Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1 Определение, классификация, генетические особенности, патогенез аутосомно-доминантного поликистоза почек 11
1.2 Клиника, диагностика и лечение аутосомно-доминантного поликистоза почек 29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1 Контингент обследованных пациентов и объем исследования 47
2.2 Генеалогический метод исследования 51
2.3 Оценка функционального состояния почек 52
2.4 Оценка артериального давления 58
2.5 Метод оценки выживаемости пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек 58
2.6 Методы статистической обработки результатов исследования 60
Глава 3. Результаты генеалогического метода исследования 60 семей с аутосомно-доминантным поликистозом почек 61
Глава 4. Особенности диагностики и течения аутосомно-доминантного поликистоза почек у 67 пациентов из 60 семей
4.1 Клиническая характеристика детей с аутосомно-доминантным поликистозом почек 93
4.2 Особенности проявлений АДПП у детей при первом выявлении кист в почках по УЗИ и на момент катамнеза 97
4.3 Особенности течения АДПП у детей, имеющих и не имеющих артериальную гипертензию 106
4.4 Особенности течения АДПП у детей, имеющих и не имеющих хронический п иелонефрит 108
4.5 Особенности течения АДПП у детей и подростков в зависимости от возраста к моменту выявления кист 110
ГЛАВА 5. Функциональное состояние почек и стадии хронической болезни почек у детей с аутосомно-доминантным поликистозом почек
5.1 Результаты оценки функционального состояния почек у детей и подростков с аутосомно-домнантным поликистозом почек 118
5.2 Стадии хронической болезни почек у детей с аутосомно-доминантным поликистозом почек 123
ГЛАВА 6. Сравнительная оценка особенностей течения и исхода аутосомно-доминантного поликистоза почек у детей и взрослых, выживаемость пациентов
6.1 Сравнительная оценка течения и исхода АДПП у 61 детей и 55 родителей из 60 семей 128
6.2 Выживаемость пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек по моментному методу Е. Kaplan - P. Meier (1958) 131
Обсуждение 135
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Библиографический список
- Клиника, диагностика и лечение аутосомно-доминантного поликистоза почек
- Метод оценки выживаемости пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек
- Особенности проявлений АДПП у детей при первом выявлении кист в почках по УЗИ и на момент катамнеза
- Стадии хронической болезни почек у детей с аутосомно-доминантным поликистозом почек
Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность проблемы аутосомно-доминантного поликистоза почек, одного из распространенных наследственных кистозных заболеваний почек у детей и взрослых, обусловлена особенностями развития и роста кист, неспособностью существующих методов лечения предотвратить нарастание размеров кист и почек, прогрессирующее нарушение функции почек (Wilson PD, 2004; Bae KT, Zhu F, Chapman AB et al., 2006; , , ., 2007; Harris PC, Torres VE., 2011; L, V, B et al., 2012).
В соответствии с классификацией кистозных болезней почек, среди аутосомно-доминантного поликистоза почек выделяют классический и с ранним началом у детей (Liapis H, Winyard P, 2006).
Известны 2164 мутации в генах PKD1 и PKD2, ответственных за развитие аутосомно-доминантного поликистоза почек (, , et al., 2007; , , , 2008; , , , 2011; The ADPKD Mutation Database, 2012).
Считают, что большие размеры и сложное строение генов, наличие множества мутаций, уникальность этих мутаций для каждой семьи, высокая стоимость тестирования ограничивают широкое применение молекулярно - генетической диагностики АДПП, поэтому диагноз в большинстве случаев основывается на генеалогическом, визуализирующих и клинических методах (, , et al., 2007; Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al., 2009; Harris PC, Torres VE., 2011; , ., 2011).
Многочисленные клинические исследования посвящены актуальным вопросам АДПП у взрослых (Bae KT, Zhu F, Chapman AB et al., 2006; Grantham JJ, Chapman AB, Torres VE, 2006; Cadnapaphornchai MA, McFann K, Strain JD et al., 2008; Masoumi A, Elhassan E, Schrier RW, 2011; Helal I, Reed B, Schrier RW, 2012) и у детей (Колесникова ИФ, 2000; Fick-Brosnahan GM, Tran ZV, Johnson AM et al., 2001; , , , ., 2004; Shamshirsaz A, Reza Bekheirnia M, Kamgar M et al., 2005; Андреева ЭФ, 2008; Mekahli D, Woolf AS, Bockenhauer D., 2010; Игнатова МС, 2011).
Реже предметом специального исследования являлась сравнительная оценка течения и исхода АДПП в семьях у детей и взрослых.
S Geberth и соавт. (1995) при сравнении пар родители – дети показали, что у детей терминальная почечная недостаточность может развиться как на 26,3 года раньше, так и на 27,2 года позже по сравнению с родителями. B Peral и соавт. (1995,1996) выявили, что возраст достижения терминальной почечной недостаточности у родных братьев, сестер и у дизиготных близнецов более вариабелен, чем у монозиготных близнецов.
В структуре хронической болезни почек большую группу составляют кистозные заболевания почек (Смирнов АВ, Есаян АМ, Каюков ИГ, Кучер АГ, 2005; Вялкова АА, 2008). В отечественной литературе результатов стратификации тяжести ХБП у детей с АДПП по уровню СКФ не опубликовано. Исследования выживаемости детей и родителей в семьях с АДПП не проводилось.
Цель исследования:
Изучить катамнез детей и взрослых (родителей) в семьях с аутосомно-доминантным поликистозом почек для оценки особенностей почечных и внепочечных проявлений, течения и исхода.
Задачи исследования:
-
В катамнезе у детей с АДПП оценить возраст к моменту первого выявления почечных кист, динамику увеличения кист и размеров почек по результатам УЗИ.
-
Определить частоту развития артериальной гипертензии и внепочечных кист у детей и взрослых (родителей) в семьях с АДПП.
-
Исследовать функцию почек у детей с АДПП: по СКФ по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга-Тареева и расчетной формуле Schwartz, по пробе Зимницкого и КОС крови. Определить стадию ХБП с учетом СКФ по формуле Schwartz у детей с АДПП.
-
Исследовать выживаемость детей и родителей в семьях с АДПП по неинтервальному методу E. Kaplan- P. Meier (1958).
Научная новизна
В результате изучения отдаленного катамнеза получены новые данные об особенностях течения и исхода АДПП в семьях у детей и родителей.
Выявлены у детей с АДПП особенности расположения и динамики роста кист, длины почек по результатам УЗИ. Установлено у детей с АДПП ежегодное нарастание средней длины почек и максимального диаметра кист по УЗИ.
При сравнительном исследовании внепочечное расположение кист (по результатам УЗИ, КТ, МРТ) и развитие артериальной гипертензии выявлено достоверно чаще у взрослых (родителей), чем у детей в семьях с АДПП.
Установлено, что у детей и подростков с АДПП до 18 лет преобладает I стадия ХБП (СКФ по расчетной формуле Schwartz 90 мл/мин/1,73м2).
По неинтервальному методу E.Kaplan-P.Meier (1958) установлена у детей и родителей из 60 семей с АДПП 5-летняя, 10-летняя, 15-летняя, 20-летняя вероятность выживания от момента первого выявления почечных кист.
Практическая значимость работы
Результаты исследования расширяют и дополняют представления врачей об особенностях почечных и внепочечных проявлений, течения, исхода аутосомно-доминантного поликистоза почек в семьях у детей и взрослых (родителей).
Показано, что в 91% случаев АДПП диагностирован по УЗИ у детей до 15 лет: от 0 до 18 месяцев (очень раннее выявление) в 19,4%, от 19 месяцев до 15 лет в 71,6%.
Предложено с целью своевременного установления диагноза использовать международные (, , et al., 2009, Harris PC, Torres VE, 2011) критерии УЗИ-диагностики АДПП у детей и взрослых.
В соответствии с национальными рекомендациями (Смирнов АВ, Шилов ЕМ, Добронравов ВА и соавт., 2012) предложено у пациентов с АДПП в формулировке диагноза указывать стадию ХБП по уровню СКФ, рассчитанной по формуле Schwartz.
Предложено с целью раннего выявления внепочечных кист у детей с АДПП проводить КТ/МРТ органов брюшной полости, которые являются более информативными, чем УЗИ.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У детей аутосомно-доминантный поликистоз почек по УЗИ выявляют в основном от 0 до 15 лет.
-
Существует ежегодное нарастание максимального диаметра кист и средней длины почек по УЗИ у детей с АДПП.
-
Внепочечное расположение кист и синдром артериальной гипертензии встречаются чаще у родителей, чем у детей в семьях с АДПП.
-
У детей и подростков с АДПП преобладает I стадия хронической болезни почек.
-
Вероятность 5-летней выживаемости больных детей и родителей с АДПП составляет 100%, 20-летней – 75% от момента первого выявления кист в почках.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования и карт больных с АДПП, работа с архивными медицинскими документами, выкопировка данных из медицинской документации, сбор катамнестических сведений и клиническое обследование пациентов, математико-статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования.
Апробация работы
Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на российских и международных конгрессах: Всероссийском конгрессе нефрологов, Санкт-Петербург (2009); III Региональной научно-практической конференции «Воронцовские чтения», Санкт-Петербург (2010), Международной школе и научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии», Оренбург (2010);
Конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященной 75-летию со дня рождения проф. А.В. Папаяна (1936-2002), Санкт-Петербург (2011); 44th Annual Scientific Meeting of the European Society of Pediatric Nephrology. Croatia, Dubrovnik (2011); Российском форуме «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения», Санкт-Петербург (2011), IV Российском форуме «Здоровье детей: профилактика и терапия социально-значимых заболеваний. Санкт-Петербург – 2012», Санкт-Петербург (2012); X Российском конгрессе по детской нефрологии, Ростов-на-Дону (2012).
Внедрение в практику
Результаты исследования включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов и интернов на кафедре факультетской педиатрии, применены в учебном процессе курса нефрологии кафедры педиатрии ФПК и ПП им. проф. И.М. Воронцова ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.
Результаты исследования внедрены в практику круглосуточного и дневного нефрологического стационара клиники, КДЦ ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 1 в рецензируемом научном журнале, определенном Высшей аттестационной комиссией.
Объем и структура диссертации
Текст диссертации изложен на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 4 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 79 рисунками (из них 60 схем родословных). Библиографический список включает 258 источников, из которых 233 зарубежных и 25 отечественных.
Клиника, диагностика и лечение аутосомно-доминантного поликистоза почек
Примечательно, что кисты при АДПП развиваются фокально, в этот процесс вовлекается только 1 -5% нсфронов. Для объяснения этого факта была предложена гипотеза "двойного поражения" ("two-hit" hypothesis) (Reeders S, 1992; Pei Y, 2001). Согласно которой "первым поражением" является генеративная мутация в одной из двух копий (аллелей) PKD1 или PKD2. Этого недостаточно, чтобы данная клетка изменилась фенотипически и превратилась в кистозаую, так как вторая аллель функционирует нормально. Киста возникает только тогда, когда в данной клетке возникает соматическая мутация второй "нормальной" аллели - "второе поражение". Это подтверждается обнаружением соматических мутаций в PKD1 и PKD2 генах в тканях почки и печени больных с АДПП. Этот феномен называется также "потеря гетерозиготносте" (loss of heterozygosity-LOH) (Watnick TJ, Torres VE, Gandolph MA, 1998; Pei Y, Watnick T, He N et al. 1999). Доказано, что при таком механизме развития кист, необязательно полное отсутствие полицистина. По-видимому, существует некий пороговый уровень экспрессии, и при количестве белка ниже этого уровня, запускается механизм развития кист. По крайней мере, для ПЦ1 этот факт доказан (Lantinga-van Leeuwen IS, Dauwerse JG, Baelde HJ et al., 2004; Ong A, Harris P, 2005; Jiang ST, Chiou YY, Wang E et al., 2006). Парадоксально, но есть работы, указывающие на то, что чрезмерная экспрессия полицистинов также сопровождается развитием кист (Pritchard L, Sloane-Stanley JA, Sharpe JA et al., 2000; Thivierge C, Kurbegovic A, Couillard M et al., 2006). Объяснений для этого феномена пока не существует.
В дальнейшем появилось много данных, которые не позволяют объяснять фокальное развитие кист только "two hit" механизмом. По всей вероятности, существует добавочный пусковой момент. Исследования на грызунах выявили, что в зависимости от того, на каких сроках развития животного был применен третий повреждающий агент, распространенность поражения, сроки развития кист, а так же отделы нефрона, из которых наиболее часто возникают кисты, отличаются. При поражении в эмбриональном периоде подавляющее большинство кист развивается из собирательного участка нефрона, а в постпатальный период - из петли Генле. Возможно, это связано с разным пролиферативным потенциалом тканей в различные периоды развития (Patel V, Li L, Cobo-Stark P et al., 2008; Shibazaki S, Yu Z, Nishio S, 2008). Показано также, что частота развития кист намного выше, если повреждающий агент действует на новорожденного животного, по сравнению с более зрелым. Это означает, что полицистины в процессе быстрого роста и деления клеток почечных канальцев играют очень важную роль, и потеря их функции именно в этот период приводит к развитию кист (Lantinga-van Leeuwen IS, Leonhard WN, van der Wal A et al„ 2007; Takakura A, Contrino L, Beck AW, Zhou J, 2008).
Следовательно, третьим пусковым моментом цистогенеза при АДПП является повреждение эпителиальных клеток канальцев, так как оно инициирует включение репаративных процессов, то есть - быстрый рост и деление клеток, что при нарушенной функции полицистинов протекает чрезмерно активно и заканчивается не восстановлением поврежденного участка, а развитием кист (Bastos АР, Piontek К, Silva AM et al., 2009; Prasad S, McDaid JP, Tarn FW et al., 2009). Это может быть одной из причин возникновения новых кист в течение жизни у больных с АДПП, так как вероятность возникновения разных обструктивных и ишемических повреждений увеличивается с возрастом. Данное открытие очень ценно, так как дает ключ к профилактике прогрессирования заболевания. Подтверждает эту гипотезу работа Колесниковой ИФ (2000), в которой показан быстрый рост кист у детей с АДПП, имеющих пиелонефрит (Колесникова ИФ, 2000). Другое возможное объяснение появления новых кист - постепенное накопление соматических мутаций в течение жизни (Takakura A, Contrino L, Zhou X, Bonventre JV et al., 2009; Chapin II., Caplan J., 2010).
Генное воздействие на фенотип АДПП АД1111І (мутация в гене PKD1), протекает тяжелее, чем АДГШ2 (мутация в гене PKD2). Все публикации о случаях АДПП с ранним началом, для которых известен причинный ген, связаны с PKD1 (Michaud J, Russo Р, Grignon A et al., 1994; Rossetti S, Strmecki L, Gamble V et al., 2001). Распространённость гипертензии в 4 раза больше в популяции с АДПП1, инфекции мочевыводящих ігутей и гематурия также чаще обнаруживаются при этом типе (Torra R, Badenas С, Darnell A et al., 1996; Hateboer N, van Dijk MA, Bogdanova N et al.,1999). Частота внутричерепных аневризм (ВЧА) и тяжелого поликистозного поражения печени приблизительно равна при АДПП1 и АДПП2 (Chapman АВ, Guay-Woodford LM, Grantham JJ et al., 2003; Harris PC, Bae K, Rossetti S et al., 2006).
При АДПП1 больные достигают терминальной почечной недостаточности (ТПН) на 20 лет раньше (53 года), чем при АДПП 2 (69 лет) (Torra R, Badenas C, Darnell A et al., 1996; Hateboer N, van Dijk MA, Bogdanova N et al.,1999; Dicks E, Ravani P, Langman D et al., 2006). По мнению M. Баруа и соавт. (2009) по тяжести заболевания можно предсказать, какой ген вовлечен в развитие заболевания - PKD1 или PKD2: если в семье есть больной АДГТП, у которого развилась терминальная почечная недостаточность до 55 лет, то высока вероятность (чувствительность 72%, ПЦПР 100%) наличия мутации в PKD1 гене, если же - после 70 лет, то - в PKD 2 гене (чувствительность 74%, ПЦПР 100%) (Ваша М, Сії О, Paterson AD, Wang К et al., 2009).
Доказано, что в одном и том же возрасте при АДГТП 1 размер почек намного больше, чем при АДГТП 2, а большой объем почек сопряжен с быстрым прогрессированием заболевания. Однако доказали, что хотя годовой рост объема кист больше при АДГТП 1, чем при АДГТП 2 (74,9 мл и 32 мл соответственно), скорость увеличения объема кист статистически не различается (5,68% и 4,82% соответственно). Это значит, что тяжесть АД1111 1 объясняется тем, что больше кист возникает на более раннем этапе развития болезни, а не потому, что уже существующие кисты быстрее увеличиваются в размере. Следовательно, генами PKD1 и PKD2 регулируется образование кист, а не увеличение их размера: процесс цистогенеза состоит из ген-зависимого этапа развития кист и ген-независимого этапа увеличения кист (Grantham JJ, Torres VE, Chapman AB et al., 2006; Grantham JJ, Cook LT, Torres VE et al., 2008; Harris PC, Bae KT, Rossetti S et al., 2006; Harris PC, Rosetti S, 2010). Раннее развитие кист при АДПП1 согласуется с «two-hit» моделью цистогенеза, так как PKD1 является большой мишенью для мутаций.
Выявлено также, что при АДГТП 2 есть половые различия в сроках достижения терминальной почечной недостаточности (ТШТ): у мужчин в среднем 68 лет, у женщин-76 лет, а при АДГТП1 различия не отмечены (Magistroni R, Не N, Wang К et al., 2003; Rossetti S, Burton S, Strmecki L et al., 2002). На сегодняшний день известны 1923 мутации гена PKD1 и 241 мутация генаРКЮ2 (таблицы 1.3 и 1.4).
Метод оценки выживаемости пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек
Работа выполнена на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России. Клинической базой исследования являлись круглосуточный и дневной нефрологический стационар клиники, КДЦ ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России.
Исследование проводилось на основе изучения официальных учетных медицинских документов: история развития ребенка (ф. 112/у), медицинская карта амбулаторного больного (ф. 025/у), медицинская карта стационарного больного (ф. 003/у) и обследования пациентов.
Применялась общепринятая в отечественной и зарубежной литературе терминология: аутосомно-доминантный поликистоз почек (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease). В МКБ X пересмотра (1998) шифр аутосомно-доминантного поликистоза почек - Q 61.2.
Согласно международным рекомендациям (Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al., 2009), критериями диагностики для подростков с 50% риском (наличие заболевания у родственника первой степени родства) от 15 лет и старше являлись унфицированные критерии УЗИ - диагностики АДПП (таблица 2.1).
Для детей с 50% риском младше 15 лет по данным различных авторов диагностически значимым считалось наличие 1 или 2 кист (односторонних или двухсторонних) в почках (Gabow PA, Kimberling WJ, Strain JD et al., 1997; Demetriou K, Tziakouri C, Anninou К et al, 2000; Reed B, McFann K, Kimberling WJ et al., 2008). По последним данным, для этой возрастной группы с 50% риском, наличие больших почек с высокой эхогенностыо, даже при отсутствии отчетливых макроскопических кист, является диагностически значимым (Бергман К, Зеррес К, 2010; Harris PC, Torres VE, 2011). Мы в этой возрастной группе с 50%) риском диагностическим критерием считали наличие 2 кист в почках (односторонних или двухсторонних).
При отсутствии семейного анамнеза по поликистозу почек, но при наличии у пробанда увеличенных в размере почек и суммарно 5 или больше кист в обеих почках, предполагалось наличие мутации de novo (Torres VE, Harris PC, 2007; Wolyniec W, Jankowska MM, Krol E ct al., 2008; Reed B, McFann K, Kimberling WJ et al., 2008; Mekahli D, Woolf AS, Bockenhauer D, 2010).
Оценено ультразвуковое исследование органов мочевой системы 189 членов 79 семей, в которых хотя бы один ребенок поступал с диагнозом направившего учреждения «поликистоз почек». У 6 пробандов наличие кист в почках не подтвердилось. Одному пробанду выставлен диагноз «Кистозная левая почка типа Поттер IV, вследствие мочеточниковой обструкции». У одного пробанда обнаружена солитарная многокамерная киста нижнего плюса левой почки. Диагноз «поликистоз почек» подтвержден у 133 членов 71 семьи: 78 детей и подростков (пробанды) в возрасте от 3 месяцев до 18 лет и 55 взрослых (родители) от 30 до 55 лет. С целью установления типа наследования поликистоза почек, проведен генеалогический анализ 71 семьи. В 55 семьях прослеживалось четкое доминантное наследование (наличие заболевания как минимум в двух поколениях: у родственников обоих полов первой (родители, сибсы) и/или второй (бабушки, дедушки, дяди, тети) степени родства).
В 16 семьях отчетливо установить тип наследования не представлялось возможным, в связи с отсутствием заболевания у родственников 1 и/или 2 степени родства. У 5 из 16 пробандов с неуточненным типом наследования, в связи с наличием двухсторонних множественных кист (больше 6) в почках, предположили наличие de novo мутации и включили в основную группу исследования (рисунок 2.1).
В итоге, в исследование включено 122 члена (67 детей и подростков и 55 взрослых) 60 семей с аутосомио-доминантным поликистозом почек. Среди детей и подростков (пробанды) - 36 мальчиков и 31 девочка в возрасте от 3 месяцев до 18 лет. Среди взрослых (родители) - 26 мужчин и 29 женщин в возрасте от 30 до 55 лет. Средний возраст на момент первого выявления кист в почках составил 8,24±0,64 лет, максимальный 16,58 лет, минимальный 1 месяц. Средний возраст на момент установления диагноза поликистоз почек составил 9,52±0,65 лет. Средний возраст на момент катамнеза составил 13,2±0,54 лет, максимальный 18 лет, минимальный 1,5 года. Давность от момента первого выявления кист в почках до момента катамнеза у 67 пациентов составляла от 1 года до 18 лет. Кратность посещений за этот период составил от 2 до 13 раз. В ходе нашего исследования взрослым членам семей лабораторные и инструментальные исследования проведены амбулаторно по месту жительства.
Проведено катамнестическое исследование 67 детей и подростков (пробанды) с АДПП для выяснения возраста на момент первого выявления кист в почках, структуру внепочечных проявлений, особенностей клинических проявлений при первом выявлении кист и на момент катамнеза, особенностей динамики увеличения кист и размеров почек, исхода и выживаемости. У 55 взрослых (родители) с АДПП анализировали частоту синдрома артериальной гипертензии, внепочечных кист, исход и выживаемость. Объем исследования включал: 1. генеалогический, клинический и лабораторный методы; 2. оценка функции почек: СКФ по клиренсу эндогенного креатинина в пробе Реберга-Тареева и расчетной формуле Schwartz, проба Зимницкого и КОС крови; 3. УЗИ (почек, печени, селезенки, поджелудочной железы, яичников; оценка объема почек по результатам ультразвуковой биометрии). При расчете объема почек использовали формулу усеченного эллипса (Капустин СВ, Пиманов СИ, 1998; Гаврилевич БА, АведейчукЮИ, 1990): Объем почки (см 3) = длинах ширина х толщина х 0,053; 4. компьютерная томография (почек, печени, селезенки, поджелудочной железы, головного мозга) или магнитно-резонансная томография (почек, печени, селезенки, поджелудочной железы, головного мозга); 5. стратификация тяжести ХБП по стадиям, согласно модифицированной классификации National Kidney Foudation-K/DOQI (таблица 2), кодирование по МКБ-10 (таблица 3); 6. оценка выживаемости больных с аутосомно-доминантным поликистозом почек по неинтервальному методу Е. Kaplan - P. Meier (1958). 2.2 Генеалогический метод исследования Сбор семейного анамнеза проводился методом опроса и личного обследования членов семьи пробанда первой (родители, сибсы) и второй степени родства (бабушки, дедушки, тети и дяди). Сведения о состоянии здоровья родственников пробанда подтверждены соответствующей медицинской документацией. Графическое оформление родословных проводилось с использованием стандартных символов и условных обозначений (Клюева СК, 1999; Казаков ВИ, Клюева СК, Прозорова MB, 2002; Вахарловский ВГ, Романенко ОП, Горбунова ВН, 2009) и заносилось в карту обследования пробанда. Из 60 семей в 6 получены сведения о родственниках 5 поколений, в 43 семьях — 4 поколений, в 11 семьях - 3 поколений. Символы, использованные при составлении схем родословных
Особенности проявлений АДПП у детей при первом выявлении кист в почках по УЗИ и на момент катамнеза
Из 67 детей и подростков хронический пиелонефрит диагностирован у 24 (35,8%), из них 10 мальчиков и 14 девочек, соотношение 1:1,4. Средний возраст к моменту обнаружения кист в почках у детей с пиелонефритом 8,8±1,2 лет, у детей без пиелонефрита - 8,0±0,75 лет.
На момент катамнеза у 24 детей с пиелонефритом по результатам УЗИ установлено двухстороннее расположение кист в 91,7% случаев. Множественные кисты выявлены у 13 (54,2%) детей, единичные у 11 (45,8%о).
На момент катамнеза из 43 детей без пиелонефрита двухстороннее расположение кист установлено у 42 (97,7%). Множественные кисты выявлены у 15 (34,9%), единичные у 28 (65,1%). Выявлены болевой синдром у 11 (45,8% ), изменения в анализах мочи у 21 (87,5%) из 24 детей с хроническим пиелонефритом.
Максимальный диаметр кист в почках у 24 детей с пиелонефритом -3,1±0,33 см, у детей без пиелонефрита - 2,6±0,2 см. Средняя длина почек у детей, имеющих пиелонефрит (11,5±0,4 см) достоверно больше, чем у детей, не имеющих пиелонефрит (10,5±0,27 см).
Регрессионный анализ показал, что ежегодный прирост длины почек у детей с АДПП и пиелонефритом (0,53±0,06 см) достоверно больше, чем у детей без пиелонефрита (0,22±0,05 см), (р 0,01). Ежегодный прирост максимального диаметра кист у детей с пиелонефритом (0,24 ± 0,04 см) больше, чем у детей без приелонефрита (0,15±0,05 см), однако полученные различия не достоверны (Р 0,05).
У двоих подростков с АДПП, имеющих хронический пиелонефрит, установлены незначительное (84 мл/мин/ 1,73м") и умеренное (55 мл/мин/1,73м") снижение СКФ по формуле Schwartz (II и ША стадии ХБП), из них один пациент с гломерулонефритом. Достоверных различий СКФ среди детей с пиелонефритом и без пиелонефрита, рассчитанной по формуле Schwartz (112,7±4,2мл/мин/1,73м" и 124,9±5,5 мл/мин/1,73м2 соответственно) и по клиренсу эндогенного креатинина (94,2±7,6 мл/мин/1,73м2 и 114,7±9,8 мл/мин/1,73м" соответственно), не выявлено (р 0,05). Сравнительная оценка проявлений АДПП у детей с хроническим пиелонефритом и без пиелонефрита представлена в сводной таблице 4.11. дети спиелонефритом(п=24) дети безпиелонефрита(п=43) уровень значимости признак количество детей % количество детей % Р болевой синдром (живот/поясница/бок) 11 45,8 17 39,5 1=0,49; р 0,05 изменения в анализах мочи 21 87,5 23 53,5 t=3,31; р 0,05 односторонние кисты 2 8,3 1 2,3 t=0,96; р 0,05 двухсторонние кисты 22 91,7 42 97,7 t=0,96; р 0,05 множественные кисты 13 54,2 15 34,9 t=l,51;p 0,05 единичные кисты 11 45,8 28 65,1 t=l,51;p 0,05 максимальный диаметр кист в почках (см) 3,1±0,33 2,6±0,2 t=l,3;p 0,05 средняя длина почек (см) 11,5±0,4 10,5±0,27 t=2,l; p 0,05 средний возраст обнаружения кист (годы) 8,8±1,2 8,0 ± 0,75 t=0,6; p 0,05 СКФ по клиренсу эндогенного креатинина (мл/мин/1,73м") 94,2 ± 7,6 114,7 ±9,8 t=l,7;p 0,05 СКФ по формуле Schwartz (мл/мин/1,73м ) 112,7±4,2 124,9±5,5 t=l,8;p 0,05 109 Таким образом, среди детей с АДПГГ, имеющих и не имеющих хронический пиелонефрит, достоверные различия выявлены в частоте изменений в анализах мочи, в средней длине почек на момент катамнеза и в ежегодном нарастании длины почек.
Очень раннее выявление кист (до 18 месячного возраста) констатировано у 13 (4 девочки и 9 мальчиков) из 67 детей и подростков с АДПП. Причиной проведения первого УЗИ почек в большинстве случаев у них являлись отягощенный семейный анамнез и антенатальное подозрение на поликистоз почек. Средняя масса тела при рождении 3075±139,7 г., средняя длина тела 51±0,58 см. Катамнез 13 детей с очень ранним выявлением кист в среднем составил 9,3±1,8 лет, 54 детей с более поздним выявлением (после 18 месяцев) -4,1 ±0,5 лет.
У 13 (100%) детей с очень ранним выявлением диагностированы двухсторонние кисты в почках, из них у 9 (69,2%) обнаружены множественные кисты, у 4 (30,8%)) - единичные. Из 54 детей с более поздним выявлением (после 18 месяцев) двухстороннее расположение кист установлено у 51 (94,4% ). Множественные кисты в почках выявлены у 19 (35,2%), единичные - у 35 (64,8%). Болевой синдром установлен у 5 (30,8%), изменения в анализах мочи -у 5 (30,8% ) из 13 детей с очень ранним выявлением кист.
Достоверных различий между максимальным диаметром кист в почках у детей с очень ранним выявлением (3,08±0,53 см) и с более поздним выявлением (2,67±0,19 см) не установлено (р 0,05). Средняя длина почек у детей с очень ранним выявлением кист (11,03±0,79 см) достоверно не отличалась от средней длины почек (10,7±0,22 см) у детей с более поздним выявлением (р 0,05).Частота АГ у детей с очень ранним выявлением кист (30,8%) достоверно не отличается от частоты АГ у детей с более поздним выявлением (18,5%),(р 0,05).
На момент катамЕїеза (18 и 5 лет) у 2 детей с очень ранним выявлением кист установлено незначительное снижение СКФ (77 и 84 мл/мин/1,73м") по расчетной формуле Schwartz (II стадия ХБП). Достоверных различий СКФ среди детей с очень ранним и более поздним выявлением кист, рассчитанной по формуле Schwartz (129,5±16,2 мл/мин/1,73м2 и 118,9±3,4 мл/мин/1,73м2 соответственно) и по клиренсу эндогенного креатинина (114,8±19,26 мл/мин/1,73м и 108±6,3 мл/мин/1,73м2 соответственно), не выявлено (р 0,05).
Стадии хронической болезни почек у детей с аутосомно-доминантным поликистозом почек
Ниже представлено описание функции почек у 2 детей с АДПП с III стадией ХБП. Мальчик И.Н., возраст к моменту катамнеза 17 лет. Впервые кисты в почках описаны в 16 лет, в связи с обследованием по поводу мезангиопролиферативаого гломерулонефрита (с 4 лет макрогематурия). При последней госпитализации по УЗИ в почках двухсторонние кисты, с максимальным диаметром 2,7 см. С 11 лет выявлена артериальная гипертензия. По результатам нефробиопсии: увеличение объема мезангиального матрикса, умеренная гиперклеточность диффузного характера. По лабораторным данным выявлены: гипопротеинемия (общий белок 58 г/л), креатинин крови 0,165 ммоль/л, мочевина 11,3 ммоль/л, мочевая кислота 0,58 ммоль/л, гиперхолестеринемия, гипербетталипопротеидемия, электролитные нарушения (гипокальциемия, гиперфосфатемия), повышенный уровень паратиреоидного гормона крови, метаболический ацидоз (рН=7,38, рС02=31,2 мм.рт.ст, НСОз=18,8 ммоль/л, BEecf -6,5 ммоль/л); гипостенурия (относительная плотность 1002-1007), кислая реакция мочи, полиурия, никтурия, гематурия; суточная потеря белка 3,88 г., СКФ по эндогенному клиренсу креатинина 50 мл/мин/1,73м , по расчетной формуле Schwartz 55 мл/мин/1,73м . Клинико-лабораторный симптомокомплекс и степень нарушения функции почек позволили установить стадию ХБП III А (почечное поражение с умеренным снижением СКФ) с шифром МКБ-10 N18.3.
Мальчик К.Д., возраст к моменту катамнеза 16 лет. Впервые кисты в почках описаны в 4 года, в связи с обследованием по поводу энуреза. При последней госпитализации по УЗИ в почках двухсторонние кисты, с максимальным диаметром в 2 см. С 14 лет выявлена артериальная гипертензия. По лабораторным данным выявлены: креатинин крови 0,4 ммоль/л, мочевина 20,8 ммоль/л, мочевая кислота 0,43 ммоль/л, гиперхолестеринемия, гипербетталипопротеидемия, электролитные нарушения (гипокальциемия, гиперфосфатемия), повышенный уровень паратиреоидного гормона крови, гипохромная анемия (эритроциты 3,41x10 "; гемоглобин 93 г/л; цветовой показатель 0,81; железо сыворотки 8,2 мкмоль/л); метаболический ацидоз (рН=7,28, рС02=41,2 мм.рт.ст, ЫСОз=18,7 ммоль/л, BEecf -7,5 ммоль/л); гипостенурия (относительная плотность 1003-1005), щелочная реакция мочи, полиурия; суточная потеря белка 0,28 г., СКФ по эндогенному клиренсу креатинина 30 мл/мин/1,73м , по расчетной формуле Schwartz 32 мл/мин/1,73м". Клинико-лабораторный симптомокомплекс и степень нарушения функции почек позволили установить у пациента с АДПП стадию ХБП ШБ (почечное поражение с существенным снижением СКФ) с шифром МКБ-10 N18.3.
Таким образом, у детей с АДПП выявлены нарушения концентрационной, выделительной функций и нарушения регуляции КОС, как при первом выявлении кист, так и на момент катамнеза, что свидетельствует о тубуло-интерстициальных изменениях. Нарушения концентрационной и выделительной функций почек по пробе Зимницкого установлены при первом выявлении в 10,4%, на момент катамнеза в 23,9% случаев, нарушения регуляции КОС - в 14,9% и 19,4% соответственно. Клубочковая гиперфильтрация установлена в 29,9% случаев при первом выявлении кист, в 17,9% случаев на момент катамнеза.
При стратификации тяжести ХБП по скорости клубочковой фильтрации установлено у детей с АДПП при первом выявлении кист в 1,5% и на момент катамнеза в 3% поражение почек с незначительным снижением СКФ (II стадия), в 3% на момент катамнеза констатировано поражение почек с умеренным (III А стадия) и существенным (III Б стадия) снижением СКФ. У 55 взрослых (родителей) с АДПП проанализированы частота синдрома артериальной гипертензии, особенности кистозного поражения других органов, исход заболевания и структура причин летальных исходов.
Из 55 взрослых пациентов артериальная гипертензия диагностирована у 37 (19 мужчин и 18 женщин) и носила стабильный характер. Развитие синдрома артериальной гипертензии у взрослых пациентов (67,3%) достоверно чаще, чем у детей и подростков (21%) в 60 семьях с АДПП, (рисунок 6.1).
