Содержание к диссертации
Введение
CLASSГлава 1. Обзор научной литературы 1CLASS0
Глава 2. Материал и методы исследования 36
CLASSГлава 3.Профилактическая эффективность и переносимость нормотимической нормотимической терапии антиконвульсантамиCLASS 47
3.1 Сравнительная профилактическая эффективность нормотимической терапии антикунвульсантами 47
3.2 Сравнительная переносимость и безопасность профилактической нормотимической терапии 67
Глава 4.Факторы, влияющие на эффективность профилактической терапии антиконвульсантами 75
Иллюстрация клинического эффекта вальпроата натрия 98
Иллюстрация клинического эффекта ламотриджина 106
Иллюстрация клинического эффекта топирамата 113
Заключение 121
Выводы 132
Список литературы 135
- Профилактическая эффективность и переносимость нормотимической нормотимической терапии антиконвульсантамиCLASS
- Сравнительная профилактическая эффективность нормотимической терапии антикунвульсантами
- Сравнительная переносимость и безопасность профилактической нормотимической терапии
- Факторы, влияющие на эффективность профилактической терапии антиконвульсантами
Профилактическая эффективность и переносимость нормотимической Нормотимической терапии антиконвульсантами
В настоящее время не существует «идеального» лекарственного средства, которое в условиях монотерапии могло бы обеспечить все необходимые при БАР клинические эффекты. В частности, считается, что ВН в большей степени предотвращает развитие маниакальных фаз по сравнению с депрессивными (Мосолов С.Н., 1983, 1991, Мосолов С.Н и соавт., 1994, Кузавкова М.В., 2001, Calabrese J.R., Deluccini C.A., 1990, Bowden C.L. с соавт., 2000). ЛАМ проявляет действие в отношении фаз обоих полюсов, хотя в отношении депрессий оно более выражено, чем в отношении маний (Bowden C.L. с соавт., 2001, Bowden C.L. с соавт., 2002, Bowden C.L. с соавт., 2003, Calabrese J.R. с соавт., 1999, Calabrese J.R. с соавт., 2003). В отношении профилактических свойств ТПМ нет однозначного мнения, хотя все же считается, что он активен в отношении фаз обоих полюсов (McIntyre R.S. с соавт., 2005, Calabrese J.R. с соавт., 2002, Bozikas V. с соавт., 2002). Предыдущие исследования ТПМ показали, что он эффективен в случаях тяжелых резистентных маниакальных симптомов в качестве дополнения к литию, карбамазепину, вальпроату или атипичному антипсихотику (MсElroy S. с соавт., 2000, Vieta E. с соавт., 2001, Calabrese J. с соавт., 2002, Suppes T. 2002). Однако эти данные литературы являются недостаточными для понимания особенностей его клинического действия и определения его места в ряду нормотимических средств в профилактической терапии фазнопротекающих психозов.
Как уже указывалось в главе 2, изучение сравнительной эффективности ВН, ЛАМ, ТПМ проводилось в группах, сопоставимых по числу больных и основным клинико-демографическим показателям (пол, возраст, длительность заболевания). Препараты назначались в острой фазе заболевания или в ремиссии в соответствии с показаниями по медицинскому применению.
Всего из 90 (100%) пациентов, включенных в исследование, 61 (67,8%) завершили исследование и 29 (32,2%) прервали прием препарата. Анализ выживаемости в исследовании (метод Каплана-Майера), основанный на учете выбывания пациентов из исследования в связи с любыми причинами (рис. 3-1), также не выявил различий между группами - =3,285648, p = 0,19345, несмотря на значительно большее выбытие пациентов в группе ТПМ. Всего по причине неэффективности терапии из исследования было исключено 12 (13,3%) больных, из-за нежелательных явлений (НЯ) 9 и 8 больных преждевременно отозвали согласие. По причине НЯ терапию прервали 9 (10,0%) пациентов, 3 (10,3%) - в группе ВН, 2 (6,5%) и 4 (13,3%) – в группах ЛАМ и ТПМ соответственно.
В группе ВН выбыло из исследования 8 (27,6%) больных. При этом одинаковое количество больных выбыло в связи с неэффективностью терапии (10,3%) и в связи с НЯ (10,3%).
В группе ЛАМ количество выбывших больных из исследования составило 5 (25,8%) и было в целом сопоставимо с группой ВН (27,6%). В этой группе 3 больных (9,7%) выбыли в связи с неэффективностью и 2 (6,5%) в связи с НЯ. Несмотря на некоторое преобладание среди выбывших в группе ЛАМ больных с неэффективностью терапии по сравнению с числом больных с НЯ, учитывая малочисленность выборки этими различиями можно пренебречь. Таким образом, в этой группе, также как и в группе ВН, неэффективность и непереносимость терапии были равноценными причинами выбывания.
Группа ТПМ имела существенные различия с группами ЛАМ и ВН по исследуемым показателям. Так, общее количество выбывших в этой группе составило 13 больных (43,3%) и было существенно больше, чем в двух других группах. При этом большее число больных (20%) выбыло по причине неэффективности по сравнению с числом больных, исключенных из исследования в связи с развитием НЯ (13%).
Следует отметить, что число больных, выбывших из-за неэффективности терапии в группе ТПМ (20%), было приблизительно вдвое больше, чем в группах ЛАМ (10,3%) и ВН (9,7%). Группа ЛАМ отличалась от других наименьшими показателями выбывания в связи с НЯ (6,5%) по сравнению с ВН (10,3%) и ТМ (13,3%).
Несмотря на указанные выше различия причин выбывания в исследуемых группах, статистически достоверных различий между ними выявлено не было.
Отозвали информирование согласие или вышли из исследования по другим причинам примерно одинаковое количество больных во всех группах, в группе ВН – 2 (7,0%), в группе ЛАМ - 3 (9,7%) и в группе ТПМ – 3 (10,0%) больных.
Сравнительная профилактическая эффективность нормотимической терапии антикунвульсантами
В результате анализа эффективности профилактической терапии исследуемыми антиконвульсантами по 3-балльной врачебной шкале глобальной профилактической эффективности, проведенного с использованием LOCF-анализа (последнее наблюдение продвинутое вперед, т.е. анализировались все пациенты, включенные в исследование), и CO-анализа (учет только пациентов, закончивших исследование), получены следующие результаты.
В группе ТПМ было наименьшее число полных респондеров 10 (58,8%)/15 (50,0%) [CO/LOCF], по сравнению с группой ВН – 13 (61,9%)/16 (55,2%) [CO/LOCF] и группой ЛАМ – 13(56,5%)/18(58,1%) [CO/LOCF]. Наибольшее число частичных респондеров наблюдалось в группе ЛАМ – 9 (39,1%)/10 (32,3%) [CO/LOCF], в группах ВН и ТПМ было примерно одинаковое их количество – 6 (28,6%)/6 (20,7%) и 5 (29,4%)/6 (20,0) [CO/LOCF].
При анализе пациентов, закончивших исследование [CO], отмечалось примерно одинаковое число пациентов в трех группах с отсутствием эффекта терапии или ухудшением состояния. Так, в группе пациентов, получавших ВН, было 2 (9,5%), в группе ЛАМ – 1 (4,3%) и среди больных, получавших ТПМ – 2 (11,8%), что вполне объяснимо, так как большая часть нонреспондеров прерывает терапию в начале исследования. Однако при применении LOCF-анализа число нонреспондеров значительно возрастало и больше всего пациентов, у которых положительный эффект терапии не достигался, было в группах ТПМ и ВН - 9 (30,0%) и 7 (24,1%) соответственно. В группе же ЛАМ было только 3 (9,7%) таких пациентов (табл. 3-2). Таким образом, ЛАМ превосходил другие препараты по суммарному проценту полных и частичных респондеров, затем следовал ВН, меньше всего больных с положительным эффектом терапии было в группе ТПМ. Наиболее наглядно результаты представлены на рис. 3-2.
Из числа пациентов, закончивших исследование, полное подавление фаз за 44 недели профилактической терапии (без учета периода острой аффективной симптоматики на момент включения в исследование) в группе ВН наблюдалось у 12 (57,1%) пациентов, в группах ЛАМ – у 9 (39,1%) и ТПМ – 8 (47,0%).
Статистически значимых различий между группами при применении медианного теста ( = Детальный анализ результатов сравнения профилактической эффективности, полученных в процессе сравнительного исследования антиконвульсантов, представлен в табл. 3-3. Следует отметить, что оценка эффективности профилактической терапии начиналась с 9-й недели от момента включения пациента в исследование, т.к. в этот период выраженность актуальной психопатологической симптоматики у больных, включенных в период острой фазы и в период ремиссии, становилась сопоставимой, и сформированные терапевтические группы не имели статистически значимых различий при оценке по шкале Общего Клинического Впечатления для БАР (CGI-BP-S) (Spearing M.K., 1997). Таким образом, период оценки профилактического эффекта составил 44 недели (308 дней), и все показатели в процентах рассчитывались с учетом данного временного отрезка.
Сравнительная переносимость и безопасность профилактической нормотимической терапии
Основой профилактической терапии является регулярный длительный, многолетний прием препаратов. Поэтому, при выборе способов профилактической терапии необходимо учитывать риск развития тех или иных побочных эффектов. Побочные эффекты могут существенно снизить приверженность терапии, формируя у больных негативное отношение к лечению и приводя к прерыванию приема препарата. В рамках данного исследования по причине нежелательных явлений терапию прервали 9 (10,0%) пациентов: 3 (10,3%) - в группе ВН, 2 (6,5%) и 4 (13,3%) – в группах ЛАМ и ТПМ соответственно.
Кроме того, в настоящем исследовании мы учитывали частоту любых побочных явлений с помощью Шкалы оценки побочного действия UKU (Lingjaerde O. с соавт., 1987), где наличие и степень выраженности каждого из них оценивается в баллах от 0 до 3. Для учета всех возникших в исследовании побочных явлений был применен LOCF-анализ. Перечень побочных эффектов, упорядоченный согласно данной шкале представлен в табл. 3-9. Из таблицы видно, что наибольшее количество побочных явлений наблюдалось в группе ТПМ – 8 (26,7%). При его приеме преобладали психические побочные эффекты (нарушение памяти, нарушение концентрации внимания) - у 3 (10,0%) (p 0,001 при попарном сравнении с другими группами) и потеря в весе – у 4 (13,3%) (p 0,001). Так, из-за острых явлений нарушения внимания (балл 3 по UKU) выбыл один пациент, из-за нарушений памяти, затрудняющих функционирование (балл 2 по UKU), прервали прием препарата два пациента и один – выбыл по причине сильно выраженных головных болей (балл 3 по UKU). Следует отметить, что регистрируемая по шкале UKU потеря в весе наблюдалась у 4 пациентов, однако никто из этих пациентов не прервал терапию. Кроме того, все психические побочные эффекты наблюдались в начале исследования, т.е. при наращивании доз препарата. Из представленных данных видны наиболее характерные причины интолерантности данного препарата (когнитивные нарушения и потеря в весе), что согласуется с данными литературы (Yatham L.N. et al., 2002, 2013).
В группе ВН побочные эффекты были выявлены у 6 (20,7%) больных. Наиболее выраженные побочные эффекты наблюдались в начале терапии (при наращивании доз препарата), что заставило 3 пациентов прервать лечение (тошнота с рвотой, диарея, кожные высыпания), у 2 пациентов наблюдалось увеличение массы тела, регистрируемое по шкале UKU.
В группе ЛАМ оказалось минимальное число побочных эффектов – у 4 пациентов (12,9%). Двое из этих пациентов выбыли из исследования из-за выраженной тошноты (балл 2 по UKU) и значительных кожных высыпаний (балл 2 по UKU). Кроме того, в данной группе наблюдалась диарея и головная боль (балл 2 по UKU).
Кроме того, был проведен отдельный анализ изменения веса в течение исследования (LOCF - анализ). Усредненный показатель веса в группе ВН, за 52 недели терапии увеличился на 2,2% (с 74,2 ± 11,6 до 75,8 ± 12,8 кг, р = 0,04), в то время как в двух других группах наблюдалось его уменьшение. Так, в группе ЛАМ отмечалось уменьшение веса на 2,3% (с 74,1 ± 15,3 до 72,4± 14,8 кг, р = 0,0007), а в группе ТПМ на 4,2% (с 72,2 ± 7,5 до 69,2 ± 7,2 кг, р = 0,00003). При попарном сравнении групп (тест Манна-Уитни) на 52-й неделе терапии статистически достоверные различия были установлены между ВН и ТПМ, р = 0,03. Однако при сравнении трех групп антиконвульсантов (ANOVA по Краскелу-Уоллису) статистической разницы между группами обнаружено не было, p=0,086 (рис. 3-3).
Обсуждение результатов исследования Таким образом, анализ результатов проведенного открытого сравнительного исследования профилактической эффективности и переносимости нормотимиков-антиконвульсантов - ВН, ЛАМ и ТПМ, показал, что все препараты сокращают число рецидивов БАР и способны предотвращать развитие как маниакальных, так и депрессивных фаз, то есть обладают истинными нормотимическими свойствами. Кроме того, результаты настоящего исследования впервые выявили особенности клинического действия каждого препарата, которые ранее в литературе не описывались. Также определены спектры побочных эффектов исследуемых препаратов, которые должны учитываться при их назначении с учетом соматического статуса пациента, так как от них в значительной степени зависит приверженность профилактическому лечению.
При глобальной оценке эффективности, все препараты оказались эффективными противорецидивными средствами. Различия между группами не достигли статистической значимости ни в одном из примененных подходов (анализ выживаемости, процент респондеров и нонреспондеров, оценка по шкале CGI-BP), что возможно связанно с достаточно небольшим размером выборки. Однако следует отметить, что ТПМ показывал более низкую эффективность, в частности, больший процент пациентов выбыл из исследования, а средние сроки прерывания терапии были короче, был ниже процент респондеров и меньше процент больных с оценкой «здоров» по шкале CGI-BP.
Анализ динамики отдельных синдромов БАР с использованием шкал YMRS, MADRS, CGI-BP показал, что ВН и ТПМ превосходили ЛАМ по способности редуцировать маниакальную симптоматику. В тоже время, ЛАМ в большей степени, чем другие препараты, уменьшал выраженность депрессивной симптоматики. Однако, поскольку данное исследование было открытым и препараты назначались в соответствии с особенностями их клинического действия, то следует подчеркнуть, что в группе ВН преобладали пациенты с более выраженными маниакальными симптомами в течении заболевания (больше пациентов с БАР I), а в группе ЛАМ у пациентов наиболее преобладала депрессия, а симптомы противоположного полюса часто исчерпывались гипоманиями (БАР II). Исследование подтвердило возможность и целесообразность применения ВН у пациентов с БАР I, а ЛАМ – при БАР II. ТПМ же одинаково эффективно воздействовал на симптоматику обоих полюсов, не достигая степени выраженности редукции определенных кластеров аффективной симптоматики характерной для ВН и ЛАМ. Глобальное функционирование пациентов по шкале GAF статистически значимо улучшалось в течение исследования во всех группах. На 52-й неделе средний балл по шкале GAF был примерно одинаковый во всех группах – около 80, что соответствует оценке «не более чем слабое нарушение функционирования в социальной и профессиональной сферах».
Улучшение показателей качества жизни при оценке по короткой версии опросника ВОЗ (WHOQOL-BREF) достигло статистически значимой достоверности на 52-й неделе в группах ВН и ЛАМ. Следует отметить, что в группе ВН статистическая достоверность изменений достигалась несколько раньше, чем в группе ЛАМ, что может косвенным образом указывать на большую скорость наступления полноценной ремиссии при профилактическом использовании ВН. В группе ТПМ улучшение качества жизни было наименьшим и не достигало статистической значимости, что вероятно связано с большим числом побочных эффектов при лечении этим препаратом по сравнению с ВН И ЛАМ.
Факторы, влияющие на эффективность профилактической терапии антиконвульсантами
Для поиска значимых взаимосвязей между различными факторами, способными влиять на эффективность профилактической терапии антиконвульсантами использовался корреляционный анализ.
Первичный корреляционный анализ ряда факторов был проведен без учета варианта терапии. В табл. 4-1 приведены значения корреляций, достигших статистической значимости. Анализируя данную таблицу, можно сказать, что меньшая продолжительность лечения в исследовании, а также меньший балл по шкале глобального функционирования GAF и опроснику качества жизни по WHO имели отрицательные умеренные корреляции с ответом на терапию (сокращение суммарной длительности и выраженности аффективных эпизодов от 50% и более). Другими словами, с увеличением длительности терапии в исследовании увеличивалась вероятность достижения эффекта терапии, и ответ на терапию ассоциировался с улучшением функционирования и качества жизни у пациентов. Умеренные положительные корреляции наблюдались между ответом на терапию и вариантом терапии, т.е. вариант терапии (выбранный препарат) определял возможность достижения или недостижения улучшения состояния. Так, сопоставляя это с данными предыдущей главы, можно сказать, что наиболее часто эффект терапии достигался в группе ВН, и реже в группах ЛАМ и ТПМ.
Ответ на терапию был приведен к бинарной переменной, где пациенты с полным (сокращение суммарной длительности аффективной симптоматики от 75%) и частичным (сокращение суммарной длительности и выраженности аффективных эпизодов от 50% до 75%) ответом по врачебной шкале расценивались как респондеры, а собственно пациенты, не имевшие улучшения и вышедшие из исследования по любой причине, как нон-респондеры (сокращение суммарной длительности и выраженности аффективной симптоматики менее чем на 50%). При использовании корреляционного анализа отдельно в каждой терапевтической группе были получены результаты, подтвердившие вышеизложенные данные. Так, в группе ВН статистической значимости достигли корреляции с баллом по GAF на 12 месяце терапии (+0,46, p 0,05), с выраженностью маниакальной симптоматики по YMRS на 12 месяце (-0,46, p 0,05), а также с наличием работы или обучением (+0,59, p 0,05). В группе ЛАМ не было обнаружено корреляций, достигших статистической значимости. В группе ТПМ наблюдались умеренные отрицательные корреляции с продолжительностью терапии в исследовании (-0,56, p 0,05), с баллом по GAF на момент включения в исследование (-0,72, p 0,05), а также выявились положительные корреляции с качеством жизни по WHO (+0,49, p 0,05) и семейным статусом (+0,34, p 0,05).
Обобщая результаты корреляционного анализа, можно сказать, что положительный профилактический эффект антиконвульсантов при БАР ассоциировался с более высоким социальным статусом (наличие семьи и работы), а также высоким уровнем глобального функционирования и качества жизни.
Влияние на эффективность профилактической терапии (респондер/нонреспондер) демографических и клинических факторов было изучено с помощью многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA).
Первоначально была построена модель, в которую было включено большое количество переменных с целью поиска параметров, влияющих на достижение терапевтического эффекта, а также все терапевтические группы. В качестве независимых переменных использовались: возраст, который был приведен к категориальной переменной (категория 1 = 19 -29; 2 = 30 -49; 3 = 50 и более лет), пол (мужской/женский), семейный статус (холост/женат/вдовец или разведен), рабочий статус (работает/ не работает/ учится), инвалидность (отсутствует/ имеется (по психическому или соматическому заболеванию), наследственность (отягощена/ не отягощена), диагноз по DSM-IV (БАР-I, БАР-II, БАР с психотическими симптомами), первый эпизод (мания/депрессия), возраст манифестации (категория 1 =20; 2 = 21 - 30; 3 =31), препарат (ВН/ЛАМ/ТПМ), функционирование по шкале GAF (категория 1 от 31 до 69 баллов, категория 2 70 баллов), балл по WHO (категория 1 =50; (2) 51 -70; (3) =71).
Как видно из табл. 4-2, статистической значимости достигли балл по шкале GAF, диагноз, возраст пациента и назначенный препарат (перечислены в порядке убывания статистической значимости). Следует сказать, что R-squared для теста суммы квадратов модели в сравнении с суммой квадратов остатков составил 0.420999, а, следовательно, и доля объясненной дисперсии для построенной модели - только 42,1%, что можно объяснить диагностической неэквивалентностью групп и неравнозначностью проводимой терапии (табл. 4-3). Это предопределило необходимость создания моделей множественного дисперсионного анализа для каждой терапевтической подгруппы, которые приведены ниже. Переменная отклика и независимые переменные, включенные в данные модели, были идентичны общей модели, поэтому ниже подробно не описываются.
![Эффективность терапии больных с генерализованным тревожным расстройством с учетом плацебо-реактивности [Электронный ресурс]](/i/i/4502/187442.png "Эффективность терапии больных с генерализованным тревожным расстройством с учетом плацебо-реактивности [Электронный ресурс] Григорова Оксана Валерьевна")
