Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературатурных данных 11
Глава 2. Материалы и методы исследования 51
Глава 3. Выявление бар II среди пациентов с диагнозом РДР и валидизация русскоязычной версии шкалы HCL-32 61
3.1 Результаты исследования 61
3.2 Обсуждение результатов исследования 89
Глава 4. Сравнительное исследование различных вариантов терапии при лечении депрессивной фазы барI .101
4.1. Результаты исследования 101
4.2. Обсуждение результатов исследования133
Заключение 142
Выводы 149
Список использованных сокращений .151
Список литературы 153
Приложения 189
- Обзор литературатурных данных
- Обсуждение результатов исследования
- Результаты исследования
- Обсуждение результатов исследования
Обзор литературатурных данных
Диагностика и лечение БАР, особенно II типа относятся к наиболее сложным проблем современной психиатрии. В настоящее время выделяют 2 основные формы БАР – БАР I типа и БАР II типа. Диагностические критерии БАР II (табл. 1) были впервые включены в американскую классификацию DSM-IV в 1994 году, а впоследствии - и в классификацию DSM-5, принятую в 2013 г. (American Psychiatric Association, 2013). В клинической классификации МКБ-10 диагностические критерии БАР II отсутствуют, несмотря на то, что исследования феноменологии, наследственности и течения БАР II определяют его как самостоятельное заболевание с низкой вероятностью (не более 5-7%) трансформации в БАР I (Coryell W et al, 1995; Judd LL et al, 2003a,b; Joyce PR et al, 2004; Regeer EJ, et al, 2006). В МКБ-10 БАР II включено лишь в подрубрику «Другие биполярные аффективные нарушения» (F31.8) наряду с рекуррентными маниакальными эпизодами. Кроме того, в МКБ-10 выделяют категорию «БАР неуточненное», для которой также отсутствуют диагностические критерии. Из последней американской классификации DSM-5 категория «БАР неуточненное» была удалена. Диагностические критерии БАР II, согласно классификации DSM-5 представлены в табл. 1. Однако до настоящего времени нет единого мнения исследователей о критериях диагностики гипомании, которая, наряду с наличием депрессивных фаз, определяет диагноз БАР II. Рядом авторов подвергается критике и имеющиеся в DSM-IV и DSM-5 критерии продолжительности гипомании – не менее 4 дней (Parker G et al, 2014). При этом мнения разных авторов о необходимом для диагностики гипомании периоде времени существования симптоматики противоречивы. Так, в ряде исследований на основании данных доказательной медицины в качестве диагностического критерия БАР II используется критерий продолжительности гипомании не менее 2 дней (Benazzi F, 2007). В соответствии с предложенными Angst J et al. (2011) «критериями биполярности», длительность спонтанной гипомании, достаточная для отнесения пациента к биполярному спектру, составляет всего 1 день. Кроме того, Angst J (2011) предлагает рассматривать в качестве диагностического критерия БАР фармакогенную инверсию фазы, спровоцированную приемом антидепрессантов. Другие авторы рассматривают также резистентность к антидепрессантам как вероятный предиктор БАР (Goodwin GM, 2012; Li CT et al, 2012). Табл. 1. Диагностические критерии БАР по МКБ 10 и DSM БАР I БАР II МКБ-10 Наличие как минимум 2 эпизодов, один из которых маниакальный или смешанный Отсутствуют диагностические критерии. Относится в рубрику F31.8 Другие биполярные аффективные расстройства
DSM 5 Наличие, по крайней мере, одного маниакального или смешанного эпизода Большие депрессивные Наличие, по крайней мере, одного гипоманиакального (длительностью 4 дня) и одного большого депрессивного эпизода эпизоды характерны, но не обязательны (длительностью 14 дней) Отсутствие маниакальных эпизодовГипоманиакальные и депрессивные эпизоды не соответствуютдиагностическим критериям шизоаффективного расстройства и других психотических расстройств Быстрая смена депрессии и гипомании (альтернирующее течение), приводит к клинически значимым последствиям или нарушениям социального,профессионального или другого функционирования Очевидно, что своевременную диагностику БАР II существенно осложняет отсутствие диагностических критериев этой формы заболевания в классификации МКБ-10, что делает установление диагноза БАР при отсутствии развернутых маний практически невозможным. Однако, по мнению Angst J, Cassano G (2005) критерии БАР II американской классификации DSM 5 (табл.1), также не позволяют своевременно установить правильный диагноз большинству пациентов, так как не включают такие важные факторы, как возраст манифестации, наследственность и течение заболевания, особенности клинической симптоматики аффективного эпизода. Для описания вариантов аффективных расстройств, протекающих с включениями маниакальной и депрессивной симптоматики, но не удовлетворяющих критериям БАР I и БАР II, используется концепция расстройств биполярного спектра. По классификации, предложенной Akiskal H, Pinto Q (1999), их можно подразделить на: БАР I: классическое течение с развернутыми маниями БАР I : депрессии с затяжными гипоманиями БАР II: депрессии с эпизодами гипомании БАР II : циклотимия БАР III: гипомания, спровоцированная приемом антидепрессантов БАР III : гипомания и/или депрессия, вызванные употреблением психоактивных веществ БАР IV: депрессия у лиц с гипертимным темпераментом БАР V: рекуррентная депрессия, сопровождающаяся симптомами дисфорической гипомании Данные о распространенности БАР в целом и БАР II достаточно противоречивы, что, прежде всего, определяется трудностью диагностики (Sachs, 2004). При использовании дефиниций DSM-5 (табл. 1) распространенность БАР II выше распространенности БАР I, однако на практике БАР II чаще остается нераспознанным в связи с недостаточной диагностикой гипоманиакальных состояний.
БАР в целом выявляется у 0,5 – 4,3% больных первичного звена оказания медицинской помощи (Cerimele JM et al, 2014). По данным зарубежных эпидемиологических исследований, распространенность БАР I на протяжении жизни составляет 0,5-2%, БАР II – не менее 2% (Judd LL, Akiskal HS, 2003; Bauer M, Pfennig A, 2005; Merikangas KR et al, 2007). В недавно опубликованном исследовании The World Mental Health Survey Initiative установлено, что в 11 странах распространенность БАР II на протяжении жизни составляла у взрослых лиц 0,4%, у подростков – 3-4% (Merikangas KR, Lamers F,2012).
По результатам последних исследований расстройства биполярного спектра встречаются у 5,0-9,8% населения (Benazzi F, 2007; Connolly KR, Thase ME, 2011; Cerimele JM et al, 2014), а с учетом субсиндромальных форм — у 12% (Angst J et al, 2003), и занимают до 50% в структуре всех расстройств настроения (Akiskal H, Pinto Q, 1999; Benazzi F, 2007). Эти данные противоречат существующим представлениям о том, что не менее 50% аффективных расстройств приходится на рекуррентную депрессию и дистимию.
Современные сведения о распространенности БАР в России отсутствуют. По данным Беляева Б.С. (1991) в 80-х годах прошлого века распространенность БАР I (МДП по классификации МКБ-9) составляла 0,36 случая на 1000 населения (0,036%), а по данным Паничевой Е. В. (1982), доля больных БАР среди состоящих на учете в ПНД, была равна 0,045 %. Имеются также более общие сведения о соотношении распространенности всей группы аффективной патологии и шизофрении, которое, согласно исследованиям, проведенным несколько десятилетий назад, составляет 1:100 (Корнетов Н.А., 1993). Эти сведения противоречат результатам современных зарубежных исследований, в которых соотношение распространенности БАР и шизофрении составляет 1,5-2 : 1,0 (Ebmeier KP, 2010; Kodesh A et al, 2012), что может косвенно свидетельствовать о недостаточном выявлении БАР в России.
По данным зарубежных исследований, БАР I примерно с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин (Merikangas et al, 2012). Данные о гендерных различиях в распространенности БАР II более противоречивы. В некоторых исследованиях различий выявлено не было (Hendrick et al, 2000; Kawa et al, 2005), однако в ряде исследований, проводившихся в медицинских учреждениях, продемонстрировано преобладание женщин (Viguera AC et al, 2001; Mantere O et al, 2004). Возможно, это отражает не истинную распространенность заболевания, а более высокую обращаемость женщин за медицинской помощью. Наиболее частый возраст начала заболевания БАР II – 25 - 30 лет, хотя первый эпизод может возникать в разные периоды жизни, включая детский и пожилой возраст (American Psychiatric Association, 2013). В трехлетнем исследовании Chou KL et al (2011), оценивавшем впервые выявленные психические заболевания у лиц старше 60 лет, частота новых случаев БАР II составила 0,34%. По данным большинства исследований БАР II начинается в более позднем возрасте, чем БАР I (Brugue E et al, 2008; Baldessarini RJ et al, 2010; Larsson S et al, 2010; Tondo L et al, 2010), но в более раннем, чем РДР (Angst J, 1986; Perlis RH et al, 2004). Возраст начала заболевания может быть обусловлен генетическими факторами (Mathieu F et al, 2010). Генетическая предрасположенность также подтверждается тем, что риск развития БАР II наиболее высок у лиц, имеющих близких родственников, страдающих БАР, и особенно – БАР II (Benazzi F 2007; Wilde A et al, 2014). Пациенты с БАР, вне зависимости от типа течения, не менее половины жизни проводят в болезненном состоянии, при этом депрессии доминируют в структуре заболевания как по частоте, так и по продолжительности (Judd L et al, 2002). Если у больных с БАР I симптомы депрессии наблюдаются в 3-4 раза чаще, чем симптомы мании (Judd L et al, 2002; Post RM et al, 2003), то у пациентов с БАР II –в 39 раз чаще, чем симптомы гипомании (Judd L et al 2003 a,b). Эти пациенты около 50 % времени жизни находятся в состоянии депрессии и лишь 1 % - в состоянии гипомании (Judd L et al, 2002).
Обсуждение результатов исследования
Результаты многочисленных исследований не оставляют сомнений в том, что БАР II является относительно самостоятельным заболеванием (Coryell W et al, 1995; Joyce PR et al, 2004; Judd LL et al, 2005). Существенные различия между БАР I и БАР II были продемонстрированы в области генетики, биологии, нейропсихологии и клиники (Judd L et al, 2003; 2005; Benazzi F, 2007; Saunders EH et al, 2008; Hsiao YL et al, 2009). Между тем, в нашей стране диагноз БАР II практически не устанавливается, что, прежде всего, связано с отсутствием критериев диагностики в МКБ-10.
Исследования последних лет не позволяют подтвердить и ранее выдвинутое предположение о том, что БАР II отличается от БАР I более легким течением и лучшими исходами. У пациентов с БАР II выше, чем у пациентов с БАР I, риск хронического симптоматического течения заболевания с преобладанием депрессивной симптоматики (Judd LL et al, 2003; Fiedorowicz JG et al, 2011; Koukopoulos A et al, 2013), а качество жизни хуже даже в периоды эутимии (Robb JC et al, 1997; Maina G et al, 2007). Есть данные о том, что личностные черты больных БАР II (меньшая экстраверсия, менее выраженные позитивные эмоции и более выраженный невротизм по сравнению с БАР I) повышают их уязвимость к стрессу и предрасполагают к более частому развитию депрессии и реакций дезадаптации, что может оказывать негативное влияние на функционирование в различных сферах (Akiskal HS et al, 2006; Kamat SA et al, 2008). Кроме того, риск суицидального поведения и завершенного суицида у пациентов с БАР II, по, крайней мере, не уступает таковому у пациентов с БАР I (Novick DM et al, 2010), а, возможно, и превосходит его (Rihmer Z, Gonda X, 2012).
Значительный вклад в ухудшение течения, исходов заболевания и повышение его стоимости для общества, которая только в Великобритании составляет 342 млн фунтов стерлингов в год (Young AH et al, 2011), вносят диагностические ошибки, встречающиеся при БАР II существенно чаще, чем при БАР I (Berk M, Dodd S, 2005). Поскольку симптомы депрессии у больных БАР II на протяжении жизни наблюдаются в 39 раз чаще, чем симптомы гипомании (Judd LL et al, 2003), наиболее часто им устанавливается диагноз депрессивного эпизода, а при повторении эпизодов – РДР (Hirschfeld RM, et al, 2003; Akiskal HS, Benazzi F, 2005). В многочисленных зарубежных эпидемиологических исследованиях показано, что от 20 до 69% больных с диагнозом РДР, на самом деле страдают БАР, преимущественно БАР II (Hirschfeld RM et al, 2003;Akiskal HS et al, 2006; Angst J et al, 2011; Okasha T et al, 2013), а результаты ряда исследований позволяют предположить, что БАР II встречается у каждого второго пациента, обращающегося за медицинской помощью по поводу депрессии (Hirschfeld RM et al, 2003; Judd LL et al, 2003; Benazzi F, 2007).
В первом в России исследовании, посвященном диагностике БАР II среди 409 больных, наблюдавшихся с диагнозом РДР, критериям диагностики БАР отвечали 167 (40,8%) пациентов, в том числе БАР I – 20 (4,9%) и БАР II 147 (35,9%). До установления правильного диагноза пациенты с БАР II, как правило, длительно наблюдаются с другими диагнозами. Среднее время от начала заболевания до верификации диагноза у этих пациентов, согласно результатам зарубежных исследований, составляет от 8 до 12 лет (Lish JD et al, 1994; Ghaemi SN et al, 2002; Hirschfeld RM et al, 2003), за это время им проводится смена 3-4 диагнозов (Berk M, Dodd S, 2005; First MB, 2011; Scott J, Leboyer M, 2011). В нашем исследовании оно было еще более длительным и составило 15 лет. У больных с верифицированным диагнозом БАР II единственным предшествующим диагнозом было РДР в 4,1 %; 17,4% пациентов этой группы на протяжении жизни проводилась смена нескольких диагнозов (в среднем 2-3). Наиболее частыми среди них были депрессивный эпизод и смешанное тревожно-депрессивное расстройство. В соответствии с неправильным диагнозом 17% пациентов получали длительную терапию антидепрессантами, в том числе ТЦА, которые могут приводить к ухудшению течения заболевания и формированию быстрой цикличности. Верификация диагноза в нашем исследовании проводилась с помощью специальных инструментов – структурированного диагностического интервью MINI, самоопросника НСL-32 и Индекса биполярности. Следует отметить, что в данном исследовании были впервые апробированы русскоязычные версии НСL-32 и Индекса биполярности, а шкала HCL-32 с согласия разработчика (Angst J, et al, 2005) и с его консультативной помощью была валидизирована для российской популяции пациентов. Выбор НСL-32, специально разработанного для выявления симптомов гипомании, был обусловлен благоприятными результатами зарубежных исследований по валидизации этого инструмента (Carta MG et al, 2006; Vieta E et al, 2007; Forty L et al, 2009; Yang HC et al, 2011, 2012; Leo IA et al, 2012; Poon Y et al, 2012). Полученные нами результаты практически полностью совпадают с таковыми зарубежных исследований. Оптимальная точка разделения для диагностики БАР II и РДР составила так же, как в исследовании разработчиков и в большинстве других исследований 14,0 баллов. При этом соотношение чувствительности и специфичности в точке разделения в нашем исследовании было даже несколько лучше, чем в большинстве зарубежных исследований - 83,7 и 71,9 % соответственно. В исследовании разработчиков чувствительность составила 80%, специфичность – 51% (Angst J, et al, 2005), в других исследованиях - 79,8 и 60,5%; 85 и 79%; 86 и 69%; 77 и 62%; 82 и 67%; 73 и 91%; 68 и 83% (Vieta E et al, 2007; Wu YS et al, 2008; Forty L et al, 2009; Haghighi M et al, 2011; Yang HC et al, 2011, 2012; Leo IA et al, 2012). Причем в нашем исследовании в отличие от ряда других значимые различия в показателях суммарного балла по шкале HCL-32 были выявлены не только между группами с БАР II и РДР, но между группами с БАР II и БАР I.
Результаты исследования
Исследование завершили 72 пациента. Причиной преждевременной отмены фармакотерапии явились 5 случаев инверсии фазы при применении антидепрессантов –1 (3,6%) в группе агомелатина и 4 (20%) в группе сертралина, а также 1 незавершенная суицидальная попытка в группе комбинированной терапии. В других случаях (3,6% в группе агомелатина, 14,3% - вальпроата и 20% - комбинации) причиной преждевременного выбывания участников из исследования явилось неблагоприятное соотношение польза/риск, т. е. развитие выраженных или умеренных НЯ у пациентов с низкой эффективностью терапии. Оценка по шкале Гамильтона (HDRS) Число респондеров и ремиттеров по шкале HDRS относилось к основным критериям оценки эффективности терапии. При оценке числа респондеров на проводимую фармакотерапию достоверные различия между группами сравнения отмечались лишь на 14-й и 21-й дни лечения (рис.15). На 14-й день 50-процентная редукция по шкале HDRS была отмечена у 21,4% пациентов в группе агомелатина, в то время как в других группах ни один из пациентов не соответствовал критериям терапевтического ответа (p=0,003). На 21-й день терапии число респондеров в группе агомелатина составило 28,6%, в группе сертралина – 35% по сравнению с 14,3 и 15% в группах вальпроата и комбинированной терапии, соответственно (р=0,03). К 28 дню терапии число респондеров также было несколько выше в группах терапии антидепрессантами: 35,7 и 50% в группах агомелатина и сертралина, соответственно, по сравнению с 38,1% в группах вальпроата и 40% – в группе комбинированной терапии (p=0,78). В конце исследования (42-й день) наиболее высокое число респондеров отмечалось в группах сертралина (65%) и комбинированной терапии (60%), несколько меньшее – в группе вальпроата (57,1%) и наиболее низкое – в группе агомелатина (42,9%), однако различия не достигали уровня статистической значимости (p=0, 23).
Число пациентов, достигших ремиссии, на начальных этапах терапии также было выше в группах антидепрессантов. Статистически значимые различия между группами были получены только на 14-й день терапии между группой агомелатина, где у 3,57% пациентов отмечалось достижение ремиссии, и остальными группами, в которых ремиттеры отсутствовали (p=0,048). К 21-му дню терапии наибольшее число ремиттеров (15%) отмечалось в группе сертралина по сравнению с 10,7% в группе агомелатина, 5% в группе комбинированной терапии и 4,8% в группе монотерапии вальпроатом (p=0,62).
Число пациентов, достигших ремиссии, на начальных этапах терапии также было выше в группах антидепрессантов (рис. 16). Статистически значимые различия между группами были получены только на 14-й день терапии между группой агомелатина, где у 3,6% пациентов отмечалось достижение ремиссии, и остальными группами, в которых ремиттеры отсутствовали (p=0,048). К концу исследования наибольшее число пациентов, достигших ремиссии (45%) наблюдалось при использовании комбинированной терапии по сравнению с 33,3% - в группе вальпроата, 32,1% - агомелатина и всего 20% - сертралина, однако различия между группами также не достигали статистической значимости (p=0,35).
Суммарный балл по шкале HDRS не различался между терапевтическими группами и составил: 22,35 (4,04) – в группе агомелатина, 24,45 (2,9) – в группе сертралина, 23,95(5,17) - в группе вальпроата и 22,5 (3,62) – в группе комбинированной терапии (p=0,102). Как видно из рис. 17, с 7-го по 21-й день отмечались достоверные различия в динамике этого показателя между агомелатином и остальными терапевтическими режимами. Так, на 7-й день терапии в группе вальдоксана он составил 18,96 (4,16) по сравнению с 21,25 в группе вальпроата, 21,8 в группе сертралина и 22,14 в группе комбинированной терапии (p=0,019). На 14-й день различия достигали наибольших значений - 14,89(4,46) в группе агомелатина по сравнению с 18,05(3,69) с группой сертралина , 19 (4,87) в группе вальпроата и 19,1 (4,42) (p=0,003) в группе комбинированной терапии. К 21 дню разница между различными терапевтическими режимами несколько уменьшилась, хотя по-прежнему наиболее низкий средний балл был отмечен в процессе терапии агомелатином - 11,96(4,11), для сертралина он составил 14,15 (5,2), для вальпроата 15,4(5,05) и 15,63 (4,83) для комбинированной терапии (p=0,017). Начиная с 28 дня исследования различия по суммарному баллу между группами значимо не отличались, но наименьший балл наблюдался уже в группе комбинированной терапии: 11,06 (5,23) по сравнению с 11,09 (5,24) в группе вальдоксана, 12,11(4,96) в группе вальпроата и 13,06 (3,65) в группе сертаралина (p=0,22).
К 21 дню разница между различными терапевтическими режимами несколько уменьшилась, хотя по-прежнему наиболее низкий средний балл был отмечен в процессе терапии агомелатином - 11,96(4,11), для сертралина он составил 14,15 (5,2), для вальпроата 15,4(5,05) и 15,63 (4,83) для комбинированной терапии (p=0,017). Начиная с 28 дня исследования различия по суммарному баллу между группами значимо не отличались, но наименьший балл наблюдался уже в группе комбинированной терапии: 11,06 (5,23) по сравнению с 11,09 (5,24) в группе вальдоксана, 12,11(4,96) в группе вальпроата и 13,06 (3,65) в группе сертаралина (p=0,22). К концу исследования суммарный балл оказался наиболее низким в группе комбинированной терапии 8,69 (5,62), а наиболее высоким при терапии сертралином - 11,19 (3,51), однако, различия были статистически незначимыми. Для вальпроата и агомелатина суммарный балл на 42-й день составил 9,82 (5,25) и 10,22 (6,17) балла, соответственно (p=0,142). В связи с небольшим объемом выборок статистически значимых различий по отдельным показателям HDRS обнаружено не было, однако, относительные показатели редукции отдельных симптомов существенно варьировались между группами. Так, один из основных показателей HDRS гипотимия изменялся относительно гармонично во всех группах, к концу исследования редукция этого показателя практически не различалась между группами и составила 52,3% для сертралина, 51,7% для агомелатина и 45,6% для комбинированной терапии.
Обсуждение результатов исследования
В данном исследовании проводилось сравнение эффективности и безопасности монотерапии антидепрессантами (агомелатином и сертралином), нормотимиком вальпроатом, а также комбинированного лечения (сертралин+ вальпроат) у больных БАР II с острым эпизодом БД. При выборе препаратов для исследования, мы учитывали современные представления об эффективности препаратов разных фармакологических групп при БД (Vieta E, Valent M, 2013). В частности, в группе СИОЗС наиболее хорошо изученным препаратом при применении при БД в виде монотерапии является флуоксетин. Эффективность и низкий риск инверсии фазы при применении флуоксетина у больных с острым эпизодом БД были подтверждены результатами систематического обзора 7 исследований (4 РКИ, 3 открытых проспективных исследования и 1 ретроспективное) (Martinotti G et al,. 2013). В небольших исследованиях флуоксетина (Amsterdam JD et al, 1998, 2004, 2013; Amsterdam JD, Shults J, 2005, 2010) и венлафаксина (Amsterdam JD,1998; Amsterdam JD, Shults J, 2008; Amsterdam JD et al, 2009, 2010) также показана их эффективность и низкий риск инверсии фазы у больных БАР II. Напротив, эффективность монотерапии низкой дозой пароксетина (20 мг) у больных БД с БАР I и БАР II по результатам двойного слепого РКИ не отличалась от таковой у плацебо (McElroy SL et al, 2008). Сведения об эффективности лечения другими СИОЗС, включая широко применяемый на практике сертралин, крайне ограничены. В доступной литературе удалось найти только 2 РКИ, в которых сертралин изучали в качестве монотерапии у больных с большим депрессивным расстройством, включая пациентов с БД (Bennie EH et al, 1995; Szdczky E, Fredi J, 2002). В обоих исследованиях была показана сопоставимая эффективность сертралина с препаратами сравнения – флуоксетином и тианептином, однако она оценивалась для всех участников исследования в целом без выделения подгруппы больных БД. Это обусловило выбор для нашего исследования именно сертралина.
Выбор агомелатина основывался на его уникальном механизме действия и хорошем профиле переносимости. Агомелатин изучался преимущественно у больных с униполярной депрессией, однако в настоящее время опубликованы результаты нескольких открытых исследований, позволяющих предположить его эффективность у больных БД при применении как в виде монотерапии, так и в комбинации с вальпроатами (Calabrese JR et al, 2007; Мосолов С.Н. и соат., 2011; Тювина Н.А., Смирнова В.Н., 2012; Fornaro M еt al, 2013). Однако отдельно у пациентов с БАР II агомелатин так же, как сертралин, не изучался. Данные об эффективности монотерапии вальпроата основываются на результатах мета-анализов небольших исследований, в которых приняло участие в общей сложности 142 пациента (Bond DJ et al, 2010; Smith LA et al, 2010), поэтому для определения его места в терапии острого эпизода БД требуются сравнительные исследования с другими режимами фармакотерапии. Результаты небольших исследований позволяют предположить эффективность вальпроата у больных БАР II (Winsberg ME et al, 2001; Ketter TA et al, 2007), причем, возможно, более высокую, чем у больных БАР I (Ketter T A et al, 2007). Сведений об изучении комбинации вальпроата с сертралином у больных БД в доступной литературе обнаружить не удалось. В целом все изученные в данном исследовании режимы фармакотерапии были эффективными. Респондерами при оценке по шкале HDRS оказались 42,9% пациентов в группе агомелатина, 65% - в группе сертралина, 57,1% - в группе вальпроата и 60% - в группе комбинации; при оценке по шкале CGI - 52,17%; 81,25%; 70,59%; и 75, 0%, соответственно. Таким образом, при оценке по обеим шкалам наиболее часто ответ на лечение наблюдался в группе сертралина и комбинированной терапии, наиболее редко – в группе агомелатина.
Доля пациентов, достигших ремиссии, в группе комбинированной терапии (45%) оказалась выше, чем в группах монотерапии (32,1% в группе агомелатина, 20% - в группе СИОЗС, 33,3%- в группе вальпроата), хотя различия по данному показателю носили недостоверный характер. Особенно обращает на себя внимание низкая доля пациентов, достигших ремиссии в группе сертралина. Таким образом, применение сертралина ассоциировалось с хорошим ответом на лечение, но достаточно редко (только у пятой части пациентов) приводило к развитию ремиссии.
Практического выздоровления при оценке по шкале CGI к концу исследования достигла примерно одинаковая доля пациентов во всех терапевтических группах (по 21,7% в группах агомелатина и вальпроата и по 18,75% в группах сертралина и комбинированной терапии). При этом крайне выраженное улучшение состояния чаще наблюдалось у пациентов, получавших комбинированную терапию (56,25%). Соответствующий показатель в группе агомелатина составил 39,2%, сертралина -18,75%, вальпроата - 41,2%. Таким образом, практического выздоровления или крайне выраженного улучшения состояния удалось достичь у 75% больных, получавших комбинацию сертралина и вальпроата, у 62,9% - вальпроат.у 60,9% больных - получавших агомелатин и у 37,5% - сертралин. Выявить корреляцию ответа на терапию антидепрессантами с каким-либо показателем не удалось. В то же время развитие ремиссии в группе агомелатина положительно коррелировало с наличием ранней и поздней бессонницы, что можно объяснить механизмом действия препарата (стимуляция мелатонинергических рецепторов) и его благоприятным влиянием на структуру сна и нормализацию циркадианных ритмов.
В группе сертралина ремиссия положительно коррелировала с молодым возрастом пациентов и меньшей длительностью заболевания. Это согласуется с данными других исследований, в которых показано, что эффективность антидепрессантов снижается при их повторных назначениях (Post RM et al, 2012), Таким образом, более высокую частоту достижения ремиссии у молодых пациентов с небольшой длительностью заболевания при применении сертралина можно объяснить меньшим количеством эпизодов лечения антидепрессантами в анамнезе и, соответственно, более низким риском развития резистентности к лечению. Достаточно много предикторов эффективности было выявлено для вальпроата. Ответ на лечение данным препаратом положительно коррелировал с числом эпизодов гипоманий в анамнезе, что можно объяснить собственно нормотимическим действием препарата, и эффективностью при маниакальных/гипоманиакальных состояниях. Отрицательно ответ на терапию вальпроатом коррелировал с суточными колебаниями настроения и сезонностью, что, вероятно, объясняется наличием у него антимелатонинергического действия и влияния на циркадианные ритмы, которое было показано в экспериментальных исследованиях, у здоровых добровольцев и больных БАР (Ramgopal et al, 2013; Wang B, Chen D, 2013). Ремиссия при лечении вальпроатом положительно коррелировала с заторможенностью, психической и соматической тревогой, и отрицательно – с ранней бессонницей, что также можно объяснить его антимелатонинергическим действием.
