Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 7
Глава 2. Характеристика материала и методы исследования 28
Глава 3. Клиническая характеристика больных с депрессивными расстройствами, достигших ремиссии и «ответа» при терапии антидепрессантами 38
Глава 4. Клиническая типология ремиссий у больных с депрессивными расстройствами в результате антидепрессивной терапии 57
Глава 5. Сравнительная характеристика качества и стойкости ремиссий, формирующихся у больных с депрессивными расстройствами при терапии антидепрессантами 99
Заключение 108
Выводы 120
Список литературы 123
- Характеристика материала и методы исследования
- Клиническая характеристика больных с депрессивными расстройствами, достигших ремиссии и «ответа» при терапии антидепрессантами
- Клиническая типология ремиссий у больных с депрессивными расстройствами в результате антидепрессивной терапии
- Сравнительная характеристика качества и стойкости ремиссий, формирующихся у больных с депрессивными расстройствами при терапии антидепрессантами
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
В последнее время в литературе, посвященной проблемам фармакотерапии психических расстройств, с достаточной очевидностью обозначилась смена воззрений на оценку результатов применения психотропных препаратов, со смещением акцента с анализа резистентности/хронификации к исследованию ремиссии/выздоровления. В литературе ремиссия, определяется как- "... период, в течение которого ..., индивидуум является бессимптомным, то есть, больше не соответствует синдромальным критериям расстройства, а имеет не больше, чем минимальные признаки" болезни (Frank Е. с соавт., 1991). При этом ремиссия оценивается по нескольким критериям: выраженности и характеру остаточной симптоматики (неполная ремиссия в сравнении с полной), уровню социального функционирования, субъективно-психологическому восстановлению пациентов и устойчивости самого состояния ремиссии: Эти характеристики объединяются в понятие качества ремиссии (Mintz 31 с соавт., 1992, Faravelli С. с соавт., Evans M.D. с соавт., 1992, Thase М.Е. с соавт., 1992, 2003, Paykel E.S. с соавт., 1995, Cornwall P.L. с соавт., 1997).
В отечественной литературе проблема, ремиссий изучалась в течение многих лет у больных, страдающих шизофренией (Зеневич Г.В., 1964, Серейский М.Я., 1938, Мосолов С.Н., 1994, Смулевич А.Б. с соавт., 2007). Работ, посвященных изучению становления ремиссии- в процессе психофармакотерапии депрессий, немного (Аведисова А.С., 2004, Краснов В.Н. с соавт., 1985). В* зарубежной литературе в основном исследовались: частота ремиссий, остаточные симптомы (Menza М. с соавт., 2003, MasciaA.D. с соавт., 1974, 1979), качество жизни пациентов, достигших ремиссии (Rush J., 2000, Miller I.W. с соавт., 1998), и ее длительность (Shea М.Т. с соавт., 1990, Sotsky S.M., с соавт., 1992): Вместе с тем, почти во всех работах подчеркивается, что
клиническая характеристика ремиссии, включающая оценку остаточной симптоматики, является одним из важных прогностических предикторов ее стойкости. Так, по данным Judd L.L. с соавт. (1997), риск возникновения обострения/рецидивов у пациентов в неполной ремиссии столь же высок, как у больных, перенесших 3 депрессивных эпизода.
Несмотря на важность изучения этой проблемы (особенно* в свете появления , новых' антидепрессантов «двойного» действия), до настоящего времени отсутствуют данные о факторах, влияющих на качество и стойкость ремиссии, к которым можно отнести клиническую типологию ремиссии, уровень функционирования пациентов и тип течения заболевания. <
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Целью данного исследования являлось изучение влияния остаточной симптоматики, типа течения заболевания и уровня социальной адаптации пациентов на формирование стойких и качественных ремиссий при психофармакотерапии больных с депрессивными расстройствами. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Оценить частоту формирования полных и неполных ремиссий в результате фармакотерапии больных с депрессивными расстройствами.
Определить роль клинико-демографических и субъективно-психологических факторов в становлении ремиссии (в сравнении с контрольной группой «респондеров») при фармакотерапии больных депрессивными расстройствами.
Изучить типологическую структуру ремиссии и скорость ее формирования в процессе фармакотерапии больных с депрессивными расстройствами.
Выявить прогностическое значение ряда факторов (полная/неполная ремиссия, характер резидуальной симптоматики, уровень социального функционирования, тип течения заболевания) в формировании стойких и длительных ремиссий (по результатам катамнестического исследования).
5. Сравнить частоту формирования полных и неполных ремиссий, их типологическую структуру и длительность, при применении препаратов с различными механизмами действия (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН)).
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
Впервые на основе клинического! анализа ремиссий у больных с
депрессивными расстройствами, возникающими при терапии
антидепрессантами, выделены. 4 типа ремиссий: полная ремиссия, ремиссия с
преобладанием тревожное симптоматики^ ремиссия с преобладанием
астенической симптоматики и гипотимная ремиссия. Впервые на основе
сравнения современного подхода к оценке эффективности терапии
антидепрессантами (достижение ремиссии) с традиционным (достижение
респонса) выделены клинико-демографические и субъективно-
психологические факторы, играющие* роль позитивных предикторов в становлении ремиссии. Впервые изучены ряд факторов, влияющих на формирование стойких и качественных ремиссий — скорость ответа на терапию* антидепрессантами, скорость наступления ремиссии. Показано отсутствие прямых корреляций между клинической типологией ремиссии и уровнем функционирования пациентов. Впервые выделен ряд факторов, определяющих стойкость сформировавшейся ремиссии, к которым относятся: наличие/отсутствие остаточной симптоматики, клинический тип ремиссии, наличие/отсутствие рекуррентности, уровень социального функционирования.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:
Выявлены закономерности формирования ремиссий при терапии антидепрессантами второго (СИОЗС) и третьего (СИОЗСН) поколений с учетом типологии ремиссии, времени ее наступления, фармакодинамических характеристик антидепрессантов, уровня функционирования пациентов. Выделенные различия в эффективности терапии антидепрессантами второго и
третьего поколений позволяют прогнозировать риск возникновения обострения/рецидивов у больных с депрессивными расстройствами.
Полученные результаты являются информативными для разработки индивидуализированного подхода к выбору антидепрессивной терапии с целью достижения качественных и стойких ремиссий.
Предложенный комплексный подход к оценке ремиссии при психофармакотерапии депрессий внедрён в Отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, в Московской городской психиатрической больнице №12.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
По данным Всемирной организации здравоохранения примерно 4-5% населения земного шара страдает депрессиями и согласно прогнозу к 2020 г данное психическое расстройство выйдет по распространенности на первое место среди других соматических и психических заболеваний. К причинам, способствующим росту частоты депрессий, относят множество иногда спорных факторов: процесс урбанизации, стрессогенные события, повышение средней продолжительности жизни, миграция и другие социальные тенденции, а также улучшение выявления аффективных расстройств и повышение информированности-населения в вопросах психического здоровья (Katon W. и Sulliven ML, 1990; Prigerson Н. с соавт., 1997). По данным Kessler R.C. с соавт., 1994, Thase М.Е., 2003, распространенность большого депрессивного" расстройства (БДР) в течение жизни составляет, приблизительно, 17.1%, при этом в 50-80%) наблюдений, оно приобретает рекуррентный, характер (Mueller P.S. с соавт., 1999, Andrews В:, 2001). Последнее, по мнению* ряда исследователей, часто обусловлено, недостаточной эффективностью терапии1 (Краснов В.Н, 1980; Телешевская М.Э., 1983; Нуллер Ю.Л., Михаленко ИіН., 1988; Тиганов А.С., 1997; Дубницкая, Э. Б. с соавт., 2001; Kraus Н., 1969; Gonzales L. с соавт., 1985; Spitzer R. с соавт., 1988).
Сохраняющийся интерес к оптимизации антидепрессивной терапии обусловлен недостаточной ее эффективностью примерно у 30% пациентов (Korastein S.G., Schneider R.K., 2001), длительным латентным периодом в действии антидепрессантов, а также часто неполным восстановлением состояния больного (Keller М.В. с соавт., 1992, Jadd L.L. с соавт., 1998), как в смысле наличия остаточной симптоматики, так и в отношении недостаточного социального функционирования (Wells К.В. с соавт., 1989, Broadhead W.E. с соавт., 1990, Mintz J. с соавт., 1992).
В последнее десятилетие в психиатрической литературе, посвященной проблемам фармакотерапии, с достаточной очевидностью обозначилась смена воззрений на оценку результатов применения психотропных препаратов со смещением акцента с анализа резистентности/хронификации (шизофрении, депрессии и т.д.) к исследованию ремиссии/выздоровления. Данная исследовательская задача способствовала отказу от дихотомической оценки, при которой эффективность терапии регистрировалась с позиций «деления» больных на респондеров и нонреспондеров (Аведисова А.С., 2004, Mintz J. с соавт., 1992, Faravelli С. с соавт., Evans M.D. с соавт., 1992, Thase М.Е. с соавт., 1992, 2003, Paykel E.S. с соавт., 1995, Cornwall P.L. с соавт., 1997), чтоютражало лишь количественную сторону терапевтического процесса и не отражало качественных показателей состояния больного после курсового лечения (Kelsey J.E., 2001). В тоже время, изучение состояний ремиссии/выздоровления подразумевало не только констатацию показателей редукции клинических симптомов депрессии с помощью анализа психометрической динамики, но и восстановление функциональных характеристик состояния пациента (Thase М.Е.,2003, Аведисова А.С., 2004).
В литературе ремиссия определяется как "... период, в течение которого ... индивидуум является бессимптомным, то есть не соответствует синдромальным критериям расстройства, а имеет не больше, чем минимальные > признаки" болезни (цитата из статьи Frank Е. с соавт., 1991). Ремиссия может продолжаться от нескольких дней до нескольких десятилетий, однако не является полным выздоровлением. Основными вариантами ремиссии являются: полная и частичная, спонтанная и терапевтическая, кратковременная, длительная и пожизненная, стабильная* и нестабильная. Важным является принципиальное отличие ремиссии от выздоровления (Аведисова А.С., 2004). Sheehan D.V. (2001) предлагает определять состояние «выздоровления» как продолжительную симптоматическую ремиссию с возвращением функционирования больного к почти нормальному уровню.
Ремиссия расценивается как сохранение конечного балла по шкале
'} Гамильтона (HAM-D) менее 7 на протяжении от двух месяцев, но не более
шести месяцев (Frank Е. с соавт., 1991). По другой часто используемой шкале MADRS (шкала Монтгомери-Айсберга) ремиссия определяется по суммарному баллу менее 12, а по шкале CGI (шкала общего клинического впечатления) — 1 (отсутствие заболевания) (Andreasen N.C. с соавт., 2005). Однако, по мнению ряда авторов (Аведисовой А.С., 2004, Keller М.В., 2005, Kelsey J.E., 2004, Ferrier I.N., 2001), учет только регресса показателей психометрических шкал не дает полного представления о состоянии больного после проведенного лечения. В своих статьях они обосновывают необходимость учета более интегративных характеристик, таких как качество > жизни, wellbeing, субъективное самочувствие, тем более что в настоящее время і в связи с возрастающим интересом к социальным аспектам психиатрии таким характеристикам состояния пациента придается все большее значение.
В связи с тем, что в соматической медицине достижение ремиссии давно
является основным показателем эффективности терапии, ее критерии
разработаны почти для каждого соматического заболевания и утверждены
соответствующими органами здравоохранения. При этом, наряду с
і клинической оценкой ремиссии, дополнительно выделяют параклинические
^ ремиссии, такие как клинико-лабораторная, молекулярная, эндоскопическая,
иммунофенотипическая и др., объясняя это возможным присутствием в ремиссии очагов болезни, верифицируемых диагностическими и лабораторными обследованиями. Таким образом, выделяются два типа ремиссии — клиническая, когда в результате лечения исчезают или ослабевают все клинические проявления болезни; и полная, при) которой, кроме* того, нормализуются и параклинические показатели. Вместе с тем обращают внимание на отсутствие параллелизма между параклиническими находками и самочувствием больного (в отличие от обострения или рецидива), а также на
малоинформативность параклинических показателей для определения фазы
}
\
Ґ І
обострения или ремиссии. Тем самым разработанное в соматической медицине понятие "ремиссия" содержит несколько важных и для психиатрии характеристик - приоритет клинической оценки ремиссии над параклинической (тем более что в психиатрии отсутствуют параклинические стандарты), важность учета самочувствия больного в целом (функциональный диагноз), тесная связь качества ремиссии и дальнейшего течения болезни — чем глубже (полнее) ремиссия, тем реже рецидивы (Аведисова А.С., 2004).
Проблема ремиссий при депрессивных расстройствах начала активно изучаться- только в последние годы, в то время как исследования этих состояний при шизофрении имеют уже многолетний опыт. Схожесть фундаментальных проблем при изучении ремиссий при шизофрении и депрессивных расстройствах с общепатологической' и с клинико-диагностической точек зрения, делает необходимым некоторый экскурс в историю дефиниции ремиссии при шизофрении.
Впервые вопрос о ремиссиях был поднят Krepelin Е. (1913)при изучении прогредиентности течения шизофрении. Первоначально автор высказывал точку зрения, что неблагоприятный исход является нозографическим критерием данного заболевания. Однако в дальнейших своих работах он признал возможным достижение полных и длительных ремиссий при шизофрении (цитата из книги Зеневича Г.В., 1964).
Bleuler Е. (1910) также описывал улучшение у больных с шизофренией, которое можно было назвать неполными ремиссиями, при которых отмечались, тем не менее, пониженная трудоспособность и некоторая отчужденность от внешнего мира (клинический и социальный критерии), но сомневался в возможности выздоровления.
Состояние ремиссии при шизофрении характеризовалось многими авторами не только значительным смягчением и ослаблением симптомов болезни, но и развитием компенсаторных механизмов. При этом они как выздоровление, так и ремиссию оценивали исходя из трех критериев —
клинического, социального и трудового, которые в настоящее время включаются в рамки функционального диагноза. Длительное время научные исследования состояний ремиссии при шизофрении фокусировались на изучении их частоты, качества и, главное, стойкости.
В связи с несопоставимостью данных о частоте формирования ремиссий при шизофрении (от 0,9 до 80%) уже в 30-х годах перед исследователями вставал вопрос об их неоднородности (Фуллер, 1935, Герлоф 1937, Лемке, 1935, Ота 1936, Форбей, 1937, Эдерле, 1937: цитата из статьи Серейского М.Я., 1938). Разница в показателях объяснялась тем фактом, что процент частоты формирования ремиссий приводился суммарно, без учета полиморфизма клинических явлений, формы и давности заболевания* (Sakel Ml, 1937), характера процесса, возраста, пола и так далее. Sakel М. (1937) предложил определять «полную ремиссию как состояние, при котором пациент не только полностью свободен от симптомов болезни, но правильно расценивает перенесенное заболевание, обнаруживает живую эмоциональность и способность вернуться к прежней работе», что по существу отражает клиническое выздоровление. Однако большинство авторов предпочитало пользоваться термином «ремиссия», исходя из того, что прекращение симптомов еще не есть доказательство прекращения процесса (Зеленин Н.В., 1948), и что за состоянием клинического выздоровления может последовать рецидив. Выздоровление, также как и ремиссия, будучи одним из видов исхода заболевания, оценивалось с точки зрения трех критериев: клинического, трудового и социального.
Таким образом, в литературе отсутствовало единство в определении понятий «выздоровление», «ремиссия», «значительное улучшение». При этом одни авторы оценивали ремиссию только клинически, другие - только на основе социальных критериев, одни ограничивали понятие ремиссии только полным восстановлением состояния больного, другие включали в понятие ремиссии состояния с дефектом (Зеневич Г.В., 1964).
Несмотря на то, что большинство авторов придерживались мнения; что о выздоровлении при шизофрении можно говорить только при отсутствии каких-либо, в том числе и остаточных, симптомов; болезни, при наличии критики и полного социального восстановления. Татаренко Н.П. (1958) и Зеневич F.B. (1964) высказывали точку зрения, что даже при сохранении хотя бы незначительных остаточных симптомов заболевания можно говорить о «практическом выздоровлении». Авторы выделили разные степени ремиссий/в зависимости от характера остаточной симптоматики, уровня социальной и трудовой адаптациш больного, что, по сути, охватывало достаточно широкий диапазон состояний от граничащих с практическим выздоровлением долгех,.при которых уже отчетливо.выступали симптомы дефекта.
СерейскийМіЯі (193 8);отмечал, что методологические подходы к анализу катамнестических сведений отличаются у разных авторов; По мнению Зеневича» KB; (1964)j катамнез помогает ответить,на такие существенные вопросы как прочность, длительность w качество* ремиссий: Как показали; исследования! Сазоновой; Ю;И. (1949), Mayer-Gross W. с соавт. (1955), Каневской ФіОї, Тарасова; F.K. и Ыуцульковской М.ЯІ (1960) качество» и стойкость ремиссии; зависят от формы и остроты течения заболевания; его длительности и возраста; пациента, преморбидной личности и соматической конституции. Наилучшие результаты продемонстрировали: больные, перенесшие галлюцинаторно-параноидную форму, наихудшие — гебефрению. Авторы также подчеркивали значение ряда экзогенных, факторов, провоцирующих рецидив^ (инфекции, интоксикации, психотравмы), и влияние социально-бытовых условий и окружающей среды больного; Mayer-Gross W. с соавт. (1955) было установлено^ что ремиссия при шизофрении может наступать* незаметно и отмечаться уже после выписки из стационара,, а остаточные симптомы после перенесенного эпизода не являются повторением симптоматики; острого периода и не могут быть сведены к нему.
Существуют различные классификации состояний ремиссии при шизофрении, которые включают показатели, отражающие степень выраженности психопатологической симптоматики, клинический тип синдрома ремиссии и социально-трудовой аспект (Авруцкий Т.Я., 1957, Briner О., 1938).
Однако наиболее полной оказалась классификация, предложенная Серейским М.Я. (1938), отражающая, в первую очередь, качество состояний больных: А — психотический эпизод объективно и субъективно полностью купирован, у больного возникает критика к болезни, а социально-трудовая адаптация возвращается в доболезненному уровню; В — регистрируются остаточные психотические симптомы, изменения личности в. эмоционально-волевой сфере и интеллекте по специфическому шизофреническому типу (аутизм, некоторая эмоциональная уплощенность и пр.) или по типу психопатизации (астеническая хрупкость, сензитивность, эмоционально-реактивная лабильность и пр.), причем болезнь не отражаются на социально-трудовой приспособленности больного; С — выраженность клинических изменений аналогична группе В, но на социально-трудовая адаптация больного снижается; Д - включает случаи с более или менее длительным улучшением состояния, но все же с недостаточной социально-трудовой приспособляемостью больного.
Зеневич (1964) в своей монографии, посвященной ремиссиям при шизофрении, в основном опирался на клинические проявления и выделил семь вариантов ремиссии: 1) стенический - больные с известным упорством и настойчивостью в достижении своих целей, люди деятельные в определенных рамках; 2) псевдопсихопатиченский - больные склонные к конфликтам, взрывные, эксплозивные, с эгоцентризмом, аффективной уплощенностью, безразличием к окружающим и близким людям; 3) параноидный с бредовым компонентом разной степени выраженности от систематизированного бреда до отрывочных бредовых идей; 4) аутистический — больные с внешней сохранностью социальных связей и трудоспособностью, по существу
отгорожены от внешнего мира, малодоступны, замкнуты; 5) апатический с эмоциональной тусклостью, бледностью и уплощенностью аффекта; 6) астенический с устойчивостью астенического симптомокомплекса; 7) ипохондрический - больные со стойкими ипохондрическими высказываниями, с упорными соматическими жалобами, сопровождаемыми стремлением непрерывно лечиться. В заключении автор делает вывод, что наиболее высокую приспособляемость и трудоспособность показывают больные со стеническим, астеническим и аутистическим вариантами* ремиссий. Вместе с тем стенический тип менее устойчив и дает большее количество рецидивов. Два других типа более стойкие, но у них наблюдается низкое качество ремиссии и низкая степень, социально-трудовой приспособляемости, более выраженная дефектность. Зеневич Г.В. (1964) также выделяет и различные типы» течения-ремиссии: первый вариант — это выход из болезни по типу кризиса, когда вся основная симптоматика купируется сразу; второй вариант — литический выход, когда отмечается- постепенное угасание выраженных остаточных симптомов, все более выступает активная> реакция личности на болезнь, и появляется стремление к преодолению дефекта или приспособление к нему и третий вариант - торпидное течение, когда состояние больного с более или менее выраженной остаточной симптоматикой не претерпевает в дальнейшем отчетливых изменений.
Разработка критериев ремиссии при шизофрении продолжается и до настоящего времени. В 2005 году была создана специальная рабочая группа (Andreasen N.C. с соавт.), которая приняла решение определять «ремиссию как состояние, в котором у пациентов отмечается улучшение основных симптомов до такой степени, что любые остаточные симптомы заболевания имеют такую слабую выраженность, что не оказывают значимого влияния на поведение пациента, при этом выраженность этих симптомов ниже того порога, который обычно необходим для постановки начального диагноза шизофрении». Любое определение понятия ремиссии при шизофрении, по их мнению, должно
включать временной критерий и быть применимым ю пациентам; на различных стадиях заболевания;, Этот подход предполагает, что инструменты для определения ремиссии должны быть, объективными и последовательными в отношении воспроизводимости результатов. Были выбраны три валидные шкалы - SAPS и SANS,. PANSS^ BPRS, по определенным баллам которых и были предложены критерии ремиссии.
Отечественные авторы продолжают придерживаться клинического подхода в: определении ремиссии. Ємулевич А.Б. (2004 г) выделил два: основных типа ремиссий: с негативными изменениями (стеническая; астеническая; псевдопсихопатическая, апатическая) и; с резидуальными; симптомами? (тимопатическая; ипохондрическая; параноидная). По мнению исследователей, качество ремиссии определяется социальным функционированием (социальные связи; работа и; учеба, семья w бытовая? ситуация); клиническим состоянием; (позитивные симптомы* негативные; когнитивные функции, личностные изменения) и: субъективным восприятием своего состояния- (самооценка, дистресс, удовлетворенность жизнью) (Смулевич А.Б., Козырев B.Hi, Дубницкая Э:Б., Дробижев МіЮ., 2006).
Сходным с понятием ремиссии' является^ понятие интермиссии при маниакально-депрессивном психозе (МДП), предшественнике понятия: аффективных расстройств в современной' классификации. Действительно, большое депрессивное расстройство (БДР) в своей классической форме представляется как.рекуррентное расстройство (Angst Л, 1986; Judd'L., 1997; Kiloh L.G. с соавт. 1988): от 50 до 85% пациентов; перенесших эпизод большой депрессии имеют обострения/рецидивы (Mueller T.I. с соавт., 1999; Andrews G., 2000). Однако- в литературе того времени внимание: уделялось преимущественно клинической типологии и вариантам течения МДП, спорам о нозологической однородности этого заболевания, а само состояние интермиссии оставалось малоизученным.
В своих работах, посвященных изучению аффективных расстройств, Нуллер Ю.Л. (1976) и Малин Д.И. (2004) отмечали у группы больных МДП полную обратимость аффективных нарушений, развитие интермиссий и восстановление всех психических функций с отсутствием процессуальных изменений личности и развития слабоумия. Исследование Мосолова С.Н. (1995) показало, что с возрастом интермиссии имеют тенденцию к укорочению, а депрессии, возникшие после среднего возраста, чаше становятся длиннее. Причем в период интермиссии начинают отмечаться аффективная лабильность и колебания настроения, которые у 20-30% больных приводят к выраженной дезадаптации и инвалидизации больных.
Пантелеева Г.П. (1999), анализируя* частоту обострений и длительность интермиссий, выделила несколько вариантов течения МДП: 1) течение с медленными циклами (периодичность циклов не более 2 в год); 2) течение быстрыми* циклами до 4 циклов в год и более; 3) течение умноженными (сдвоенными, строенными) фазами, когда в.одном цикле отмечается не одна, а большее число аффективных фаз с последующим развитием интермиссии; 4) континуальное или альтернирующее течение без светлых промежутков (psichosis circularis continua С.С.Корсакова).
В отличие от большого числа исследований, посвященных дефиниции и
клиническому описанию состояний ремиссии у больных с шизофренией и
МДП, лишь в сравнительно небольшом числе работ излагаются вопросы
ремиссий при депрессивных состояниях. Проблема ремиссий при депрессивных
расстройствах была поднята сравнительно недавно - в 1988 году. Это явилось
результатом неудовлетворенности большинства исследователей
существующими методами» оценки результатов терапии (респонс, частичный респонс, нонреспонс), демонстрирующими одинаковую результативность всех существующих антидепрессантов (Frank Е. с соавт., 1991). Несмотря на то, что эффективность антидепрессивной терапии, по данным разных авторов, колеблется от 56 до 80%. (Вертоградова О.П., 1980; Краснов В.Н., 1997;
Смулевич А.Б., 2002, Quitkin F.M., с соавт., 2000), не все больные, выявившие позитивный ответ на курсовое лечение тимоаналептиками достигают состояния ремиссии. По данным Casacalenda N. с соавт. (2002), Weissman М.М. с соавт. (1979), Battegey R. (1986), Karasu Т. (1990), Marcowitz J. (1994), Lapotoczru H.G. (1986), Gareom G. (1986), Klerman G.L. с соавт. (1974); Coui L. с соавт. (1974), Robinson L.A. с соавт. (1990), Hollon S.D: с соавт. (1992), DeRubeis R.J. с соавт. (2005) полная ремиссия- наступает только лишь у 40-47% пациентов. По мнению Kelsey J.E. (2004), множество факторов оказывает воздействие на вероятность достижения и поддержания ремиссии, но достижение ремиссии в конце терапии является только первым шагом гарантии долгосрочного результата.
В 1988 году впервые было дано описание ремиссии, которое приведено выше, как асимптоматического периода, но, тем не менее, подразумевающего не полное отсутствие симптомов, а наличие минимальных признаков (Frank Е. с соавт., 1991). Эти минимальные признаки/симптомы, по мнению многих исследователей, приводят к низкой социальной адаптации больных и более выраженным личностным расстройствам (Faravelli С. с соавт., 1986, Cornwall P.L., Scott J., 1997). Это подтверждают многочисленные эпидемиологические и клинические данные. Многие пациенты, достигающие ремиссии, продолжают иметь остаточные симптомы, которые соответствуют критериям субсиндромальной или «малой» депрессии (Nierenberg А.А с соавт., 1999). Остаточные симптомы, которые соответствуют «малой» депрессии, могут в значительной степени нарушать социальное функционирование пациента и повышать риск суицидов, а также повышать стоимость лечения (Skodol А.Е. с соавт., 1994, Maier W. с соавт., 1997, Judd L.L. с соавт., 1997).
При оценке факторов, способствующих сохранению остаточных симптомов в структуре ремиссий, основное значение придавалось фоновой тяжести депрессивного эпизода. Остаточные симптомы являлись существенным фактором, способствующим развитию раннего рецидива,
который наблюдался в 76 % случаев при- их наличии и в 25% случаев при их отсутствии (Paykel E.S. с соавт., 1995). Таким образом, риск развития рецидива при наличии резидуальных симптомов превосходит таковой после трех перенесенных приступов депрессивного эпизода (Judd L.L. с соавт., 1997).
Кагр J.F. с соавт. (2004) в своем исследовании, сравнивающим количество и тяжесть остаточной симптоматики в структуре ремиссий у депрессивных пациентов в процессе фармакотерапии, выявил, что выраженность и количество этих симптомов напрямую коррелируют с длительностью ремиссии: чем большее число и большая .выраженность остаточной симптоматики в структуре ремиссии, тем большая вероятность развития в последующем рецидива.
Многие авторы указывали на клиническое разнообразие остаточной симптоматики в структуре ремиссии. Одни отмечали наличие таких преобладающих симптомов как гипотимия, вегетативные расстройства^ нарушение когнитивных функций (Rush J., 2000). Другие чаще регистрировали после курса лечения - усталость, беспокойство, сексуальную дисфункцию и расстройства сна. Причем, по мнению Menza М. с соавт. (2003), симптоматическое лечение, применяемое совместно с антидепрессантами, этих остаточных признаков эффективно и положительно влияет на долгосрочный результат при депрессии.
Рядом исследователей (Mascia A.D. с соавт., 1974, 1979, Trivedi М.Н., 2004) было установлено, что фармакотерапия оказывала преимущественное воздействие на соматические проявления депрессии, такие как вегетативная симптоматика, боль, желудочно-кишечные проблемы, усталость, нарушения сна, психомоторные нарушения и нарушения аппетита, полностью, нормализуя их к концу лечения. Другие, наоборот, отмечали в процессе фармакотерапии редукцию собственно, гипотимического компонента, тогда как соматические симптомокомплексы могли оставаться длительное время (Burt V.K., 2004). Некоторые исследователи утверждали, что фармакотерапия первоначально
действует на более сложные «симптомокомплексные образования» и аффективный дистресс (Karasu Т., 1982, Gonte Щ 1986, SneaM;, 1988).
Однако в большинстве случаев, по мнению Jindal R.D), Thase MiE. (2003), после применения фармакотерапии у пациентов сохраняются межличностные проблемы, профессионально-технические: затруднения и снижение навыков, помогающих справиться с депрессией.
В ряде исследований уделялось внимание роли уровню социальной дезадаптации в формировании ремиссии (Wells K.Bi с соавт., 1989; Burt V.K., 2004). Сохранение или незначительное снижение уровня социального функционирования являлось положительным предиктором' эффективности фармакотерапии: (Sotsky S;M:, с соавт.,. 1991). Ряд авторов* высказали? точку зренияі что социально-психологические факторы играют важную роль в начале первого- эпизода депрессии и риске последующих рецидивов только при умеренной* m легкой депрессиях, но не оказывают никакого- влияния на рецидивы при тяжелых депрессивных эпизодах (Paykel E.S;, 1996).. Исследование Thase М.Е. с соавт (2001), показало, что такие психосоциальные факторы как низкая социальная поддержка, жизненные трудности, низкое материальное состояние, определенные личностные черты, (невротизм, пессимизм) способствуют снижению эффективности, фармакотерапии депрессии и наличию в структуре ремиссии остаточной симптоматики.
Регистрация социальной адаптации, учитывающей работоспособность больного, степень сохранности его семейных и межличностных отношений играет важную роль в формировании функциональной или нефункциональной ремиссии; Причем в. процессе фармакотерапии симптоматическая, составляющая ремиссии' быстрее поддается^ обратному развитию, чем; ее: функциональная г составляющая. Тем не менее, по данным Rush J:, (2000), оценка уровня функционирования пациентов в состоянии ремиссии играет самую значительную роль в оценке результатов терапии.
В: большинстве исследований' ремиссия рассматривается только как
клиническое улучшение. Исследование Zimmerman М. с соавт. (2006) показало не полное соответствие между выраженностью симптомов в структуре ремиссии и уровнем функционирования таких пациентов. Так, у одной четверти пациентов наблюдалось хорошая степень социального функционирования при наличии определенных остаточных симптомов депрессии. Интересным является проведенный автором опрос пациентов в ремиссии с просьбой охарактеризовать свое состояние. Результаты этого опроса показали, что пациенты, достигшие клинической ремиссии, редко отмечали функциональное ухудшение. Вместе с тем, почти все пациенты, у которых отсутствовали остаточные симптомы, и отмечалось функциональное восстановление, оценивали свое состояние как ремиссию. Половина больных, которые сообщили о нормальном функционировании, несмотря- на наличие остаточной симптоматики, рассматривали себя, как вылечившихся от депрессии. При этом трем показателям, характеризующим состояние ремиссии, -пациенты отдавали приоритетное значение. К ним относились: наличие признаков когнитивного здоровья (оптимизма и уверенности в себе), возвращение к обычному, нормальному самочувствию и возвращение к обычному уровню функционирования. Авторами было показано, что пациенты, достигшие ремиссии, имели лучшее социальное функционирование и качество жизни по сравнению с респондерами (Zimmerman М. с соавт., 2006).
Понятие качества жизни больных, находящихся в ремиссии, по менению Miller I.W. с соавт. (1998), охватывает более сложные поведенческие признаки, чем типично измеряемые при традиционной, оценке, такие как мотивацию к действиям, межличностное взаимодействие и др.
Исследование Mintz J. с соавт. (1992) оценило влияние фармакотерапии на профессиональное функционирование пациентов с депрессивными расстройствами. До лечения безработными были 11 % пациентов, трудности в работе (рассеянность, снижение производительности, межличностные проблемы) наблюдались у 44% пациентов. В конце исследования в. случае
эффективного' купирования симптомов депрессии работоспособность
восстанавливалась у 74% пациентов. Однако восстановление в
профессиональной сфере требовало большего времени, чем редуцирование остаточной симптоматики.
В результате проведения многолетних исследований по изучению факторов, влияющих на эффективность фармакотерапии, были выделены 3 группы показателей, определяющих результат лечения: 1) клинико-демографические, 2) нейробиологические и 3) социально-психологические. Наиболее изученными являются клинические факторы (АлександровскишЮ.А., 1997; Авруцкий Р.Я., 1988; Краснов В.Н., 1997; Маковенко СВ., 1998; Дмитриев А.С., с соавт., 1999; Авруцкий* Г.Я>. с соавт., 1991; Мосолов С.Н. с соавт., 1994; Аведисова А.С. с соавт., 2003; Classman А.Н. с соавт., 1975; Akiskal H.S., 1983; Alarcon R.D., 1985; Keller М.В., с соавт., 1986); Общепринятой точкой зрения является тот факт, что они играют ведущую роль в прогнозе терапии. Среди них особое значение уделяется нозологической принадлежности депрессии, ее типологической структуре, остроте и тяжести заболевания, длительности течения (Лапицкий М.А., Носков В.В., 1988; Вертоградова О.П., 1998, Смулевич А.Б., с соавт., 1994, Колюцкая Е.В., 1994, Ибрагимов Д.Ф., 2004, Bielski R.J., Friedel R.O., 1976, Reimherr F.W. с соавт., 1984). По мнению Keller М:В. с соавт. (1992), пациенты с умеренной и легкой депрессией, а также с дистимией имели большую вероятность достижения ремиссии, чем пациенты, которые соответствовали критериям* тяжелого эпизода.
Другие авторы делали акцент на такие факторы как продолжительность депрессивного эпизода, «законченность» ответа на лечение (отсутствие остаточной симптоматики) и быстроте наступления-эффекта (Kelsey J.E., 2004).
В отношении факторов, влияющих на достижение больными состояния ремиссии, было выявлено, что независимо от метода терапии, пациенты с более длительным течением депрессивного> эпизода (более года) имели меньший
процент ремиссий, чем пациенты с коротким течением (меньше или равным 56 неделям). Кроме того, более длительное течение требует комбинированной терапии, воздействующей более чем на два медиатора (Kelsey J.E., Entsuah R., 2002). Примером уменьшения частоты формирования ремиссии по мере увеличения длительности заболевания^ могут служить исследования, проведенные Keller М.В. с соавт. (1992). Это исследование показало, что 12% пациентов не достигли выздоровления и после 5 лет. Уровень выздоровления снижался со временем, то есть, чем дольше пациент болен, тем с меньшей вероятностью достигалась ремиссия. Так, у 50% пациентов ремиссия формировалась в течение первых 6 месяцев, тогдакак в последующие 3 месяца эта цифра составила 15%, а в дальнейшем* она уменьшилась до 1-2% в месяц в течение последующих лет.
Ряд исследований, проводимых разными авторами, отмечали (Hecht Н. с соавт., 1990; Nutt D., 1997; Coryell W. с соавт., 1998), что сочетание депрессии с тревогой требовало больше времени для достижения состояния ремиссии. Как правило, для таких больных более типичен меньший «ответ» на терапию антидепрессантами (Nutt D., 1997). Silverstone R.H. с соавт. (2002) на основе анализа большой выборки показали, что если в процессе лечения 1 и 10 пункты (депрессивное настроение и психическая тревога) по Гамильтону будут равны 0, то пациент с большей вероятностью попадет в группу ремиссии.
Достижение качественной ремиссии затруднено при терапии депрессий коморбидных с личностными расстройствами, более ранним возрастом начала депрессии, большим количеством предыдущих депрессивных эпизодов и увеличением числа предшествующих обострений (Bond М., Perry J.C., 2006, Cyranowski J.M. с соавт., 2004). Weissman М.М. с соавт. (1978) высказали достаточно спорную точку зрения, что только отсутствие личностной патологии влияет на достижение качественной ремиссии, в то время как возраст, раса, социальный класс, семейное положение, религия, число предшествующих эпизодов или попыток самоубийства, диагноз, анамнез
невротических черт в детстве и фоновая тяжесть симптоматики не являются прогностическими факторами.
Важным показателем в оценке качества ремиссии является время ее возникновения. В исследовании Friedman A.S. (1975) было показано, что ремиссия при тимоаналептической терапии наступает уже на второй неделе лечения у больных с меньшей тяжестью депрессии, у лиц женского пола и сохраняющих стойкие супружеские отношения. Негативное влияние на скорость наступления ремиссии оказывало наличие расстройства личности и высокая тяжесть депрессии (Meyers B.S. с соавт., 2002).
В исследовании Fountoulakis K.N. с соавт. (2003), указано, что развитие депрессии после 65 лет и наличие сопутствующих соматических болезней значительно снижало эффективность лечения.
В отечественной и зарубежной литературе освещается роль субъективно-психологических факторов в формировании ремиссии. Так, в исследованиях ряда авторов (Николаева В.В., 1976,- Новиков А.С., 1992, Вертоградова О.П. с соавт., 1998, Вельтищев Д.Ю:, 2000, Tellenbach Н., 1969, Schimoda М., 1950, Haan N., 1982, Lazarus R.S., 1966, 1980, Folkman S., 1984, Amirkhan J.H., 1990) было выявлено, что личностные особенности больных, внутренняя картина болезни и копинг-стратегии существенно влияют на формирование отношения к болезни и на результативность проводимой терапии. Причем эффективность антидепрессантов повышается у пациентов с эго-дистонным отношением к психопатологическим проявлениям депрессии, которые воспринимаются ими как чуждые личности симптомы болезни (Дубницкая Э. Б. с соавт., 2001). Оно формируется у больных с акцентуацией по истерическому типу, гармоничным и эгоцентрическим типом внутренней картины болезни; копингами, направленными на «решение проблемы» и «поиск социальной поддержки» (Ибрагимов Д.Ф., 2004).
Другой важной проблемой изучения ремиссий является'исследование ее длительности. Причем в литературе встречаются достаточно противоречивые сведения по данному вопросу.
По мнению одних авторов, состояние «полной ремиссии» в течение 18 месяцев после курсового лечения, антидепрессантами сохранялось лишь у 19% больных, что было сопоставимо с 20% больных, получавшими плацебо (Shea М.Т. с соавт., 1990, Sotsky S.M. с соавт., 1992). Другие исследователи отмечали более продолжительное состояние полной ремиссии, иногда достигающее- 20 месяцев (Weissman W.W. и Bothwell S., 1976). Fava G.A. с соавт. (2004) при шестилетнем катамнестическом наблюдении пациентов, достигших ремиссии и получающих профилактическое лечение антидепрессантами, выявили, что» обострение наблюдалось у 90% пациентов. Причем в первый год катамнеза количество1 рецидивов было наибольшим - 20-31% (Montgomery S.A., 1995). Сходные результаты были получены Weissman М.М: с соавт. (1981) при однолетнем катамнестическом изучении длительности ремиссии при терапии амитриптилином.
Некоторые авторы сообщают о большем числе обострений/рецидивов при катамнестических наблюдениях. По их данным, приблизительно у 30-50% пациентов отмечался рецидив в течение 4-6 месяцев после достижения ремиссии (Mindham R.H. с соавт., 1973; Сорреп А. с соавт., 1978; PriensR.F. и Kupfer D.J., 1986; Rouillon F. с соавт., 1991; Doogan D.P. и Caillard V., 1992; Montgomery S.A., с соавт., 1993), у 50-85% - в течение года (Mueller P.S. с соавт., 1999, Andrews G., 2001) и у 50-75% пациентов — в течение двух лет (SolomonD.A. с соавт., 2000).
Склонность депрессивного расстройства к рецидивированию поднимает вопрос о необходимости поддерживающей терапии больных с депрессивными расстройствами. По данным Kupfer D.J. (2000) и Solomon D.A. с соавт. (1999), рецидив симптомов депрессии, даже при назначении поддерживающей терапии, колеблется от 9 до 57%. Однако, его вероятность все-таки ниже у
больных, получающих поддерживающую терапию антидепрессантами, чем в случаях прекращения-, медикаментозного лечения (рецидив, возникает в 25% случаев в течение двух месяцев) (Solomon D.A., 2000, Hollon S.D. с соавт., 2005, Hensley P.L. с соавт.,2004). Согласно исследованиям Viguera А.С (1999), у больных, продолжавших получать антидепрессанты, риск рецидива в течение двенадцати месяцев после депрессии достоверно ниже, чем у не получавших терапию, однако, в дальнейшем различия в частоте рецидивов у получавших и не получавших поддерживающую терапию становились незначительными.
Ряд исследователей утверждает, что применение антидепрессантов существенно не влияет на число обострений (Thase М.Е., 1998). Нуллер Ю:Л. (1988) считал спорной рекомендацию, продолжатьтерапию»антидепрессантами1 в течение длительного времени: шесть или даже двенадцать месяцев после полного исчезновения* депрессивной симптоматики. В соответствии с его мнением, данные исследований, в: которых частота повторных приступов-депрессии достоверно меньше при приеме антидепрессантов,, чем при назначении плацебо, неубедительны. Как отмечает автор, невозможно провести грань между собственно лечебным и профилактическим эффектами антидепрессантов.
При краткосрочной фармакотерапии, используемой обычно в. клинических исследованиях, возникает достаточно высокий риск ранних рецидивов (30-70%) и хронификации (приблизительно 20%) депрессии. Факторами, которые способствуют этому, являются остаточные симптомы, число предыдущих эпизодов, ипохондричность. В исследовании Paykel E.S. с соавт. (1995) было показано, что у 32% пациентов, у которых сохранялись остаточные симптомы депрессии, рецидив возник в 76% случаев, в отличие от 25% пациентов, не имевших остаточных симптомов. Причем чаще обострение регистрировалось в первые шесть месяцев после окончания лечения. При сравнении количества рецидивов у пациентов с полной (без остаточных симптомов) и неполной ремиссией в течение двухлетнего катамнестического
периода было выявлено, что при полной ремиссии количество рецидивов составляет 15,2%, а при наличии остаточной симптоматики (неполной ремиссии) — 67,6%. Авторы подчеркивают, что эти различия очень существенны, что, по их мнению, еще раз подтверждает важность достижения полной ремиссии (Pintor L. с соавт., 2003).
В ряде исследований (Faravelli С. с соавт., 1986, Reimherr F.W. с соавт., 2001) были выявлены социально-психологические факторы, способствующие повторному возникновению депрессивных симптомов — личностный дискомфорт, семейные проблемы, самовольное решение прекратить фармакотерапию и отказ от лечения. (Reimherr F.W. с соавт., 2001).
Быстрота достижения ремиссии также является фактором, предсказывающим риск развития рецидива. Если ремиссия достигается ранее трех месяцев лечения, то риск развития рецидива сокращается в три раза по сравнению с теми пациентами, у которых ремиссия наступала после трех месяцев лечения (Simon G.E., 2000).
Среди других факторов, способствующих возникновению рецидива, подчеркивается количество приступов депрессии, остаточная симптоматика, тяжесть эпизодов депрессии, наличие коморбидной тревоги, отягощенная наследственность, женский пол, раннее начало заболевания, одиночество (Mueller T.I. с соавт., 2000, Altshuler L., Kiriakos L., 2001). Так, в течение 10 летнего наблюдения больных с рекуррентным депрессивным расстройством было выявлено, что риск рецидива увеличивается на 16% с каждым последующим эпизодом, и, наоборот, снижается при достаточно продолжительных ремиссиях. Среднее число рецидивов в год составило 0,21, при этом* две трети пациентов перенесли по крайней мере один эпизод в течение 10 лет (Solomon D.A. с соавт., 2000, Angst J., 1999). Однако чаще рецидив возникал в течение шестнадцати недель после исчезновения депрессивной симптоматики (Репу Р., 1996). Другие авторы указывают важность учета начальной тяжести депрессий в прогнозировании числа
рецидивов (Ramana R., 1995, Angst J., 1999). Причем, как правило, каждый последующий депрессивный приступ протекал тяжелее предыдущего (Tauscher J.,KasperS., 1999).
Роль выбора антидепрессанта для формирования стойких и качественных
ремиссий подчеркивается многими, авторами. Эта проблема стала особенно
актуальной в связи с появлением антидепрессантов «двойного» действия
(венлафаксин, дулоксетин, милнаципран), повышающих как
норадренергическую, так и серотонинергическую передачу (Rush J., 2000) и вследствие этого имеющие «расширенный» спектр фармакодинамического действия (Nelson J.C., 1999). Согласно Roose S.P. с соавт. (1994), антидепрессанты с комбинированным механизмом действия более эффективны в достижении полной ремиссии и улучшении качества жизни пациентов (Ferrier I.N., 2001, Kelsey J.E., 2001). Такого же мнения придерживаются и другие авторы. Thase МіЕ. (2003) и Nierenberg А.А с соавт. (1999), считают, что использование препаратов с двойным механизмом действия позволит увеличить процент пациентов, достигших ремиссии, снизить уровень остаточной симптоматики и соответственно снизить уровень обострений и рецидивов депрессии.
Таким образом, несмотря на важность изучения проблемы ремиссии при депрессивных расстройствах (особенно в свете появления новых антидепрессантов «двойного» действия), до настоящего времени отсутствуют данные о факторах, влияющих на качество и стойкость ремиссии, к которым можно отнести: клиническую типологию ремиссии, фармакодинамические характеристики антидепрессантов, уровень функционирования пациентов и время наступления ремиссии.
Характеристика материала и методы исследования
Настоящее исследование было выполнено в Отделе пограничной психиатрии Государственного научного центра социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского на базе Московской городской клинической психиатрической больницы №12. В исследование включались больные, находящиеся на амбулаторном и стационарном лечении, соответствовавшие критериям включения/исключения:
Критериями включения больных в исследование являлись: 1. Наличие критериев депрессивного эпизода средней степени тяжести или рекуррентного депрессивного расстройства средней степени тяжести (по МКБ 10). 2. Возраст от 18 до 65 лет. 3. Наличие подписанного пациентом информированногохогласия:
Критериями исключения больных из исследования являлись: 1. Наличие тяжелой неврологической и соматической симптоматики; 2. Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства; 3. Психические расстройства и расстройства поведения; связанные с употреблением психоактивных веществ; 4. Депрессивные расстройства тяжелой степени тяжести.
В строгом соответствии с представленными выше критериями включения/исключения и с учетом поставленных цели и задач исследования было, изучено 137 больных с депрессивными расстройствами средней степени тяжести, которые и составили клинический материал настоящего исследования.
Показатели, представленные в табл. 1, свидетельствуют, что основной контингент больных составили женщины (120 человек, 87,6%). Возраст больных на момент обследования колебался от 18 до 65 лет (средний возраст составил 36,9+11,8). Чаще депрессия развивалась в возрасте от 18 до 30 лет
(32,8%) и от 41 до 50 лет (31,4%). Чуть реже - в возрасте от 31 до 40 лет (24,1%). Наиболее редко встречались пациенты в возрасте от 51 до 60 лет (9,5%) и старше 60 лет (2,2%).
Таким образом, данная клиническая выборка была представлена преимущественно женщинами, а также лицами с высшим и средне- специальным образованием, не состоящими в браке.
В целом, средний фоновый балл по шкале социальной адаптации Шихана, учитывающий функционирование пациента на работе, в семье и при общении, составил 22,2±4,3.
Анализ нозологической принадлежности депрессивных расстройств (в соответствии с МКБ-10) выявил преобладание больных с рекуррентным депрессивным расстройством (80 человек — 58,4%) над пациентами с депрессивным эпизодом (57 человек - 41,6%). Количество перенесенных эпизодов при рекуррентном депрессивном расстройстве было 5,4±3,7. Средний балл по шкале Гамильтона до начала терапии в изученной выборке составил 23,6±4,2, средний бал по шкале самооценки депрессии Бэка составил 37,5±8,03 (табл.5).
Синдромальная оценка депрессивных расстройств позволила выделить тревожный, астенический, апатический, истерический и ипохондрический варианты. В обследуемой выборке преобладали пациенты с тревожной (37 человек - 27%), истерической (36 человек - 26,3%) и астенической (32 человека - 23,4%) депрессиями. Больные с апатической (20 человек — 14,6%) и ипохондрической (12 человек - 8,7%) депрессиями встречались заметно реже (табл. 6). Анализ возникновения депрессивных расстройств выявил, что у более половины пациентов данной выборки (56,9%) депрессия возникала под влиянием стрессовых факторов, а в 43,1% - аутохтонно (рис. 2). При этом хронические стрессовые воздействия несколько преобладали над острыми (25,5% и 17,5% соответственно).
О аутохтонное острая психотравма хроническая психотравма
Распределение больных по механизму развития депрессивного состояния. Таким образом, изученная выборка больных с депрессивными расстройствами по клинико-демографическим показателям соответствует данным, приведенным в других исследованиях, посвященных изучению эффективности фармакотерапии больных с депрессивными расстройствами (Ибрагимов Д.Ф.,2004).
В настоящей работе использовались следующие методы исследования:
1. Клинико-психопатологическое обследование с использованием традиционного психопатологического анализа заболевания и изучением типологической структуры депрессивного симптомокомплекса.
2. Психометрическая динамическая оценка степени выраженности депрессивных расстройств в процессе терапии антидепрессантами проводилась с использованием стандартизованной клинической шкалы депрессии Гамильтона (Hamilton Depression Rating Scale) (HAM-D), которая включает в себя 17 пунктов по основным депрессивным симптомам, заполняемых врачом в і соответствии с предъявляемым жалобами больного и объективным статусом. Данная шкала применялась для оценки тяжести депрессивного расстройства, структуры и выраженности отдельных компонентов, составляющих депрессивный симптомокомплекс, а также для оценки остаточной симптоматики. Каждый симптом оценивался в баллах от 0 (отсутствие) до 4 (сильная выраженность). Определялся суммарный балл и выраженность баллов по субшкалам: тревога/соматизация (п. 10-13, 15, 17), когнитивные нарушения (п. 2, 3, 9), психомоторная-ретардация (п. 1, 7, 8, 14), диссомния (п. 4-6) (Hamilton М., 1960).
3. Шкала для самооценки депрессии Бэка, состоящая из 21 вопроса и заполняемая больным без участия врача, включает в себя перечень симптомов, направленных на выявление снижения моторной и вербальной активности, а также интеллектуальной и эмоциональной заторможенности. Каждый признак оценивался пациентом в градации от О до 4 баллов. Данная шкала позволяла проводить анализ субъективной оценки больным выраженности симптомов депрессии и их динамики в процессе лечения (Beck Р., 1962).
4. Индикатор стратегий преодоления (ИСП), позволяющий определять доминирующие копинг-стратегии преодоления заболевания, среди таких как «решение проблемы», «поиск поддержки» и «избегание». Состоит из 33 вариантов справляемости с болезнью, как стрессовым фактором (каждый способ, по мере его использования, оценивается пациентом в градации от 0 до 3) (Amirkhan J.H., 1990).
5. Опросник по оценке нетрудоспособности Давида Шихана, выявляющий уровень социальной адаптации пациента. Включает в себя три визуально-аналоговых субшкалы (от 0 до 10 баллов): работа/учеба, общение и семейная жизнь/домашние обязанности (таб.2).
Клиническая характеристика больных с депрессивными расстройствами, достигших ремиссии и «ответа» при терапии антидепрессантами
В соответствии с критериями включения/исключения (приведенными во второй главе) было обследовано 137 пациентов, из которых 46 больных находились на стационарном лечении (33,6%) и 91 - на амбулаторном (66,4%). Всем включенным в настоящее исследование больным рандомизированно назначалось курсовое лечение антидепрессантами — ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (милнаципраном в терапевтических дозировках 50—100 мг или венлафаксином в терапевтических дозировках 37,5-150 мг) (60 человек) или ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗЄ) (эсциталопрамом в терапевтических дозировках 10 мг или флуоксетином в терапевтических дозировках 20 мг) (77 человек). Продолжительность активной фазьг терапии составила 6 недель.
После окончания курсового лечения в зависимости от редукции суммарного балла по шкале HAM-D и в соответствии с принятыми критериями оценки эффективности терапии больные были разделены на четыре группы: 1 группа: больные в состоянии ремиссии - 44 пациента (32,1%) (балл по НАМ 7), 2 группа: «респондеры» - 46 пациентов (33,6%) (редукция по шкале НАМ от 7 баллов и до 50%), 3 группа: «частичные респондеры» — 29 пациентов (21,2%) (редукция балла НАМ 25%, но 50%), 4 группа: «нон-респондеры» — 18 пациентов (13,1%) (редукция 25%).
Таким образом, в результате курсового лечения антидепрессантами пациенты, достигшие ремиссии, составили 32,1%, процент респондеров оказался несколько выше - 33,6%. Группа «частичных респондеров» составила 21,2% пациентов. Наименьшее количество больных вошли в группу «нон-респондеров» (13,1%) (табл. 8).
С целью определения роли клинико-демографических и субъективно-психологических факторов в становлении ремиссии (в сравнении с группой «респондеров») при фармакотерапии больных депрессивными расстройствами сравнительному анализу подвергались пациенты, вошедшие в группу ремиссии (основная группа - 44 больных) и респондеров (контрольная группа — 46 больных).
При анализе социально-демографических показателей изученных больных в группе ремиссии наблюдалось превалирование лиц женского пола — 86,4% (38 пациентов) над лицами мужского пола - 13,6% (6 пациентов). В группе респондеров, в отличие от ремиссии, отмечалось незначительное увеличение пациентов женского пола - 86,9% (40 человек) и уменьшение лиц мужского пола до 13,1% (6 человек). В группе ремиссии преобладали пациенты в возрастной группе от 41 до 50 лет (38,6%), чуть меньше было больных в возрасте от 31 до 40 лет (27,3%) и от 18 до 30 лет (20,5%). Самый небольшой процент больных основной группы составили пациенты в возрасте 51 - 60 лет (13,6%), а пациенты старше 60 лет в данной группе отсутствовали. В контрольной группе, в отличие от основной, наблюдалось увеличение процента лиц в возрасте от 18 до 30 и от 31 до 40 лет (по 30, 4%), появление лиц старше 60 лет (4,4%) и уменьшение процента пациентов в возрасте от 41 до 50 (21,7%) и от 51 до 60 лет (13,1%). Средний возраст больных в основной группе составил 39,9±Ю,6 лет, а в контрольной - 37,1±12,9 лет (р=0,06) (табл. 9). Показатели уровня образования выявили тенденцию к преобладанию в группе больных с «ремиссией» лиц с высшим образованием — 24 человека (54,6%), по сравнению со средним специальным - 17 человек (38,6%) и студентами (3 человека, 6,8%). В контрольной группе, по сравнению с основной, отмечалось уменьшение количества пациентов с высшим образованием до 21 человека (р=0,3) (45,6%) и студентов (2 человека — 4,4%) и увеличение больных со средним специальным образованием (23 человека — 50%) (р=0,2) (табл. 10).
Клиническая типология ремиссий у больных с депрессивными расстройствами в результате антидепрессивной терапии
По мнению большинства авторов (Mintz J et all, 1992, Faravelli С et all, Evans MD et all, 1992, Thase ME et all, 1992, 2003, Paykel ES et all, 1995, Cornwall PL et all, 1997), качество и стойкость ремиссии во многом определяют такие показатели как частота, характер, выраженность и продолжительность остаточной симптоматики, а также показатели социальной адаптации больных.
Анализ больных, вошедших в группу ремиссии, показал, что только примерно у одной трети из них (29,5%, 13 человек) отмечалась «полная» ремиссия - без какой-либо остаточной симптоматики. У остальных больных (70,5%, 31 человек) ремиссия носила «неполный» характер, то есть наблюдалась симптоматическая ремиссия (рис. 14). Рис.14 Процент пациентов с полной и неполной ремиссией
В структуре симптоматической ремиссии на одного пациента в среднем приходилось 2,3 симптома (табл. 21). Среди последних преобладали психические проявления тревоги (15,6%), общие соматические симптомы (12,5%), снижение работоспособности и активности (10,4%) и соматические проявления тревоги (9,4%). Несколько реже сохранялись такие симптомы как гипотимия (8,3%), нарушения сна (8,3%), отсутствие осознания болезни (8,3%), ипохондричность (8,3%), чувство вины (7,3%). Расстройства половой сферы (5,3%), гастроинтестинальные симптомы (4,2%) и заторможенность (2,1%) регистрировались изредка. Суицидальные мысли и ажитация отсутствовали. Вместе с тем выраженность остаточной симптоматики, оцениваемой по шкале HAM-D, не превышала одного балла. Анализ выраженности терапевтической динамики в процессе лечения антидепрессантами, достигших состояния «полной» и «неполной» ремиссии показал, что наибольшей редукции подвергались такие симптомы как суицидальные мысли (100%), ажитация (100%), потеря веса (100%), заторможенность (94,4%), гипотимия (93,5), заторможенность (94,4%), снижение активности и работоспособности (90%) и различные виды нарушений сна (от 85,3% ДО 98%). Низкий процент редукции отмечался в отношении таких симптомов как осознание болезни (67,5%) и ипохондричность (76,7) (рис. 15). Рис. 15. Симптомы, определяемые по шкале HAM-D до и после терапии, и процент их редукции в группе ремиссии.
В зависимости от отсутствия или наличия остаточной симптоматики в структуре ремиссии, а также ее характера, были выделены четыре варианта ремиссии: бессимптомная ремиссия, ремиссия с преобладанием астенической симптоматики, ремиссия с преобладанием тревожной симптоматики и гипотимная ремиссия. У 4,5 % больных, не вошедших в описанные варианты ремиссии, в ее структуре наблюдались отдельные симптомы, такие как снижение аппетита, расстройства, половой сферы и отсутствие осознания болезни. В соответствии с выделенными типами ремиссии были сформированы четыре группы больных, характеристика которых представлена в табл. 22.
Средний возраст этих больных составил 37,6±10,6 лет. Пациенты этой группы по социально-демографическим показателям характеризовались высоким уровнем социальной адаптации, то есть наличием высшего образования (69,2%), стабильной работой (76,9%), наличием семьи (53,8%).
Клинические особенности данной группы регистрировали незначительное преобладание рекуррентного депрессивного расстройства (53,8%) над депрессивным эпизодом (42,6%). Среднее значение фонового балла по шкале HAM-D составило 20,8±3,9. В 53,8% случаев синдромальная структура депрессии определялась как истерическая, в 23,1% — как тревожная, в 15,4% - как астеническая и- в 7,7% - как апатическая. Длительность заболевания при рекуррентном депрессивном расстройстве у этой группы пациентов была не такой продолжительной, как в остальных группах — 8,4±6,1 года, длительность состояния также была невысокой — 3±2,3 мес. Депрессивный цикл при рекуррентном депрессивном расстройстве составил в среднем 3,9±1,9 года:
Копинг-стратегии пациентов этой группы в основном были направлены на «решение проблемы» (69,2%), чуть реже на «поиск социальной поддержки» (23,1%). «Избегание» наблюдалось только в 7,7% случаев.
Более чем у половины больных, вошедших в эту группу (53,8% случаев), наблюдалось психогенное развитие заболевания под воздействием, острой психотравмы. Реже отмечалось» аутохтонное начало (23,1%) и развитие депрессии вслед за хронической психотравмирующей ситуацией (по 23,1%). Личностные особенности пациентов данной группы определялись в основном истерическим радикалом (61,5%) и в меньшей степени психастеническим (15,4%), шизоидным (15,4%) или ананкастным (7,7%). Ниже-приводится история болезни которая-иллюстрирует данную группу ремиссии. Пациентка Б., 32 года.. Отец (59 лет) — по характеру жесткий, властный, раздражительный. Работает инженером.на заводе. Мать (55 лет) — мягкая; добрая, заботливая; всегда умела сглаживать «острые углы» в отношениях с отцом. Работала секретарем.
Наследственность психопатологически не отягощена. Родилась в срок от нормально протекавшей беременности. Росла и развивалась соответственно-возрасту. Болела" детскими инфекциями (корь, ветрянка)- и пневмонией. Посещала детский" сад. Была веселым, активным ребенком. В школу пошла с 6 лет. Первый год адаптировалась в классе. Учеба давалась. не очень. легко, боялась выходить к доске, не хотела отвечать, даже если знала материал, объяснить это не может. Ленилась учить уроки, предпочитала гулять с друзьями. Была очень обидчивой, ранимой, требовала к себе повышенного внимания со стороны друзей и родственников. Увлекалась баскетболом, плаванием, легкой атлетикой, каталась на коньках, занималась макраме. После школы окончила техникум электронных приборов (техник-математик-программист). Проработала всего полгода после его окончания, но. не по специальности, а менеджером вфирме. Затем вышла замуж и родила ребенка (в 20 лет). После того как сын подрос, стала работать в колледже педагогом. Отмечает, что муж (милиционер) очень красиво ухаживал, постоянно дарил цветы, заботился о ней.
Сравнительная характеристика качества и стойкости ремиссий, формирующихся у больных с депрессивными расстройствами при терапии антидепрессантами
Таким образом, в группе СИОЗСН у большего процента пациентов ремиссия наступала раньше, чем в группе СИОЗС.
Что касается функциональной ремиссии, то наибольший процент пациентов, достигших полного восстановления социального функционирования, был в группе СИОЗСН (47,4%), чуть ниже этот показатель был в группе СИОЗС (41,7%) (различия достигали статистической достоверности (р=0,04) (табл. 42). Табл. 42 Функциональная ремиссия в группах терапии. Таким образом, функциональная ремиссия достигалась чаще у пациентов, принимавших СИОЗСН, по сравнению с пациентами принимавшими СИОЗС.
Динамика уровня социальной адаптации больных с различными типами ремиссии по шкале Шихана показала, что во всех группах терапии статистические значимые различия по сравнению с фоном наступали уже на второй неделе (р 0,05). Однако на всем протяжении терапии статистических различий по социальной адаптации между группами выявлено не было (рис. 30). Рис. 30 Динамика социальной адаптации больных в группах терапии
Таким образом, в отношении динамики баллов, отражающих уровень социальной адаптации, группы были сравнимы.
Для оценки стойкости сформировавшихся ремиссий анализировались данные проспективного годового исследования с оценкой частоты наступающих в этот период обострений/рецидивов. В целом в течение проспективного наблюдения было выявлено, что процент обострений/рецидивов в группе СИОЗСН составил 30%, в группе СИОЗС -37,5% (р=0,06) (табл.44). Таким образом, частота возникновения обострений/рецидивов была выше у пациентов, принимавших СИОЗС, чем у пациентов, принимавших СИОЗСН.
При изучении влияния фактора полной/неполной ремиссии на частоту обострений/рецидивов в выделенных группах было выявлено, что самый низкий процент обострений/рецидивов был у пациентов с бессимптомной ремиссией как в группе СИОЗСН (16,6%), так и в группе СИОЗС (14,3%). При наличии остаточных симптомов этот показатель значительно возрастал — 35,7% в группе СИОЗСН (р=0,07) и 42,1% в группе СИОЗС (р=0,05) (табл. 45).
При анализе влияния фактора функционального восстановления («функциональной ремиссии») на частоту обострений/рецидивов в выделенных группах терапии было выявлено, что у пациентов, принимавших СИОЗСН и достигших функциональной ремиссии; не было выявлено обострений/рецидивов в течение проспективного наблюдения, а у пациентов, принимавших СИОЗС, обострения/рецидивы составили 20%. У пациентов с нефункциональной ремиссией этот показатель значительно возрастал как в группе СИОЗСН (46,1%) (р=0,001), так и в группе СИОЗС (57,1%) (р=0,05) (табл. 46).
Таким образом, вне зависимости от принимаемого препарата процент обострений/рецидивов был выше у пациентов с наличием остаточной симптоматики, с более низким уровнем социальной адаптации и рекуррентным вариантом течения заболевания, а также у больных, принимавших СИОЗС, а не СИОЗСН.
Оценка эффективности тимоаналептической терапии в последние годы претерпела существенные изменения — на смену ее результативности, оцениваемой как «респонс», пришла более сложная и комплексная оценка, формулирующаяся как достижение ремиссии. При этом ремиссия оценивается по нескольким критериям: выраженности и характеру остаточной симптоматики (неполная ремиссия в сравнении с полной), уровню социального функционирования, субъективно-психологическому восстановлению пациентов и устойчивости самого состояния ремиссии. Эти характеристики объединяются в понятие качества ремиссии (Аведисова А.С., 2004).
Анализ литературы, посвященной исследованию ремиссии, выявил значительные пробелы в отношении этой проблемы. В основном оценивается» частота достижения ремиссии, процент рецидивов. При этом не учитывается разнородность состояния ремиссии, прогностическая роль различных факторов в отношении ее стойкости.
Изучение качества и стойкости ремиссии основывалось на клинико-психопатологическом, психометрическом и клинико-терапевтическом методах. Было отобрано 137 пациентов (17 мужчин и 120 женщин), соответствовавших критериям включения/исключения. Критериями включения больных в исследование являлись: 1) наличие критериев депрессивного эпизода средней степени тяжести или рекуррентного депрессивного расстройства средней степени тяжести (по МКБ 10); 2) возраст от 18 до 65 лет; 3) наличие подписанного пациентом информированного согласия. Критериями исключения больных из исследования являлись: 1) наличие тяжелой неврологической и соматической симптоматики; 2) шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства; 3) психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ; 4) депрессивные расстройства тяжелой степени тяжести. Эти пациенты составили клинический материал настоящего исследования. В качестве методов оценки состояния пациентов использовались: клинико-психопатологический, психометрический (шкала депрессии Гамильтона (HAM-D); шкала самооценки депрессии Бэка; индикатор стратегий преодоления (ИСП, разработанный Amirkhan J.H., 1990); шкала оценки социальной адаптации Шихана. Для оценки результатов исследования использовался статистический метод (результаты были обработаны при помощи программы SPSS 11.0. При сравнении клинико демографических и субъективно-психологических характеристик использовался параметрический критерий t-Стьюдента, и статистический критерий Chi . При сравнении динамики по шкалам использовался непараметрический критерий Вилкоксона, а также корреляционный анализ. Схема проведения исследования включала шестинедельный период монотерапии, в течение которых больные принимали антидепрессанты — ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (милнаципран в терапевтических дозировках 50-100 мг или венлафаксин в терапевтических дозировках 75-150 мг) (60 человек) или ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (эсциталопрам в терапевтических дозировках 10 мг или флуоксетин в терапевтических дозировках 20 мг) (77 человек). В дальнейшем пациентам, достигшим ремиссии терапия отменялась, и в течение года за этими пациентами велось катамнестическое наблюдение для выявления обострений/рецидивов с периодичностью осмотра 1 раз в месяц.
В результате оценки эффективности антидепрессивной терапии больных с депрессивными расстройствами были выделены 4 группы: 1 группа — больные в состоянии «ремиссии»; 2 группа - «респондеры»; 3 группа -«парциальные респондеры»; 4 группа - «нонреспондеры». В качестве оценочного критерия при этом была выбрана динамика баллов по шкале Гамильтона в процессе курсовой терапии: «ремиссия» - к концу исследования количество баллов достигало 7 и менее; «респондеры» - редукция баллов на 50% и более; «парциальные респондеры» - редукция баллов от 25% до 50%;
