Введение к работе
Акіуальность пробиіемьь Недифференци^ (НДСТ) в
педиатрии посвящено большое число научных работ (ЬСадурина ТЛ, 2000; Абакумова Л Л , 2006; Викторова И. и соавг, 2006; Верещагина ГЛ, Лисиченко ОБ, 2008; Арсентьев ВГ и соавт, 2009). Данные исследователей о распространенности НДСТ в популяции неоднозначны (Головской БВ. и соавт, 2002; Дошицкая ТМ, и соавт, 2005)-от 13% до 85 %(ЗемцовскийЭВ, 2008), что обусловлено нечеткостью учитываемых фенотипических признаков (Bravo IP, Wolff С, 2006.), отсутствием комплексного подхода к осмыслению проблемы. Это снижает эффективность медицинской помощи (ШабаловНЛ, 2007; Николаев КЮ. и соавт, 2006; Демин В.Ф. и соавт, 2005; Калмыкова А.С, Пацева НЛ, 2008) и нивелирует истинные данные по распространенности патологии.
НДСТ имеет прогредиентный характер течения (Нечаева Г. И. и соавт, 2006), оказывает влияние на функционирование многих органов и систем (Костик ИА и соавт, 2008), моделирует клинику основного заболевания, способствуя атипичному и затяжному течению, низкой эффективности терапии, ранней инвалидизации больных (Гнусаев С.Ф. и соавт, 2008; Торшин ИЮ, Громова О А, 2008; Николаев KJO. Марушко ЮВ. и соавт, 2007). НДСТ сопровождается нарушением менструальной функции у девушек, негативно влияет на состояние органов репродуктивной системы и осложняет наступление и течение беременности у женщин (Смольнова Т, 2007; Айрапетов ДЮ, 2008; Кудинова ЕГ, Уварова ЕВ, 2009; Ходжаева З.С, Гурбанова СР, 2009). Диагноз НДСТ чаще устанавливается уже у лиц трудоспособного, призывного и ффгильного возраста, что значительно усугубляет тяжесть течения заболевания, ведет к ограничению профессионального выбора, негіригодности к военной службе, ранней инвалидизации, снижению качества и уменьшению продолжительности жизни. Изложенное свидетельствует о несомненной перспективности клинического направления в изучении НДСТ (Земцовский ЭВ, 2008).
В Дальневосточном регионе изучение клиники НДСТ проводилось у взрослых (Гатаркина Н Д и соавт, 2005). Однако, возрастная динамика НДСТ определяет наибольшую ценность исследования проблемы в подростковом периоде, так как в детском возрасте фены дисплазии могут еще отсутствовать, а у взрослых - нивелируются физиологическими возрастными изменениями. Выраженная гетерохрония ростовых процессов, несбалансированность анатомических и физиологических характеристик организма подростка на фоне перестройки гормональной регуляции предъявляют повышенные требования к соединительной ткани, способствуя яркому клиническому проявлению ее генетически детерминированной несостоятельности. Но подростки с НДСТ из-за отсутствия комплексного анализа их медицинской документации остаются без диагноза и не получают необходимых рекомендаций по фор-
мированию образа жизни, лечению, профориентации (Нечаева Г. и соавт, 2006; Николаев KJO. и соавт, 2006). Комплексного изучения проблемы НДСТ у подростков Приамурья до настоящего времени не проводилось, что определяет своевременность и актуальность данного исследования.
В настоящее время НДСТ принято считать мультифакториальной патологией, патогенетическую основу которой составляют индивидуальные особенности генома, а клиническую манифестацию моделируют условия окружающей среды (Арсентьев ВТ", и соавт, 2009; Калмыкова АС, Герасимова Т.С, 2007; Яковлев В.М. и соавт- 2005). Известно об увеличении деградации соединительной ткани на фоне оксидативного стресса, обусловленного течением внебольничной пневмонии (Нечаева ГЛ. и соавт, 2004). Установлено, что свободно-радикальное повреждение клеток является одним из патогенетических факторов заболеваний, а возникновение и развитие патологических состояний, в свою очередь, сопровождается активацией свободно-радикального окисления с перекисным окислением липидов мембран (Ляхович В.В. и соавт, 2006). Причиной повышения концентрации активных форм кислорода может быть не только усиление синтеза активных соединений, но и изменение активности ферментов, ответственных за их биотрансформацию (Костюк СВ. и соавт, 2010; Gupta S. et al, 2009). Эффективность работы системы детоксикации определяется индивидуальными генетическими особенностями организма (Баранов В.С, 2000). На современном этапе развития медицины исследования индивидуальных генетических характеристик организма, генов предрасположенности к мультифакториальным заболеваниям и попытки создания генетического паспорта признаны приоритетными (Баранов В.С, 2006).
Несмотря на то, что НДСТ предрасполагает к хроническому течению соматической патологии полисистемного характера, которая в свою очередь обуславливает необходимость серьезной лекарственной терапии, исследований состояния оксидативного статуса и полиморфизмов в генах энзимов системы детоксикации эндо- и ксенобиотиков у подростков с НДСТ и их роли в патогенезе дисплазии ранее не проводилось.. Отсутствие четкой схемы патогенеза НДСТ диктует необходимость поиска новых возможных механизмов развития этой патологии.
Цепь исследования: изучить распространенность и клинику недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков; оценить роль оксидативного статуса и генетических полиморфизмов основных ферментов системы детоксикации ксенобиотиков в патогенезе НДСТ.
Задачи исследования:
-
ОгтгзделитьрасгігхістранешостьНДСТ коренного и пришлого населения Приамурья.
-
Изучить предикторы формирования и клиническую характеристику НДСТ у подростков Приамурья.
-
Исследовать состояние репродуктивной системы у подростков с НДСТ.
-
Оценить состояние оксидативного статусау подростков с НДСГ различной степени тяжести.
-
Изучить генетические полиморфизмы основных ферментов системы дегоксикации ксенобиотиков: цитохромов (CYP1A1, CYP2E1), глутатион-&трансфераз (GSTT1, GSTM], GSTP1), арила-мин-Н-ацеталтрансферазы 2 (NAT2) у подростков с НДСГ.
Научная новизна исследования:
Впервые получены данные о распространенности НДСГ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья, в том числе с оценкой степени тяжести.
Впервые комплексно исследовано состояние репродуктивной системы у подростков с НДСГ. Показано влияние степени тяжести диспластических изменений на нейроэндокринные ресурсы репродуктивной системы у подростков с НДСГ
Впервые изучены оксидативный статус у подростков с НДСГ, выявлены особенности и тендерные отличия.
Впервые изучены полиморфизмы генов основных ферментов дегоксикации ксенобиотиков: цитохромов CYP1A1 и CYP2E1, глутатион-8-трансфераз (GSTT1, GSTM1, GSTP1), ариламин-N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2) системы у подростков с НДСГ.
Расширены представления в возможных звеньях патогенеза НДСГ. Впервые предложена схема основных возможных звеньев патогенеза НДСГ ткани с учетом оксидативного статуса и полиморфизмов генов ферментов системы дегоксикации ксенобиотиков.
Практическая значимость работы:
Получены данные о распространенности и факторах риска НДСГ у подростков Приамурья.
Доказана необходимость комплексного клинического и лабораторно-инструментального обследования каждого подростка с маркерами НДСГ для уточнения степени тяжести дисплазии и определения индивидуальной тактики ведения.
Разработана и обоснована программа комплексной помощи подросткам с НДСГ, включающая алгоритм обследования для раннего выявления и уточнения степени тяжести НДСГ, программу ведения, направленную на профилактику прогрессирования диспластических изменений и развития осложнений. Предложен проект школы для родителей подростков с НДСГ «Недифференцированная дисплазии соединительной ткани - болезнь или конституция».
Обосновано включение подростков с НДСГ в группу риска по нарушению становления репродуктивной системы и проведение им комплексного обследования, включающего УЗИ гонад, оценку гормонального профиля с целью своевременной коррекции нарушений.
Показана необходимость включения подростков с НДСТ в группу риска по онкологической и аллергологической патологии и оформления метаболического фрагмента генетического паспорта. Положения, выносимые на защиту:
-
Распространенность НДСТ у подростков коренного и пришлого населения Приамурья не имеет достоверных отличий и составляет 63,0%, что превышает показатель по другим регионам РФ. Среди подростков коренного населения в группе нивхов, эвенов, нигедальцев НДСТ встречается чаще и характеризуется большей тяжестью диспласгического процесса, чем у нанайцев. У подростков коренного населения распространен преимущественно элерсоподобный фенотип, а у подростков пришлого населения превалирует марфаноидный фенотип НДСТ.
-
Предикторами формирования НДСТ определены: наличие 4 и более маркеров дисплазии соединительной ткани у родителей; в антенатальном периоде - хроническая внутриутробная гипоксия плода, обусловленная осложненным течением беременности: токсикозом, анемией беременных; в постнатальном периоде: синдром малых аномалий развития, фимоз, дисплазия тазобедренных суставов на первом году жизни.
-
Клиническая картина НДСТ у подростков характеризуется полисистемностью поражения и гтроградиентностью развития диспластического процесса. Степень тяжести дисплазии негативно влияет на уровень и гармоничность физического развития подростка
-
Подростки с НДСТ относятся к группе риска по нарушению становления репродуктивной системы. Нарушения полового развития у подростков с НДСТ представлены задержкой формирования гонад на фоне повышенных уровней гонадотрогтных и периферических половых гормонов, увеличения уровня пролактина до функциональной гиперпролактинемии, высокой андроген-глюкокортикоидной функциональной активности надпочечников у девочек и низкой - у мальчиков. Характер ыейроэндокринных нарушений определяется тяжестью диспластических изменений.
-
У подростков с НДСТ имеют место особенности оксидативного статуса в виде наличия напряжения в системе биогенеза активных кислородных метаболитов, активации свободно-радикально го окисления с развитием оксидативного стресса на организменном уровне и угнетения антиокси-дантной аітгирадикальной защиты организма что определяет необходимость разработки научно-обоснованных методов коррекции. Вариабельность показателей не зависит от степени тяжести НДСТ, но имеет значимые гендерные отличия.
-
У подростков с НДСТ имеют место отклонения частот аллелей и генотипов ферментов де-токсикации ксенобиотиков в форме накопления функционально активных аллелей генов некоторых
ферментов 1 фазы, и функционально неполноценных аллельных вариантов и генотипов генов ферментов 2 фазы детоксикации эндо- и ксенобиотиков. Возможна генетическая детерминация особенностей биогенеза свободных радикалов у подростков с НДСТ.
Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения
Разработаны и внедрены в работу детского соматического отделения №2 клиники ХФ ДНЦ ФПД СО РАМН НИИ ОМиД программа комплексного обследования подростков с НДСТ и форма метаболического фрагмента индивидуального генетического паспорта.
Разработано, утверждено Минздравом Хабаровского края методическое пособие для врачей «Недифференцированная дисплазия соединительной ткани у детей и подростков. Оптимизация медицинской помощи: алгоритм диагностики, лечение и диспансеризация».
Полученные данные о частоте встречаемости НДСТ у подростков, клинической картине, особенностях состояния репродуктивной системы и оксидативного статуса используется в учебном процессе у студентов, врачей-интернов и ординаторов на кафедрах ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава
Апробация работы
Основные положения диссертационного исследования представлены на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии на современном этапе» (Хабаровск, 2005); научной конференции «Проблемы коренного населения» (Тында, 2006); на заседании городского педиатрического общества (Хабаровск, 2006); на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии на современном этапе» (Хабаровск, 2007); на научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и оргопедии на современном этапе» (Хабаровск, 2009); на 1-м съезде педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе» (Хабаровск, 2010).
Публикации. По материалам исследования опубликовано 10 работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, главы «обзор литературы», главы «материалы и методы исследования», главы «результаты собственных исследований», заключения, выводов, практических рекомендаций, 3 приложений; библиографического указателя литературы, содержащего 1% отечественных и 45 иностранных источников. Работа изложена на 152 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц, 12 рисунков.
Похожие диссертации на Распространенность и некоторые клинико-патогенетические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной ткани у подростков
