и развивалась соответственно возрасту, перенесла детские инфекции, ОРВИ без осложнений. Закончила 8 классов школы и техникум по специальности «делопроизводство и машинопись». Училась хорошо, много занималась спортом (коньки, баскетбол) - участвовала в городской сборной по баскетболу. По характеру была общительной, легко сходилась с людьми, не отмечала склонности к колебаниями настроения. Вышла замуж в 19 лет за военнослужащего. 20 лет - нормально протекавшие беременность и роды (дочь). Вместе с мужем много переезжала по территории СССР, сменила много мест работы (работала телеграфистом, воспитателем детского сада, начальником отдела делопроизводства), с работой хорошо справлялась. В течение последних 8 лет не работала - сидела с внуком. Проживает с мужем, семья дочери проживает отдельно. Отношения в семье до последнего времени были благополучными. Перенесенные заболевания: аппендэктомия в 1983 г, холецистэктомия в 1997 г. (плановая лапароскопическая). С 32 лет страдает гипертонической болезнью, с повышениями АД до 160 и 100 мм рт.ст. до нескольких раз в неделю (в настоящее время подъемы АД до 200 и 120 мм рт.ст.). До 1999 г. регулярного лечения не получала. В 1999 г. перенесла острый мелкоочаговый нетрансмуральный инфаркт миокарда. С этого времени периодически отмечает короткие приступы «одышки» в виде ощущения нехватки воздуха, которые длятся несколько минут, не связаны с физическим или эмоциональным напряжением и купируются нитроглицерином, корвалолом и валидолом одинаково эффективно. В течение последних нескольких лет отметила появление несвойственной ранее склонности к слезам, к пониженному настроению, усиленной раздражительности на фоне колебаний АД, вегетативной лабильности, связанных с климаксом. Стала замечать, что у мужа изменилось отношение к ней, пропал «интерес как к женщине», если раньше всегда относился внимательно и заботливо, то в последнее время стал чаще задерживаться на работе, приходя домой был раздражителен, срывал раздражение на жене, ругался по незначительному поводу. Отмечает, что в связи с этой ситуацией в последние годы «разучилась улыбаться», постоянно чувствовала в состоянии напряженном" и подавленном. Стала задумываться о том, что может быть, она напрасно в жизни уделяла все внимание и силы только мужу, а нужно было больше думать о своей жизни. В октябре 2001 г. муж внезапно сообщил ей, что уходит к другой женщине. Не могла поверить в случившееся, была истерика, паника, бурная реакция. В тот же день муж уехал. Резко снизилось настроение, перестала спать, пропал аппетит (в течение нескольких месяцев похудела на 16 кг). Со временем состояние не улучшалось, постоянно возвращалась мыслями к произошедшему: «каждый раз как вспомню - как кипятком обливается все внутри». Оценивала поступок мужа как «страшное предательство», т.к. прожила с ним всю жизнь, «а без него, возможно, достигла бы большего». Настроение оставалось стойко подавленным, престала чем-либо интересоваться, не могла читать, заниматься домом (приходили помогать подруги, дочь). Постоянно плакала. Не могла выходить на улицу, старалась сократить до минимума общение: было стыдно показаться перед людьми». Т.к. состояние не улучшалось, в феврале 2002 г., по просьбе дочери обратилась к психотерапевту в поликлинике. В течение 1 мес. принимала профлузак 20 мг/сут, хлорпротиксен 50 мг/сут, тазепам 10 мг/сут, клоназепам 2 мг/сут. Со слов больной, почувствовала себя «немного спокойнее», стала спать ночью после приема лекарств, днем также отмечала сильную сонливость. Чрез месяц прекратила прием лекарств и почувствовала себя хуже - вернулось ощущение тоски, отсутствие аппетита, чувство безысходности, стала высказывать мысли об уходе из жизни (со слов больной, «дочь несколько раз останавливала»). В марте 2002 «выпила 8 каких-то таблеток» (из назначенных психотерапевтом), после чего спала в течение 2 дней, за ней ухаживала дочь, сама практически нечего не помнит. После этого эпизода самостоятельно обратилась в клинику и была госпитализирована. Соматическое состояние (при поступлении): Больная нормостенического телосложения, повышенного питания. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски, высыпаний нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. Отеков нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет.
Быстрота наступления эффекта терапии
Из приведенного сравнения следует, что для всех препаратов субъективная оценка эффективности несколько "уступает объективной. Исключение составляет только коаксил, для которого субъективная оценка немного превосходила объективную оценку депрессии, что может объясняться его лучшей переносимостью. И, наоборот, для амитриптилина, расхождения в оценке наиболее в сторону субъективно худшей, являются наиболее значительными, что также может объясняться большим числом вызываемых этим препаратом побочных эффектов.
Т.о., эффективность терапии в данной работе в целом соответствует данным литературных источников. Наши результаты продемонстрировали приблизительно равную эффективность антидепрессантов различных групп, которая составила от 47,3% до 78,9% (в среднем, 61,86%) что в значительной мере соответствует данным литературы (6, 29, 45, 65, 83, 178, 200, 232, 286, 336), средний уровень достижения полной ремиссии после 8 недель терапии составил 40,1%.
Следует отметить несколько большую эффективность амитриптилина по сравнению с другими препаратами, однако это отличие не достигло уровня достоверного. Также следует отметить несколько меньшую эффективность коаксила по сравнению с другими антидепрессантами, однако это отличие также не достигло уровня достоверного.
Такой результат может частично объясняется планированием исследования, которое включило в себя оценку эффективности антидепрессивной терапии у пожилых больных с различными формами депрессий (включая депрессии, протекающие на фоне выраженного церебрального атеросклероза, впервые возникшие в пожилом возрасте, формы психотических депрессий, близкие к инволюционной меланхолии), а также тем, что в исследование включены депрессивные расстройства различной степени тяжести, со значительным преобладанием тяжелых форм, включая наиболее тяжелые психотические (средний балл по шкале HDRS во всех группах сравнения превысил 23). Из этого логически вытекает необходимость дальнейшей дифференцированной" оценки эффективности различных АДП в динамике и с учетом исходных показателей психического состояния, а также данных анамнеза.
Являясь важным оценочным фактором для успеха терапии поздних депрессий, быстрота наступления эффекта оценивалась по доле респондеров для каждой группы в каждую неделю терапии.
Во всех группах больных регистрировалась побочные эффекты, развивающиеся на фоне приема различных антидепрессантов. Было выявлено, что их характер и выраженность отличались для разных антидепрессивных препаратов. Т.к. некоторые побочные действия, такие как колебания массы тела, ксеростомия, запоры, избыточное возбуждение или седация частично перекрываются с симптомами депрессии, оценивалась временная связь возникновения или усиления данных признаков на фоне приема антидепрессивного препарата.
На графиках, иллюстрирующих полученные результаты, отображена доля больных, испытавших описанные побочные действия при терапии различными антидепрессантами. Следует отметить, что выявление побочных действий происходило путем целенаправленного опроса, поэтому их число во всех группах больных достаточно высоко.
Переносимость терапии
Таким образом, отмечены значительные отличия в переносимости различных антидепрессивных препаратов при проведении фармакотерапии лиц пожилого возраста.
Так, отмечена наиболее частая встречаемость холинолитических эффектов при применении трициклических антидепрессантов (амитриптилина и мелипрамина), в том числе ксеростомии (до 90% и 80% больных в первые дни терапии, соответственно), тахикардии (свыше 80% и около 60%), тремора (до 45% больных), запоров (до 85% и 60%), расстройств аккомодации (60% и 30% соответственно), затруднений мочеиспускания (до 20% в обеих группах). Также в группе амитриптилина отмечено более частое развитие опасного побочного действия - склонности к снижению АД, которое у пожилых больных может привести к внезапным падениям и травмам (до 25% в группе амитриптилина). Следует отметить, что такие побочные действия, как ксеростомия и запоры, наиболее тяжело субъективно переносятся больными и вызывает наибольшие сложности при их коррекции.
Амитриптилин, мелипрамин и ремерон также достоверно чаще вызывали избыточное повышение массы тела на фоне терапии (до 60% в группе амитриптилина).
Отмечались неблагоприятные побочные действия и сфере психики: так, амитриптилин, вместе с ремероном часто оказывали избыточное седативное действие и вызывали повышенную сонливость; в то же время седативное действие у депрессивных больных пожилого возраста во многом можно оценивать, как благоприятное, т.к. на фоне часто представленной у них тревоги и бессонницы, это действие антидепрессанта вызывает значительное субъективное улучшение самочувствия уже в первые дни терапии, а в дальнейшем, когда развивается собственно тимоаналептическое действие препарата (на 4-6 неделе терапии), седация выражена значительно меньше. Мелипрамин, как и профлузак, часто вызывал возбуждение и бессонницу, которые иногда требовали в течение первых 2 недель терапии дополнительного назначения небольших доз седативных препаратов. В дальнейшем, начиная с 3 недели терапии выраженность этого действия значительно уменьшалась, позволяя проводить монотерапию этими препаратами, не применяя дополнительных назначений.
Профлузак также чаще вызывал расстройства со стороны ЖКТ -тошноту, диарею, при его применении у нескольких больных отмечалась склонность к повышению АД, но все эти эффекты были слабо выражены, появлялись только в начале терапии и, как правило, проходили самостоятельно, не требуя дополнительных вмешательств.
Практически не вызывало побочных эффектов, по сравнению с другими группами препаратов, применение коаксила, что говорит о его хорошей переносимости в пожилом возрасте.
Таким образом, все изучаемые препараты показали себя достаточно переносимыми и возможными при необходимости к применению у лиц пожилого возраста. Так, в данной работе и не было отмечено необходимости в прекращения курса терапии каким-либо антидепрессантом из-за развития побочных эффектов; возникающие побочные действия в основном проявляли себя в первые 2-3 недели терапии и достаточно легко корректировались, в дальнейшем многие из них проходили самостоятельно.
Также при оценке соматического, неврологического состояния, данных лабораторных исследований, ЭКГ в динамике не было выявлено отрицательных изменений.
Во всех группах была оценена динамика отдельных психопатологических симптомов по их клинической оценке (степень выраженности от 0 до 4 баллов) в структуре депрессивного синдрома под влиянием антидепрессивной терапии. Оценивалась скорость редукции симптомов в группах больных, получавших различную антидепрессивную терапию. Достоверность различий между группами оценивалась по методу
ANOVA коэффициентов Краскелла-Уоллиса (достоверным считался уровень отличий при р 0,05).
Были получены следующие результаты:
Следует отметить, что общая выраженность симптома эмоциональной лабильности, изменилась в процессе терапии незначительно, что является характерным именно для динамики инволюционных депрессий и, возможно, указывает на то, что этот симптом проявляет себя в данном случае не в рамках собственно депрессивного синдрома, (т.к. он плохо поддается терапии антидепрессантами), а, например, в рамках возрастных сосудистых изменений ЦНС.
Оценка прогностической значимости симптомов
Был проведен корреляционный анализ между отдельными симптомами (учитывая степень их выраженности), анамнестическими данными в группах больных и эффективностью терапии в группах больных, получавших терапию различными антидепрессантами. С этой целью оценивалась корреляционная связь в группах респондеров и нон-респондеров с признаками, отражающими клиническое состояние и анамнез больных. В результате отобраны признаки, которые положительно и отрицательно коррелируют с конечной эффективностью или неэффективностью терапии. В таблицах результатов отображены не только признаки с достоверной корреляцией, но и проявившие себя на уровне четкой статистической тенденции, а также в значительной степени не влияющие на прогноз терапии.
При анализе данных таблиц следует, что прогностически самым благоприятным типом депрессии для успешной фармакотерапии любым классом антидепрессантов будет являться тип депрессии, наиболее приближенный к классическому варианту маниакально-депрессивного психоза — с рекуррентным типом течения заболевания, полными качественными ремиссиями и мономорфной психопатологической структурой синдрома («простая заторможенная депрессия», либо психотическая депрессия с конгруэнтным аффекту бредом). Эти данные в целом соответствуют литературным данным, приводимым для лиц пожилого возраста (5, 22, 29, 76, 226). История болезни, приведенная на с. 68 иллюстрирует эти результаты: отмечается хороший ответ на терапию антидепрессантами у больной с рекуррентным течением, качественными ремиссиями и простой структурой синдрома.
В то же время включение в синдром гетерономной симптоматики (ипохондрической, выраженной тревожной, сенестопатической, наличие в структуре синдрома явлений негативной аффективности (апатия), хронический тип течения и рекуррентный униполярный типы течения с плохим качеством ремиссий, значительная тяжесть депрессии являются прогностически неблагоприятными, что также не противоречит приводимым ранее данным (7, 33, 76, 94, 165, 226, 258, 319). Иллюстрацией к этим результатам могут служить истории болезни, приведенные на с. 58, 64.
Первый эпизод депрессии, либо малое число предшествующих фаз также являются прогностически более благоприятными, что отмечено и другими авторами (29, 94,108).
Для всех классов антидепрессантов (кроме ремерона) отмечена обратная корреляция эффективности терапии с тяжестью депрессии.
При анализе признаков, не влияющих на прогноз следует отметить что для всех препаратов не оказывали влияния на исход терапии как возраст больных, так и общая продолжительность заболевания (тогда как тип течения имел значение для прогноза). Далее оценивались признаки для каждой из групп, получавшей различную терапию:
В группе амитриптилина в качестве благоприятных прогностических признаков было отмечено не только адинамический, но и тревожно-депрессивный синдром. Также следует отметить наличие симптомов типичной витальной депрессии с простой структурой синдрома, таких как моторная и идеаторная заторможенность, суицидальные тенденции, выраженная бессонница в качестве благоприятных прогностических признаков. В то же время обращает на себя внимание, что в отличие от других препаратов, умеренная тревога в структуре синдрома для амитриптилина будет являться благоприятным признаком.
Следует отметить и обратную связь успеха терапии с тяжестью депрессии, это было отмечено во всех группах исследования, однако для амитриптилина терапия будет являться успешной и при достаточно тяжелой степени выраженности депрессивного синдрома (до 25 баллов по HDRS). Привнесение в структуру синдрома ипохондрической симптоматики, вплоть до ее преобладания (депрессивно-ипохондрический синдром), выраженной апатии, ажитации является прогностически неблагоприятным.
Весьма характерными благоприятными анамнестическими признаками являются рекуррентное течение с качественными ремиссиями (достоверно — для униполярного типа течения) и первый эпизод депрессии.
Для больных, которые получали терапию амитриптилином, в отличие от других видов терапии найдена четкая прогностически неблагоприятная связь с наличием в статусе больных проявлений дисциркуляторной энцефалопатии. Возможно, это объясняется значительными холинолитическими свойствами амитриптилина по сравнению с другими исследованными антидепрессантами, что может служить причиной когнитивного ухудшения у больных и усугубления проявлений сосудистого поражения ЦНС, что, в свою очередь осложняет терапию депрессии.
В анамнезе также обращает на себя внимание, что неблагоприятным является возраст дебюта заболевания от 40 до 55 лет. Это может быть связно с тем, что депрессии, впервые проявившие себя в этом возрасте, связаны с гормональной перестройкой организма женщины («климактерические депрессии»), и если депрессивная симптоматика, впервые дебютировав в этом возрасте, продолжает сохраняться до возраста инволюции, то такой вариант является резистентным к терапии, а амитриптилин будет неподходящим для этого препаратом.
