Введение к работе
Актуальность исследования
Изучение нейрофизиологических механизмов патогенеза аффективных расстройств является одним из главных направлений современной патофизиологии. Согласно современным представлениям, в их развитии большую роль играют гипоталамо-лимбические структуры мозга [Delgado J., 1972; Алликметс Л.Х., 1973; Симонов П.В., 1981, 1993; Gray J.A., Naughton N.Mc., 1983; Калюжный Л.В., 1984; Jesberger J.A., Richardson J.S., 1985; Tashiro N. et al., 1986; Мельникова Т.С., Никифоров А.И., 1992; Reiman E.M. et al., 1997; Stoll A. et al., 2000; Germain A., Kupfer D.J., 2008]. Кроме того, отделы переднего гипоталамуса (прежде всего, супрахиазмальное ядро), входящие в парасимпатическую часть вегетативной (автономной) нервной системы и тесно связанные с серотонинергическими ядрами ствола мозга являются морфофункциональной основой регуляции биоритмов [Gellhorn E., Loofbourrow G.N., 1963]. Косвенно оценить функцию гипоталамических структур позволяет исследование показателей деятельности вегетативной нервной системы, в частности - вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы. Особый интерес, как метод исследования, представляет спектральный анализ вариабельности сердечного ритма, прежде всего, в связи с неинвазивностью, высокой информативностью и доступностью. Другим достаточно информативным методом оценки вариабельности сердечного ритма, предложенным Баевским Р.М. (1984), является вариационная пульсометрия. Дневная динамика альфа-ритма электроэнцефалограммы может служить дополнительной характеристикой хронобиологических тенденций.
Общеизвестно, что хронобиологические механизмы, прежде всего, процессы, происходящие на уровне взаимодействия циркадианных ритмов и цикла сна-бодрствования, играют немаловажную роль в патогенезе депрессий [Hallberg F., 1968; Goodwin F.K., Wirz-Justice A., Wehr T.A., 1982; Aschoff J., 1983; Wher T.A., Goodwin F.K., 1983; Reynolds C.F., Brunner D., 1995; Мосолов С.Н., 2002, 2008; Wirz-Justice A., 2009]. Тем не менее, хронобиологический аспект динамики циркулярных депрессий, прогностическая значимость их хронобиологических особенностей остаются малоизученными. Известно, что стереотип динамики циркулярных депрессий подчиняется определенным общим клинико-патогенетическим закономерностям, определяется системными изменениями индивидуальной реактивности и сохраняется при различных вариантах заболевания относительно независимо от структуры депрессии (в частности преобладания тоски или тревоги) [Краснов В.Н., 1987]. В связи с этим представляется актуальным изучение хронобиологического фактора клинико-патогенетических закономерностей динамики депрессий с проведением динамического анализа показателей циркадианной ритмики в дифференцированном соотнесении с типологией состояния, типом и регулярностью течения, давностью аффективного расстройства, возрастом пациентов, а также сезоном протекания.
Влияние сезонности на аффективные расстройства является наиболее широко изучаемой областью клинико-психопатологических и клинико-биологических исследований на протяжении последних трех десятилетий [Rosenthal N.E. et al., 1985; Levy A.L., Sack R.L., 1986; Wehr T.A. et al. 1987; Thompson C., 1997; Хананашвили М.М., 1999; Wirz-Justice A., 2003; Lam R.W., 2006]. Тем не менее, вопрос сезонного влияния на формирование депрессий, которое традиционно рассматривается как неотъемлемое свойство их эндогенного характера, до сих пор остается предметом дискуссий. Согласно результатам исследований, от 4 до 10% популяции страдают сезонным аффективным расстройством (САР) [Rosenthal N.Е., 1993; Swedo S.Е. еt аl., 1995; Schlager D. еt аl., 1995; Westrin A. et al., 2007]. До сих пор большинством ученых САР рассматривается как определенный симптомокомплекс исключительно осенне-зимних депрессий, рекуррентно протекающих и поддающихся специфическому лечению фототерапией. Весьма малочисленны исследования, касающиеся весенне-летних вариантов и их дифференциации с осенне-зимними. Остаются открытыми вопросы прогностической значимости сезонных депрессий, индивидуального прогноза и выбора терапевтической тактики в отношении них.
В связи с тем, что современный этап в области тимоаналептической фармакотерапии характеризуется появлением значительного числа препаратов “нового поколения”, не уступающих по эффективности “классическим” антидепрессантам, а по скорости развития тимоаналептического эффекта даже их превосходящих, актуальным (прежде всего, с целью поиска возможных ранних предикторов эффективности терапии) является изучение влияния этих препаратов при их курсовом назначении на циркадианную ритмику человеческого организма в терапевтической динамике данных состояний. Актуальность данному исследованию придает и сама значимость хронобиологических особенностей динамики депрессий.
Обобщая, можно констатировать, что хронобиологический анализ депрессивных состояний остается одной из малоразработанных проблем психиатрии. Изучение хронобиологических особенностей у больных с циркулярными депрессиями необходимо не только для теоретического обоснования механизмов данного заболевания, выявления клинико-патогенетических закономерностей их динамики, но и важно для разработки критериев индивидуального прогноза, а также - для реализации дифференцированного подхода при выборе терапии на основании нейрофизиологических хронобиологических маркеров состояния больных. Все это определило теоретические предпосылки предпринятого исследования, постановку его цели и задач.
Цель исследования
Разработка принципов прогноза и клинико-нейрофизиологическое обоснование терапевтических рекомендаций при депрессиях на основе хронобиологических особенностей вегетативной регуляции (включая данные спектрального анализа вариабельности сердечного ритма) до и в процессе применения антидепрессантов разного фармакологического профиля действия.
Задачи исследования
-
Изучение хронобиологических особенностей динамики депрессий в соотнесении с их типологией, типом и регулярностью течения, сезоном поступления в стационар, длительностью заболевания, возрастом.
-
Исследование фактора сезонности, его влияния на циркадианную систему организма при депрессиях.
-
Хронобиологический динамический анализ депрессивной фазы от начальных проявлений до ее завершения и становления ремиссии с учетом изменений толерантности к терапевтическим воздействиям.
-
Комплексное клинико-хронобиологическое исследование терапевтической динамики депрессий в методически однородных условиях терапевтического процесса, с выделением этапных критериев хронобиологического контроля эффективности лечения.
-
Разработка критериев прогноза течения депрессий и эффективности терапевтических мероприятий.
-
Сравнительное хронобиологическое исследование антидепрессантов разного фармакологического профиля действия (в том числе в комбинации с бета-адреноблокатором пропранололом).
-
Разработка принципов терапевтической тактики на основе хронобиологических особенностей депрессий, этапов и вариантов их течения.
Научная новизна исследования
Впервые проведено комплексное динамическое, многоуровневое исследование хронобиологических особенностей динамики депрессий, связанных с их типологией, типом и регулярностью течения, сезоном поступления в стационар, длительностью заболевания, возрастом. Впервые на протяжении всей фазы (в рамках ее клинических критериев) проведено исследование нарушений циркадианной ритмики параметров вегетативной активности, включая данные спектрального анализа вариабельности сердечного ритма; изучены изменения терапевтической толерантности, ряда нейрофизиологических показателей в соотнесении с изменениями психопатологических составляющих депрессивного синдрома. Определены особенности хронобиологических проявлений в зависимости от стадии и этапа развития депрессивной фазы и становления ремиссии.
Установлены закономерности хронобиологических нарушений при циркулярных депрессиях. Обоснована гипотеза, согласно которой хронобиологические механизмы развития депрессий являются одним из основных компонентов, как патогенеза, так и терапевтической редукции депрессивных состояний, и проявляются прогностически значимыми нейрофизиологическими и клиническими признаками, требующими учета в диагностике и терапии.
На основе сравнительного клинико-нейрофизиологического исследования терапевтической динамики депрессий в условиях однородного курса терапии выделены определенные показатели и их этапные изменения, информативные для оценки эффективности терапии.
Изучено влияние фактора сезонности на циркадианную ритмику человеческого организма при манифестации и в терапевтической динамике эндогенных депрессий. Установлены существенные различия клинико-нейрофизиологических, клинико-хронобиологических характеристик терапевтического процесса при депрессиях, имеющие значение для понимания отдельных звеньев их патогенеза.
Выделены нейрофизиологические хронобиологические параметры, позволяющие оценивать качество и устойчивость достигнутой интермиссии.
Определено хронобиологическое действие бета-адреноблокатора пропранолола при его комбинированном применении с тимоаналептиками при лечении депрессий, а также антидепрессантов разного фармакологического профиля действия.
Практическая значимость исследования
Проведенное исследование направлено на решение задач совершенствования диагностики, терапии и вторичной профилактики циркулярных депрессий. Практическим итогом исследования является разработка принципов терапевтической тактики, основанных на комплексной клинико-нейрофизиологической, клинико-хронобиологической, клинико-психопатологической и клинико-катамнестической оценке тенденций развития и редукции депрессивной фазы и дифференцированных для конкретных этапов вариантов клинической динамики. Установлены информативные критерии прогноза течения депрессии, эффективности терапии, оценки качества и устойчивости достигнутой ремиссии. Выделены определенные структурно-динамические особенности депрессивного синдрома и параметры изменений нейрофизиологических хронобиологических показателей, характеризующие положительную терапевтическую динамику и позволяющие осуществлять клинико-нейрофизиологический контроль терапевтического процесса.
На основе полученных в работе данных предложены рекомендации оптимизации терапевтического процесса депрессий. Определены принципы терапевтической тактики с учетом темпа становления ремиссии, функционального состояния индивидуальной реактивности, уровня десинхронизации и темпа ресинхронизации циркадианных ритмов организма.
Полученные данные могут быть использованы в стационарной и амбулаторной психиатрической практике, способствуя сокращению сроков стационарного лечения больных, оптимизации реабилитационных мероприятий и предупреждению рецидивов циркулярных депрессий.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в практику работы клиники Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России, Республиканской Вильнюсской психиатрической больницы, психиатрической клиники Вильнюсского университета. По разделу поиска биологических предикторов эффективности терапии депрессий с учетом изменений индивидуальной реактивности получен патент на изобретение (№2161440, заявка в соавторстве с Красновым В.Н., Мельниковой Т.С.; приоритет от 13.01.1999 зарегистрирован в Госреестре изобретений 10.01.2001, бюллетень № 32).
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XI Всемирном конгрессе по психиатрии, Гамбург, август 1999г.; Международной конференции «Агрессия и насилие - психическая норма и патология», Нида, октябрь 1999г.; 1 Балтийском региональном симпозиуме по биологической психиатрии, Вильнюс, ноябрь 2000г.; Интернациональном конгрессе Всемирной психиатрической ассоциации, Мадрид, октябрь 2001г. (соавтор Мачюлис В.); Международной конференции «Эмоции - психическая норма и патология», Паланга, октябрь 2001г.; XII Всемирном конгрессе по психиатрии, Йокогама, август 2002г. (соавтор Мачюлис В.); 15 Конгрессе Европейской коллегии по нейропсихофармакологии, Барселона, октябрь 2002г. (соавтор Мачюлис В.); Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства», Москва, октябрь 2003г.; Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты», Москва, октябрь 2004г.; Республиканской конференции «Клиника и лечение психических заболеваний», Вильнюс, май 2004г.; 8 Региональном митинге Европейской коллегии по нейропсихофармакологии, Москва, апрель 2005г.; XIII Всемирном конгрессе по психиатрии, Каир, сентябрь 2005г.; проблемной комиссии «Клинико-патогенетические проблемы психиатрии» МНИИП Минздравсоцразвития России, февраль 2006г.; Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии», Москва, октябрь 2007г.; Интернациональном конгрессе Всемирной психиатрической ассоциации, Мельбурн, ноябрь 2007г. (соавтор Стигене А.); XXVI конгрессе Интернациональной коллегии по нейропсихофармакологии, Мюнхен, июль 2008г.; 17 Европейском конгрессе по психиатрии, Лиссабон, январь 2009г.; 9 Всемирном конгрессе по биологической психиатрии, Париж, июнь-июль 2009г.; XXVII конгрессе Интернациональной коллегии по нейропсихофармакологии, Гонконг, июнь 2010г.
Диссертация апробирована на заседании проблемной комиссии «Клинико-патогенетические проблемы психиатрии» Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития России 29 июня 2011г., рекомендована к защите.
Объем и структура диссертации
