Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Дисплазия соединительной ткани: современное состояние проблемы 14
1.2. Распространенность недифференцированной дисплазии соединительной ткани в популяции 18
1.3. Клиническая характеристика недифференцированной дисплазии соединительной ткани 19
1.4. Оксидативный статус при недифференцированной дисплазии соединительной ткани 25
1.5. Генетические полиморфизмы некоторых ферментов системы детоксикации ксенобиотиков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани 27
Глава 2. Материал и методы исследования 38
2.1. Характеристика обследованных групп детей 38
2.2. Методы исследования 39
Глава 3. Результаты собственных исследований 46
3.1. Распространенность недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков коренного и пришлого населения Приамурья 46
3.2. Факторы риска формирования недифференцированной дисплазии соединительной ткани 51
3.3. Клиническая характеристика недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков Приамурья 55
3.4. Состояние репродуктивной системы у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани 74
3.5. Особенности оксидативного статуса у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани 85
3.6. Генетические полиморфизмы основных ферментов системы детоксикации ксенобиотиков у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани 90
Заключение 99
Выводы 117
Практические рекомендации 119
Список литературы
- Клиническая характеристика недифференцированной дисплазии соединительной ткани
- Генетические полиморфизмы некоторых ферментов системы детоксикации ксенобиотиков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани
- Факторы риска формирования недифференцированной дисплазии соединительной ткани
- Особенности оксидативного статуса у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани
Введение к работе
Актуальность проблемы. Недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) в педиатрии посвящено большое число научных работ (Кадурина Т.И., 2000; Абакумова Л.Н , 2006; Викторова И. и соавт., 2006; Верещагина Г.Н., Лисиченко О.В., 2008; Арсентьев В.Г и соавт., 2009). Данные исследователей о распространенности НДСТ в популяции неоднозначны (Головской Б.В. и соавт., 2002; Домницкая Т.М., и соавт., 2005) – от 13% до 85 % (Земцовский Э.В, 2008), что обусловлено нечеткостью учитываемых фенотипических признаков (Bravo I.F, Wolff C., 2006.), отсутствием комплексного подхода к осмыслению проблемы. Это снижает эффективность медицинской помощи (Шабалов Н.П., 2007; Николаев К.Ю. и соавт., 2006; Демин В.Ф. и соавт., 2005; Калмыкова А.С., Пацева Н.П., 2008) и нивелирует истинные данные по распространенности патологии.
НДСТ имеет прогредиентный характер течения (Нечаева Г. И. и соавт., 2006), оказывает влияние на функционирование многих органов и систем (Костик И.А. и соавт., 2008), моделирует клинику основного заболевания, способствуя атипичному и затяжному течению, низкой эффективности терапии, ранней инвалидизации больных (Гнусаев С.Ф. и соавт., 2008; Торшин И.Ю., Громова О.А., 2008; Николаев К.Ю. Марушко Ю.В. и соавт., 2007). НДСТ сопровождается нарушением менструальной функции у девушек, негативно влияет на состояние органов репродуктивной системы и осложняет наступление и течение беременности у женщин (Смольнова Т., 2007; Айрапетов Д.Ю, 2008; Кудинова Е.Г., Уварова Е.В., 2009; Ходжаева З.С., Гурбанова С.Р., 2009). Диагноз НДСТ чаще устанавливается уже у лиц трудоспособного, призывного и фертильного возраста, что значительно усугубляет тяжесть течения заболевания, ведет к ограничению профессионального выбора, непригодности к военной службе, ранней инвалидизации, снижению качества и уменьшению продолжительности жизни. Изложенное свидетельствует о несомненной перспективности клинического направления в изучении НДСТ (Земцовский Э.В, 2008).
В Дальневосточном регионе изучение клиники НДСТ проводилось у взрослых (Татаркина Н.Д. и соавт., 2005). Однако, возрастная динамика НДСТ определяет наибольшую ценность исследования проблемы в подростковом периоде, так как в детском возрасте фены дисплазии могут еще отсутствовать, а у взрослых - нивелируются физиологическими возрастными изменениями. Выраженная гетерохрония ростовых процессов, несбалансированность анатомических и физиологических характеристик организма подростка на фоне перестройки гормональной регуляции предъявляют повышенные требования к соединительной ткани, способствуя яркому клиническому проявлению ее генетически детерминированной несостоятельности. Но подростки с НДСТ из-за отсутствия комплексного анализа их медицинской документации остаются без диагноза и не получают необходимых рекомендаций по формированию образа жизни, лечению, профориентации (Нечаева Г. и соавт., 2006; Николаев К.Ю. и соавт., 2006). Комплексного изучения проблемы НДСТ у подростков Приамурья до настоящего времени не проводилось, что определяет своевременность и актуальность данного исследования.
В настоящее время НДСТ принято считать мультифакториальной патологией, патогенетическую основу которой составляют индивидуальные особенности генома, а клиническую манифестацию моделируют условия окружающей среды (Арсентьев В.Г. и соавт., 2009; Калмыкова А.С., Герасимова Т.С., 2007; Яковлев В.М. и соавт., 2005). Известно об увеличении деградации соединительной ткани на фоне оксидативного стресса, обусловленного течением внебольничной пневмонии (Нечаева Г.И. и соавт., 2004). Установлено, что свободно-радикальное повреждение клеток является одним из патогенетических факторов заболеваний, а возникновение и развитие патологических состояний, в свою очередь, сопровождается активацией свободно-радикального окисления с перекисным окислением липидов мембран (Ляхович В.В. и соавт., 2006). Причиной повышения концентрации активных форм кислорода может быть не только усиление синтеза активных соединений, но и изменение активности ферментов, ответственных за их биотрансформацию (Костюк С.В. и соавт., 2010; Gupta S. et al., 2009). Эффективность работы системы детоксикации определяется индивидуальными генетическими особенностями организма (Баранов В.С, 2000). На современном этапе развития медицины исследования индивидуальных генетических характеристик организма, генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям и попытки создания генетического паспорта признаны приоритетными (Баранов В.С, 2006).
Несмотря на то, что НДСТ предрасполагает к хроническому течению соматической патологии полисистемного характера, которая в свою очередь обуславливает необходимость серьезной лекарственной терапии, исследований состояния оксидативного статуса и полиморфизмов в генах энзимов системы детоксикации эндо- и ксенобиотиков у подростков с НДСТ и их роли в патогенезе дисплазии ранее не проводилось.. Отсутствие четкой схемы патогенеза НДСТ диктует необходимость поиска новых возможных механизмов развития этой патологии.
Цель исследования: изучить распространенность и клинику недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков; оценить роль оксидативного статуса и генетических полиморфизмов основных ферментов системы детоксикации ксенобиотиков в патогенезе НДСТ.
Задачи исследования:
-
Определить распространенность НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья.
-
Изучить предикторы формирования и клиническую характеристику НДСТ у подростков Приамурья.
-
Исследовать состояние репродуктивной системы у подростков с НДСТ.
-
Оценить состояние оксидативного статуса у подростков с НДСТ различной степени тяжести.
-
Изучить генетические полиморфизмы основных ферментов системы детоксикации ксенобиотиков: цитохромов (CYP1A1, CYP2E1), глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTР1), ариламин-N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) у подростков с НДСТ.
Научная новизна исследования:
Впервые получены данные о распространенности НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья, в том числе с оценкой степени тяжести.
Впервые комплексно исследовано состояние репродуктивной системы у подростков с НДСТ. Показано влияние степени тяжести диспластических изменений на нейроэндокринные ресурсы репродуктивной системы у подростков с НДСТ
Впервые изучены оксидативный статус у подростков с НДСТ, выявлены особенности и гендерные отличия.
Впервые изучены полиморфизмы генов основных ферментов детоксикации ксенобиотиков: цитохромов CYP1A1 и CYP2E1, глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTР1), ариламин-N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) системы у подростков с НДСТ.
Расширены представления в возможных звеньях патогенеза НДСТ. Впервые предложена схема основных возможных звеньев патогенеза НДСТ ткани с учетом оксидативного статуса и полиморфизмов генов ферментов системы детоксикации ксенобиотиков.
Практическая значимость работы:
Получены данные о распространенности и факторах риска НДСТ у подростков Приамурья.
Доказана необходимость комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования каждого подростка с маркерами НДСТ для уточнения степени тяжести дисплазии и определения индивидуальной тактики ведения.
Разработана и обоснована программа комплексной помощи подросткам с НДСТ, включающая алгоритм обследования для раннего выявления и уточнения степени тяжести НДСТ, программу ведения, направленную на профилактику прогрессирования диспластических изменений и развития осложнений. Предложен проект школы для родителей подростков с НДСТ «Недифференцированная дисплазии соединительной ткани - болезнь или конституция».
Обосновано включение подростков с НДСТ в группу риска по нарушению становления репродуктивной системы и проведение им комплексного обследования, включающего УЗИ гонад, оценку гормонального профиля с целью своевременной коррекции нарушений.
Показана необходимость включения подростков с НДСТ в группу риска по онкологической и аллергологической патологии и оформления метаболического фрагмента генетического паспорта.
Положения, выносимые на защиту:
1. Распространенность НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья не имеет достоверных отличий и составляет 63,0%, что превышает показатель по другим регионам РФ. Среди подростков коренного населения в группе нивхов, эвенов, нигедальцев НДСТ встречается чаще и характеризуется большей тяжестью диспластического процесса, чем у нанайцев. У подростков коренного населения распространен преимущественно элерсоподобный фенотип, а у подростков пришлого населения превалирует марфаноидный фенотип НДСТ.
2. Предикторами формирования НДСТ определены: наличие 4 и более маркеров дисплазии соединительной ткани у родителей; в антенатальном периоде - хроническая внутриутробная гипоксия плода, обусловленная осложненным течением беременности: токсикозом, анемией беременных; в постнатальном периоде: синдром малых аномалий развития, фимоз, дисплазия тазобедренных суставов на первом году жизни.
3. Клиническая картина НДСТ у подростков характеризуется полисистемностью поражения и проградиентностью развития диспластического процесса. Степень тяжести дисплазии негативно влияет на уровень и гармоничность физического развития подростка.
4. Подростки с НДСТ относятся к группе риска по нарушению становления репродуктивной системы. Нарушения полового развития у подростков с НДСТ представлены задержкой формирования гонад на фоне повышенных уровней гонадотропных и периферических половых гормонов, увеличения уровня пролактина до функциональной гиперпролактинемии, высокой андроген-глюкокортикоидной функциональной активности надпочечников у девочек и низкой - у мальчиков. Характер нейроэндокринных нарушений определяется тяжестью диспластических изменений.
5. У подростков с НДСТ имеют место особенности оксидативного статуса в виде наличия напряжения в системе биогенеза активных кислородных метаболитов, активации свободно-радикально го окисления с развитием оксидативного стресса на организменном уровне и угнетения антиоксидантной антирадикальной защиты организма, что определяет необходимость разработки научно-обоснованных методов коррекции. Вариабельность показателей не зависит от степени тяжести НДСТ, но имеет значимые гендерные отличия.
6. У подростков с НДСТ имеют место отклонения частот аллелей и генотипов ферментов детоксикации ксенобиотиков в форме накопления функционально активных аллелей генов некоторых ферментов 1 фазы, и функционально неполноценных аллельных вариантов и генотипов генов ферментов 2 фазы детоксикации эндо- и ксенобиотиков. Возможна генетическая детерминация особенностей биогенеза свободных радикалов у подростков с НДСТ.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Разработаны и внедрены в работу детского соматического отделения №2 клиники ХФ ДНЦ ФПД СО РАМН НИИ ОМиД программа комплексного обследования подростков с НДСТ и форма метаболического фрагмента индивидуального генетического паспорта.
Разработано, утверждено Минздравом Хабаровского края методическое пособие для врачей «Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у детей и подростков. Оптимизация медицинской помощи: алгоритм диагностики, лечение и диспансеризация».
Полученные данные о частоте встречаемости НДСТ у подростков, клинической картине, особенностях состояния репродуктивной системы и оксидативного статуса используется в учебном процессе у студентов, врачей-интернов и ординаторов на кафедрах ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава.
Апробация работы
Основные положения диссертационного исследования представлены на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии на современном этапе» (Хабаровск, 2005); научной конференции «Проблемы коренного населения» (Тында, 2006); на заседании городского педиатрического общества (Хабаровск, 2006); на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии на современном этапе» (Хабаровск, 2007); на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и ортопедии на современном этапе» (Хабаровск, 2009); на 1-м съезде педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе» (Хабаровск, 2010).
Публикации. По материалам исследования опубликовано 10 работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, главы «обзор литературы», главы «материалы и методы исследования», главы «результаты собственных исследований», заключения, выводов, практических рекомендаций, 3 приложений; библиографического указателя литературы, содержащего 196 отечественных и 45 иностранных источников. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц, 12 рисунков.
Клиническая характеристика недифференцированной дисплазии соединительной ткани
В настоящее время диагностику НДСТ предложено основывать на наличии комплекса фенотипических маркеров (в том числе, малых аномалий развития), висцерально-локомоторных изменений, сегрегации фенов НДСТ в родословной, данных лабораторных исследований (Т.И. Кадурина, В.Н. Горбунова, 2007).
Приоритетным в диагностике являются данные клинического и инструментального (УЗИ, ФВД, ЭКГ и др.) исследований (А.В. Михайлова, А.В. Смоленский, 2004; А.Л. Захарян, Е.А. Захарян, 2005).
Существуют лабораторные исследования, подтверждающие факт нарушения обмена соединительной ткани. Наиболее известное из них -определение повышенного уровня суточной экскреции пролина и оксипролина, отражающей избыточный катаболизм коллагена, гликозаминогликанов и повышенную деградацию протеогликанов межклеточного матрикса (Т.И. Кадурина, 2000; Ю.В. Одинец, 2005). Но повышенные показатели определяются примерно в 50% случаев (46,5%) (А.Н. Семячкина, 1995). Биохимические маркеры используются преимущественно в оценке эффективности терапии, направленной на стабилизацию тканевого обмена. (Г.И. Нечаева и соавт., 2004; Д.Ю. Айрапетов, 2008; Т.И.Кадурина, Л.Н. Аббакумова; 2008;). Современные иммуногистохимические и молекулярно-генетические исследования не являются рутинными, что вновь подтверждает значение клинический диагностики (Э.В. Земцовский, 2007).
Жалобы тематических пациентов достаточно многочисленны и полиморфны: преимущественно астено-вегетативного характера, кардиалгии, артралгии, нарушение зрения, повышенная кровоточивость кожи и слизистых (A.M. Вейн, 2000; С.А. Сердюк , 2001; К.Ю. Николаева и соавт., 2006; Д.А. Болотов и соавт., 2007; Е.Н. Басаргина, 2008; О.Ф. Выхристюк и соавт., 2008; Н.Н. Гладких, 2008; Е.Н. Нородкова, И.А. Утц, 2008; В.Г Арсентьев, и соавт., 2009; Ю.Б. Белан, 2009; Н.П. Шабалов и соавт., 2009).
Клинические проявления НДСТ полисистемны, крайне разнообразны и вариабельны (B.C. Сухоруков, 2002; В.Ф. Демин и соавт., 2005; О.Н. Алейник, М.Е Евсеева., 2007; Э.В Земцовский., 2007; Ю.В. Пономаренко, 2007; Е.Н. Нородкова, И.А. Утц, 2008; И.Ю. Торшин, О.А. Громова, 2008; R. Keer et al., 2006; F. Malfait Et al, 2006). Практически любая система организма может быть вовлечена в патологический процесс (Е.М. Спицина и соавт., 2006). Полисистемность поражения обусловлена повсеместным распространением соединительной ткани в организме, а на особенности клинической картины влияет характер и топика наиболее неполноценного элемента соединительной ткани (С.Ф. Гнусаев, 1996; Л.Н. Аббакумова, 2006).
Наиболее значимыми внешними фенами являются: астеническое телосложение, мышечная гипотония и гипоплазия, гиперэластичность и истончение кожи, стрий в области спины, «папиросные» рубцы, слабость связочного аппарата с гипермобильностью суставов более 4 баллов по шкале Beightone Р.Н., кифосколиотическая деформация позвоночника, различные виды деформации грудной клетки, плоскостопие, варикозное расширение подкожных вен, варикоцеле, грыжи различной локализации, геморрагический синдром (О.Е. Блинникова, и соавт., 2001; А.В. Клеменов, 2005; А.С. Калмыкова, Т.С. Герасимова, 2007; Л.А. Кривцова, К.В. Митрофанов, 2007; Д.А. Морозов, А.С. Никитина, 2007; О.А. Громова, 2008;
Е.Н. Нородкова, И.А. Утц, 2008;). Кроме того, при внешнем осмотре важно выявить СМАР - наличие малых аномалий развития (стигм дизэмбрио-генеза) в сверхпороговом значении (З.А. Рахматуллина и соавт., 2008).
К внутренним висцеральньїхм фенам относятся диспластические изменения эндокарда и миокарда (пролапс митрального и трикуспидального клапана, аномально расположенная хорда левого желудочка, дилатация синуса Вальсавы и др.), дилатации магистральных сосудов, спланхноптоз, аномалии формы и положения желчного пузыря, трахеобронхиальная дискинезия, бронхомаляция, нарушения рефракции, преимущественно, миопия (Э.В. Земцовский, 2006; А.В. Ягода и соавт., 2007). Слабость связочного аппарата присутствует и со стороны внутренних органов, что обуславливает патологическую подвижность органов, висцероптоз.
У детей с НДСТ отмечена высокая частота врожденных пороков развития (ВПР) со стороны бронхолегочной (С.А.Васнева, 2003) и мочеполовой системы (А.В. Инзель, 1998), но этой ассоциации уделяется недостаточно внимания (Г.И.Нечаева и соавт., 2006).
Ряд авторов употребляет термин «геморрагическая мезенхимальная дисплазия», ввиду того, что НДСТ часто сопровождаются проявлениями геморрагического синдрома за счет дефекта сосудистой стенки, нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, дефицита фактора Виллебранда и (или) нарушением коагуляционого звена (за счет нарушения полимеризации фибрина) (Н.Н. Гладких, 2007, 2008; В.Г. Арсентьев и соавт., 2009).
Генетические полиморфизмы некоторых ферментов системы детоксикации ксенобиотиков при недифференцированной дисплазии соединительной ткани
Изучение распространенности НДСТ в детской популяции на территории Хабаровского края проводилось экспедиционным способом в течение 2006-2008 годов путем сплошного осмотра подростков в организованных коллективах (средних школах, краевом центре реабилитации подростков). Обследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе проводился сбор жалоб с активным выявлением тематических жалоб, сбор анамнеза заболевания, анамнеза жизни, генеалогическое обследование с использованием разработанной анкеты, осмотром матери и, по возможности, отца; анализом сегрегации маркеров НДСТ в родословной. Уточнение медицинской информации подростка, в том числе выявление в анамнезе маркеров НДСТ (дисплазии тазобедренных суставов, фимоз, варикоцеле, грыжи различной локализации, нарушения рефракции и др.) проводилось в заключение первого этапа путем анализа медицинской документации (формы №026/У, №112, №63).
На втором этапе проводили клинический осмотр подростков. Оценку антропометрических показателей физического развития проводили по общепринятой методике по центильным таблицам с определением соматотипа и гармоничности с учетом региональных нормативов, оценка стадии полового развития осуществлялась согласно критериям Tanner (М.Ф. Рзянкина и соавт., 2005; А.В. Мазурин, И.М. Воронцов, 2009).
Выявление фенотипических маркеров НДСТ проводили по алгоритму специально разработанной тематической карты, включающей 50 наиболее распространенных признаков (Г.И.Нечаева и соавт., 2006; Т.И. Кадурина, Л.Н. Аббакумова, 2008).
Определение типа конституции проводилось по общепринятым типам согласно Кречмер (Е. Kretschmer): астенический, нормостенический, гиперстенический. Оценка массы тела проводилась по индексу Варги, при значении менее 1,7 - констатировали дефицит массы. Долихостеномелию фиксировали при значениях: отношение кисть/рост более 11 %, отношение стопа/рост более 15%, разность величин размаха рук и роста более 7,6 см, отношение верхний сегмент/ нижний сегмент тела менее 0,85.
Эластичность кожи изучали на различных участках: на лбу, на кончике носа, над наружными концами ключиц, на тыльной поверхности костей. При наличии безболезненной кожной складки высотой 2 см и более фиксировали гиперэластичность кожи. Гиперэластичность слизистой оболочки определяли по положительному симптому Горлина. В случае видимости сосудистой сети в области висков, на груди, спине и конечностях, кожа оценивалась как тонкая. Критериями выявления кожного геморрагического синдрома были: экхимозы, петехии, положительные пробы щипка и манжетки.
Состояние опорно-двигательного аппарата оценивали по визуальному скринингу: нарушения осанки градировали по классификации Штоффеля, истинный сколиоз диагностировали при осмотре с наклоном туловища подростка вперед и с учетом рентгенологических критериев (Э.В. Ульрих, 1995). По показаниям с целью определения характера и степени сколиоза, выявления гипермобильности, остеохондроза и аномалий развития позвоночника проводилось рентгенологическое исследование в двух проекциях и с функциональными пробами. Определяли воронкообразную, килевидную, плоско-вороночную; симметричную и асимметричную деформацию грудной клетки (А.В. Виноградов, 2004). Гипермобильность суставов выявляли согласно стандартным критериям C.Carter J.Wilkinson (1964) в модификации Р.Н. Beighton (1983): при сумме баллов более 4 (А.Г. Беленький, 2001). Состояние мышечного тонуса оценивали с учетом осанки, а также субъективной оценки активных и пассивных движений в суставах. Арахнодактилия определялась при условии положительного теста большого пальца - при смещении дистальной фаланги 1 пальца за ульнарный край ладони. Выявление стигм дизморфогенеза производили в соответствии с глоссарием Н.А. Корнетова (1996).
Для оценки состояния здоровья подростков с НДСТ, проходивших комплексное обследование в клинике НИИ ОМиД, была разработана единая комплексная программа обследования. Критериями включения в исследуемую группу явились: наличие у подростков фенотипических маркеров дисплазии и стигм дизэмбриогенеза в сверхпороговом значении, а также выявление висцерально-локомоторных маркеров по результатам исследования внутренних органов.
Оценка вегетативного статуса проводилась с учетом: клинической оценки исходного вегетативного тонуса по таблицам A.M. Вейна (2003), изучение состояния вегетативного гомеостаза проводили методом кардиоинтервалографии, с оценкой исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактивности (P.M. Баевский, 1979). Вегетативная реактивность оценивалась по формуле ВР= ИН1/ИН2, где ИН1- индекс напряжения стоя, ИН2 - индекс напряжения лежа, с выделением трех вариантов вегетативной реактивности: симпатикотонического (норма), асимпатикотонический и гиперсимпатикотонический.
Оценка состояния сердечнососудистой системы проводилась комплексно. Электрокардиографическое исследование проводилось на 1-2 день госпитализации подростка с помощью электрокардиографа, по общепринятой методике, утром натощак после 10 минутного отдыха. Суточное мониторирование ЭКГ (Холтер-мониторирование) проводили на 4-9 день госпитализации по стандартной методике. Для визуализации висцеральных нарушений подросткам проводилось ультразвуковое исследование сердца на ультразвуковом аппарате ALOKA 2000 (Япония) по общепринятой методике. Исследование выполнялось в М и в режимах импульсного, постоянно-волнового и цветного доплеровского картирования (ЦДК).
Факторы риска формирования недифференцированной дисплазии соединительной ткани
На субъективную оценку подростками своего состояния влияет большое количество предъявляемых жалоб, преимущественно астеновегетативного характера. Наиболее частыми жалобами были следующие: цефальгии (94,2%), утомляемость (88,3%), сердцебиения (51,5%), боли в шейном и поясничном отделе позвоночника (78,8 %), кардиалгии преимущественно колющего характера (51,7%), головокружение (38,2%), «хруст» в суставах (53,2%), синдром кардиоваскулярной дистонии (40,1%), из них со склонностью к гипотонии - 79,5%, к гипертонии — 20,5%; геморрагический синдром - 34,6%, периодические мышечные боли - 20,5%о, липотимические состояния - 19,3%, синкопальные состояния - 5,7%. Головная боль носила преимущественно разлитой характер, отмечалась преимущественно в утреннее время, что, вероятно является проявлением резидуальнои энцефалопатии (РЭП), которая имела место у 75,5%) подростков исследуемой группы. Кардиалгии не всегда носили причинно обусловленный характер, спонтанное возникновение отмечено в 56,3% случаев. Характер и частота основных жалоб в нашем исследовании соответствуют данным литературы (А.А. Николаева и соавт., 2006; И.А. Викторова и соавт., 2008; Е.Н. Нородкова, И.А. Утц, 2008).
Важность оценки физического развития, определения морфотипов при дифференцированных дисплазиях соединительной ткани подчеркивалась ранее (А.Н. Семячкина,1995). Сведения литературы о физическом развитии при НДСТ отрывочны, не систематизированы
Оценка физическое развитие подростков с НДСТ в нашем исследовании показала, что только половина подростков с маркерами НДСТ имеют среднее физическое развитие, это согласуется с данными других исследований (В.Г. Арсентьев и соавт., 2009). Однако те же авторы сообщают, что около 43,7% обследованных ими детей и подростков 4-17 лет с НДСТ имели макросоматическое физическое развитие, что превышает полученные в нашем исследовании данные (22%).
Пропорциональность телосложения является важной составной частью оценки физического развития ребенка и отражает согласованность регуляции ростовых процессов в организме. В целом, 47% подростков исследуемой группы имели пропорциональное развитие (рисунок З.З.1.).
При макросоматическом физическом развитии у подростков с НДСТ незначительно преобладает резко дисгармоничное развитие за счет высокорослости и дефицита массы. В сравнении с этим, при мезосоматическом физическом развитии отмечено преобладание гармоничного физического развития (р 0,05), а резко дисгармоничное отмечено в 2 раза реже (р 0,05). Микросоматическое физическое развитие от описанных групп отличается преобладанием умеренно дисгармоничного развития.
Половые гормоны обуславливают физиологический ростовой скачок и формирование пропорций телосложения в пубертатном периоде, в связи с чем проведена оценка гармоничности развития в тендерных группах, данные представлены в таблице 3.3.2. Таблица 3.3.2
У подростков с НДСТ обоего пола в большинстве случаев определено мезосоматическое физическое развитие, наиболее редко встречалась макросомия без достоверной разницы в тендерных группах. Следовательно, можно предполагать, что определяющую роль в формировании физического развития и пропорций тела при НДСТ играет не гормональная регуляция, а диспластический процесс.
Проведен анализ влияния степени выраженности НДСТ на уровень физического развития подростков. Результаты оценки соматотипа у подростков с НДСТ различной степени выраженности представлены в таблице 3.3.4.
Нами отмечено, что с нарастанием степени диспластических изменений уменьшается доля подростков со средним физическим развитием до 33,3% (р 0,05) и увеличивается в 2 раза до 44,4% - с низким физическим развитием (0,05%). Усугубление тяжести НДСТ сопровождается замедлением физического развития, вероятно, в силу полисистемности диспластического процесса, сочетанной соматической патологией и целым рядом других факторов.
Особенности оксидативного статуса у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани
В препубертатном периоде развития при всех степенях тяжести уровень эстрадиола значимо превышает контрольные величины: у девочек - от 70,61 ±1,14 нмоль/л, в группе контроля - 41,87±9,9 нмоль/л (р 0,05); у мальчиков - от 48,73±1,3 нмоль/л, в группе контроля - 41,6±1,3 нмоль/л (р 0,05). В пубертатном периоде развития четких закономерностей не отмечено. Значимо повышенный уровень тестостерона у девочек с НДСТ, наряду с повышением кортизола и ДГЭА, свидетельствуют о напряжении гипофизарно-надпочечникового звена регуляции на фоне хронического стресса и отражает эффективную адаптацию. В тоже время, повышенная андроген-глюкокортикоидная активность, в сочетании с гиперпролактинемией у девочек с НДСТ может являться одной из причин нарушения становления репродуктивной системы и способна привести к ановуляторным циклам с формированием пролиферативных и кистозных изменений в железистой ткани гонад, что подтверждают наши клинические данные.
В отличие от девочек, у мальчиков исследуемой группы выявлено достоверное снижение уровней кортизола и ДГЭА-с в препубертатном периоде вне зависимости от тяжести процесса (р 0,05), с сохранением тенденции в пубертатном периоде. Эти данные в сочетании с повышением уровня пролактина можно рассматривать как срыв адаптации с развитием субклинического гипокортицизма.
Таким образом, подростки с маркерами НДСТ различной степени тяжести формируют группу риска по нарушению становления репродуктивной системы периферического и центрального генеза. Подростков исследуемой группы отличает повышенная активность гипофизарного звена регуляции в виде высоких уровней ПРЛ, ЛГ и ФСГ. Более высокий уровень адаптационного потенциала отмечен у девочек с маркерами НДСТ, у мальчиков выявлена субклиническая недостаточность гипофизарно-надпочечниковой системы. 3.5. Особенности оксидативного статуса у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани
Интегральная оценка хемилюминисцентной активности сыворотки крови отражает организменный уровень биогенеза свободных радикалов. При анализе хемилюминограмм было выявлено значительное достоверное увеличение показателей оксидативного статуса у подростков с НДСТ в сравнении со значениями в контрольной группе. Результаты показателей оксидативного статуса у подростков с НДСТ в сравнении с группой контроля представлены в таблице 3.5.1.
Величина показателя светосуммы за 1 мин спонтанной ХЛ sp, отражающего интенсивность генерации свободных радикалов, превышала контрольные значения в 3,5 раза. Величина показателя S-ind 1 (S-Fe ) 1-і светосумму за 2 мин Fe" -индуцированной ХЛ, указывающей на скорость образования и накопления перекисных радикалов (токсичных дериватов мембранных фосфолипидов) - более чем в 3 раза. Данные изменения сопро-вождались увеличением в 3 раза амплитуды быстрой вспышки Fe -индуцированной ХЛ - hl-Fe +, свидетельствующей о концентрации гидроперекисей липидов. Столь неблагоприятные для организма подростка изменения ХЛ-параметров сопровождались сниженной перекисной резистентностью и слабой активностью антиоксидантной системы, что иллюстрируют увеличенный в 1,7 раза показатель Sind-2, значение которого обратно активности антиокислительной антирадикальной защиты и превышающий норму в 2 раза показатель h 2, обратный перекисной резистентности. Результаты исследования свидетельствуют о достоверном повышении генерации свободных радикалов, развитии оксидативного стресса на организменном уровне у подростков с НДСТ по сравнению с контрольной группой.
Для изучения возможных половых различий в процессе биогенеза АКМ выполнили сравнение показателей в тендерных группах, результаты представлены в таблице 3.5.2.
Результаты демонстрируют выраженное увеличение у мальчиков с НДСТ всех показателей изученного профиля (р 0,05). Для исключения физиологических тендерных различий было выполнено сравнение полученных ХЛ-параметров, между мальчиками и девочками в группе контроля. Отсутствие между ними достоверных различий позволяет нам сделать вывод о большем напряжении процессов свободно радикального окисления у юношей с НДСТ в сравнении с девочками исследуемой группы. Возможно, этот факт имеет патогенетическую связь с описанными нами выше тендерными отличиями нейроэндокринной регуляции в виде более низкого уровня адаптационного потенциала и субклинической недостаточности гипофизарно-надпочечниковой системы у мальчиков маркерами НДСТ.
Похожие диссертации на Распространенность инекоторые клинико-патогенетические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков
