Введение к работе
Актуальность темы. Бронхиальная астма (БА) принадлежит к числу наиболее распространенных аллергических заболеваний у пациентов всех возрастов и представляет серьезную медико-социальную проблему. За последние годы во всем мире, в том числе и в России, отмечается тенденция к увеличению заболеваемости БА у детей и подростков. Возрастные особенности нервной, эндокринной и иммунной систем подростков определяют различные варианты клинического течения БА (Чучалин А.Г. с соавт., 2004; Астафьева Н.Г., 2005; Carvajal I. et al., 2005; Yan D.C. et al., 2005).
Основой клинических проявлений и функциональных изменений при БА является хроническое персистирующее воспаление дыхательных путей, регулируемое различными клеточными элементами и медиаторами (Дугарова И.Д. с соавт., 2009; Busse W.W., Lemanske R.F., 2001; Barnes P.J., 2008). Признаки воспаления бронхов сохраняются даже в бессимптомный период заболевания и являются результатом изменений в иммунной системе, а их выраженность коррелирует со степенью тяжести заболевания. Расстройство иммунных механизмов является одним из факторов, влияющих на развитие воспалительных изменений в легких (Смирнова С.В. с соавт., 2005; Земсков А.М. с соавт., 2007; Barnes Р.J., 2002). Вместе с тем, взаимосвязь между тяжестью БА и интенсивностью воспаления остается недостаточно изученной (Bousquet J. et al., 2000; Cohn L. et al., 2004). Сложный патогенез БА не ограничивается аллергическим воспалением, но включает в себя и механизмы нейрогенного воспаления с участием нейропептидов, влияющих на течение заболевания (Лев Н.С., 2000; Casale T.B., 2006; By Nakanishi M. et al., 2008).
Степень разработанности проблемы. Особую значимость, наряду с традиционной лекарственной терапией, приобретает применение периодической гипобарической гипоксической стимуляции (ПГГС) для лечения атопической БА, а также повышения резистентности организма к различным неблагоприятным факторам (Меерсон Ф.З. 1981; Воляник М.Н., 1993; Федосеев Г.Б., 2005; Воляник О.В., 2008). Известно, что гипоксия вызывает в организме человека и в экспериментальных условиях полифункциональную ответную реакцию, определенная роль в которой отводится многокомпонентной иммунной системе, находящейся под контролем нейрогуморальной регуляции (Lee A.K. et al, 1994). Основной механизм лечебного эффекта ПГГС обусловлен активизацией стресс-лимитирующих систем срочной адаптации и формированием структурного следа долговременной адаптации, направленных на компенсацию дефицита кислорода во вдыхаемом воздухе (Воляник М.Н., 1993; Твердохлиб В.П., Меерсон Ф.З., 1994; Архипенко Ю.В., Сазонтова Т.Г., 2005). Положительное влияние ПГГС на течение БА у детей и подростков в плане нормализации показателей иммунной системы детерминировано перестройкой регуляторных механизмов, включая как факторы антиоксидантной защиты, так и сдвиги в нейрогуморальной регуляции (Смолягин А.И., 1996).
Следует отметить, что до настоящего исследования не проводилось комплексного изучения особенностей различных звеньев иммунной системы и нейрорегуляции с участием нейропептидов у больных с атопической БА при проведении курса ПГГС; не определялись последствия комплексной перестройки нейроиммунорегуляции, возникшей в ходе ПГГС, на течение бронхиальной астмы; не разрабатывались комплексные критерии прогнозирования (с оценкой вышеперечисленных механизмов) клинической эффективности ПГГС.
В связи с этим особый научный интерес представляет обоснование клинико-иммунологической эффективности гипоксибаротерапии и ее влияния на аллергическое воспаление и его нейрогенный компонент у детей и подростков с БА в период ремиссии заболевания, что и определяет актуальность данного исследования.
Цель и задачи исследования
Цель исследования – дать комплексную клинико-иммунологическую оценку гипоксибаротерапии у детей и подростков с атопической бронхиальной астмой, определить возможность прогнозирования ее длительного эффекта и разработать показания к применению этого метода.
Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Установить особенности цитокинового профиля в период ремиссии при различной степени тяжести атопической БА у детей и подростков до ПГГС.
2. Сопоставить параметры цитокинового профиля в период ремиссии с тяжестью течения астмы.
3. Изучить динамику цитокинового профиля после ПГГС и через 3 месяца спустя в зависимости от степени тяжести астмы и возраста пациента.
4. Определить концентрацию в периферической крови субстанции Р (СР) у детей и подростков с атопической БА средней тяжести перед ПГГС, после его окончания и через 3 месяца.
5. Оценить показатели клеточного и гуморального иммунитета у пациентов того же возраста с среднетяжелой астмой до и после ПГГС.
6. Сравнить тяжесть течения астмы на протяжении года, предшествующего ПГГС и последующего за ним, и оценить эффективность гипоксибаротерапии в зависимости от степени тяжести заболевания перед лечением.
7. Ретроспективно сопоставить клиническую эффективность ПГГС через год после гипоксибаротерапии с исходными показателями иммунитета и нейрогуморального статуса, их динамикой в процессе ПГГС и уровнем после ее окончания и на этом основании определить критерии прогнозирования вероятности длительного эффекта лечения по отдельным иммунологическим показателям.
8. Разработать математическую модель прогнозирования результата ПГГС по комплексу исходных показателей иммунитета с использованием дискриминантного анализа.
9. Разработать объективные показания к применению гипоксибаротерапии для реабилитации детей и подростков, больных БА.
Научная новизна исследования
Получены новые данные о комплексе изменений иммунного и нейрогуморального статуса у детей и подростков, больных БА в период ремиссии, их особенностях в зависимости от степени тяжести заболевания и возраста ребенка.
Установлено, что иммунная система и состояние нейрогуморального статуса претерпевают выраженные и довольно стойкие изменения при проведении ПГГС, которые являются значимым фактором, оказывающим влияние на дальнейшее течение бронхиальной астмы.
Раскрыт механизм такого влияния, который заключается в иммунокорригирующем эффекте курса ПГГС, направленном на стимуляцию В - системы иммунитета и приводящем к нормализации сывороточных иммуноглобулинов, снижению уровня ЦИК, содержания провоспалительных цитокинов и нейропептидов.
Выраженность нейрогенного компонента воспаления у детей с бронхиальной астмой в процессе ПГГС изучена впервые (получен патент на изобретение №2342663 от 27.12.08г. «Способ контроля эффективности лечения нейрогенного воспаления при бронхиальной астме у детей»). Впервые также, показано позитивное влияние ПГГС на функцию нервной системы у детей с БА (получен патент на изобретение №2231349 от 27.06.04г. «Способ лечения соматической энцефалопатии»).
Впервые доказано, что результат ПГГС зависит от исходной (до лечения) выраженности различных компонентов воспаления: в группе больных с хорошим результатом - выше показатели аллергического воспаления и его нейрогенного компонента, в группе с неудовлетворительным результатом - выше показатели инфекционного компонента воспаления.
Впервые разработаны критерии прогнозирования длительного эффекта ПГГС по содержанию в периферической крови до и после курса отдельных показателей иммунитета (IL-5, IL-18, относительного количества CD19 – клеток, CD4 – клеток, лимфоцитов, ФП) и нейрогуморального статуса (СР), а также разработана математическая модель прогнозирования результата лечения по комплексу исходных показателей иммунитета одновременно.
Теоретическая и практическая значимость работы
Проведенные исследования позволили обосновать целесообразность применения в лечебных целях ПГГС при атопической БА у детей и подростков и установить дифференцированные показания к применению, для чего следует учитывать параметры иммунитета и нейрогуморального статуса до ПГГС, динамику в процессе лечения и их уровень после гипоксибаротерапии.
Определение указанных параметров до курса ПГГС будет способствовать дифференцированному отбору больных для этого метода лечения. Положительная динамика основных показателей аллергического воспаления уровень IL-5, IL-18, а также содержание IL-18 и субстанции Р в периферической крови после гипоксибаротерапии позволят прогнозировать длительность сохранения эффекта после ПГГС, что будет способствовать рациональному ведению больных после баролечения.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы работы использованы в реабилитации детей и подростков, страдающих атопической БА разной степени тяжести, имеющих дисбаланс показателей иммунитета и показателей, характеризующих признаки аллергического воспаления и его нейрогенного компонента. Разработанные стандарты по оценке клинической эффективности ПГГС используются в практике баропедиатров. Результаты исследования внедрены в практику отделения баротерапии ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница» (акт внедрения от 15.01.2010г.); отделения восстановительного лечения ГУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2» (акт внедрения от 14.01.2010г.), пульмонологического отделения детского областного Центра аллергологии и клинической иммунологии (акт внедрения от 14.01.2010г.). Материалы диссертации включены в лекционный курс и цикл практических занятий для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» (акт внедрения от 10.01.09г.). По материалам диссертации получено разрешение на применение новой медицинской технологии «Способ повышения эффективности лечения бронхиальной астмы у детей и подростков с применением гипобарической гипоксической стимуляции» (ФС № 2010/045 от 25.02. 2010 г., федеральный уровень внедрения).
Апробация диссертации
Основные положения диссертации представлены и обсуждены на Российской научно – практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии в педиатрии» (Оренбург, 2003); Межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов – до внедрения в клиническую практику и производство» (Оренбург, 2003); III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004); Юбилейной научной сессии, посвященной 60-летию Оренбургской медицинской академии (Оренбург, 2004); X Съезде педиатров России (Москва, 2005); IV конференции иммунологов Урала (Уфа, 2005); VI Межрегиональной научно – практической конференции врачей Приволжско – Уральского военного округа «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2005); II Региональной научно – практической конференции Приволжского федерального округа «Педиатрия и хирургия в Приволжском федеральном округе» (Казань, 2005); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные вопросы аллергологии и клинической иммунологии в педиатрии» (Оренбург, 2008); Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе»; симпозиуме «Новые возможности в терапии аллергических заболеваний» (Казань, 2009); Х Всероссийской научно – практической конференции «Актуальные вопросы военной и практической медицины» (Оренбург, 2009); на пленарном заседании Оренбургского регионального отделения Союза педиатров России (Оренбург, 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 50 печатных работ, из них 12 в журналах рекомендованных в списке ВАК, получены два патента на изобретение.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У детей и подростков с атопической БА в период ремиссии сохраняется дисбаланс иммунитета и изменения нейрогуморального статуса, что проявляется высоким содержанием в периферической крови показателей аллергического воспаления и его нейрогенного компонента (цитокинов и СР).
-
ПГГС в период ремиссии приводит к значительному улучшению дальнейшего течения астмы, что выражается существенным удлинением ремиссии и уменьшением суммарной балльной оценки основных признаков течения астмы (частоты, тяжести и длительности приступов бронхообструкции, резистентности к лекарственным средствам).
-
Клиническая эффективность гипоксибаротерапии определяется выраженностью разных компонентов воспаления при БА у детей. У больных с выраженным аллергическим воспалением и нейрогенным его компонентом клинический эффект ПГГС выше, чем у пациентов с инфекционным компонентом воспаления. Прогнозирование длительного результата гипоксибаротерапии возможно по отдельным показателям иммунитета и нейрогуморального статуса перед курсом лечения, после его окончания и по динамике этих показателей, а также с помощью математической модели по комплексу показателей иммунитета одновременно.
Структура и объем диссертации
