Введение к работе
Актуальность проблемы.
Диагностика, лечение и профилактика метаболического синдрома (МС) являются одними из наиболее актуальных вопросов современной медицины. МС и его компоненты: абдоминальное ожирение (АО), сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), артериальная гипертензия (АГ) приводят к ухудшению качества жизни, ранней инвалидизации и преждевременной смертности (Дедов И.И., 2004; Ройтберг Г.Е., 2007; Синицын П.А., 2007; Чибисов С.М., 2008; Ровда Ю.И., 2010).
Заболеваемость ожирением и МС демонстрирует неуклонный рост во многих развитых странах, в том числе и в России (Соболева М.К., 2004; Подзолкова Н.М., 2006; Картелищев А.В., 2007; Grenrodic S.M., 2004). Всемирная организация здравоохранения признала ожирение «эпидемией» XXI века (Дедов И.И., 2004; Подзолкова Н.М., 2006; Сорвачева Т.Н., 2006; Щербакова М.Ю., 2010). По последним оценкам ВОЗ, на сегодняшний день избыточная масса тела зарегистрирована у 1,7 млрд человек, приблизительно у 30% жителей планеты (Сорвачева Т.Н., 2006; Логачева О.С., 2010).
Ранее считалось, что МС страдают люди среднего и пожилого возраста. Однако многочисленные исследования последних лет показали, что формирование заболевания начинается задолго до его манифестации, еще в детском возрасте (Чубриев С.Ю., 2007; Рахимова Г.Н., 2009; Балыкова Л.А., 2010; Щербакова М.Ю., 2010).
Особое значение в последние годы придается поиску генетических маркеров МС и его осложнений (Дедов И.И., 2004; Walley A.J., 2006; Ройтберг Г.Е., 2007; Синицын П.А., 2008; Баранов В.С., Айламазян Э.К., 2009). На сегодняшний день открыто множество генов, аллельные варианты, которых участвуют в отдельных компонентах МС (Ройтберг Г.Е., Тихонравов А.В., 2003; Виноградова С.В., 2006; Майоров А.Ю., 2009; Grant S.F.A., 2006; Burwinkel B., 2006; Munoz J., 2006; Jin T., 2008). Между тем, вопрос о генах предрасположенности и их сочетаниях, играющих ведущую роль в возникновении МС, остается недостаточно изученным.
Все перечисленное свидетельствует о том, что изучение МС, его факторов риска, маркеров у детей и подростков является актуальной проблемой. Выявление генов предрасположенности могло бы помочь совершенствованию системы первичной профилактики МС и, таким образом, способствовать уменьшению распространения ожирения, сохранению здоровья подрастающего поколения и, как следствие, - нации в целом.
Цель исследования
Выявить гены, ассоциированные с предрасположенностью к ожирению и метаболическому синдрому у детей.
Задачи исследования
-
На основании изучения спектра метаболических нарушений: гиперинсулинемиии, инсулинорезистентности, дислипидемии, – установить частоту встречаемости метаболического синдрома, его факторов риска у детей и подростков с ожирением.
-
Изучить сопутствующие метаболическому синдрому биохимические нарушения и определить их вклад в развитие заболевания.
-
Оценить прогностическую значимость тестирования генов TCF7L2, APOE, APOCIII, LPL, REN, AGT, ACE, AGTR1, AGTR2, BKR2, NOS3, MTHFR, ADRB1, ADRB2 в развитии метаболического синдрома у детей.
-
Оценить эффективность применения метформина при ожирении и метаболическом синдроме у детей и подростков.
Научная новизна:
-
Впервые у детей с метаболическим синдромом выявлены особенности полиморфизма генов биологически-активных пептидов, ферментов сердечно-сосудистой системы (REN, AGT, ACE, AGTR1, AGTR2, BKR2, NOS3, MTHFR, ADRB2), липидного (АРОС3, АРОЕ, LPL) и углеводного обменов (TCF7L2).
-
Впервые разработана математическая модель, позволяющая с помощью биохимических параметров, коэффициента атерогенности и индекса инсулинорезистентности HOMA-R диагностировать метаболический синдром и выявлять группу риска по данному заболеванию.
-
Выявлена связь ассоциации генотипов: С/Т и Т/Т гена TCF7L2 с ожирением, С/Т гена MTHFR, и сочетания С/Т – MTHFR с G/G – REN – с метаболическим синдромом у детей.
-
Предложено учитывать наличие «неблагоприятных» генотипов при разработке индивидуальных программ профилактики и лечения ожирения и метаболического синдрома.
Практическая значимость:
Анализ полиморфных вариантов генов сердечно-сосудистой системы (MTHFR, REN,) и дополненный статистической обработкой с использованием формулы 3КА+HOMA-R можно рассматривать как прогностический тест для оценки риска развития МС.
Метформин является препаратом выбора лечения нарушений углеводного обмена при ожирении и МС при генотипе С/Т по гену TCF7L2.
Положения, выносимые на защиту:
-
Отягощенный семейный анамнез по ожирению и артериальной гипертензии, родовая травма, снижение физической активности являются факторами риска развития ожирения. Не выявлено связи между указанными факторами и риском развития метаболического синдрома.
-
Суммарный биохимический маркер 3КА+HOMA-R является важным критерием оценки риска развития метаболического синдрома у детей и подростков с ожирением.
-
Генотипы С/Т и Т/Т гена TCF7L2 предрасполагают к развитию ожирения, генотип С/Т гена MTHFR, определяет предрасположенность к метаболическому синдрому.
-
У детей с ожирением и метаболическим синдромом с генотипом С/Т гена TCF7L2 применение метформина эффективно способствует снижению массы тела и нормализации углеводного обмена.
Публикации
Всего по теме диссертации опубликовано 10 работ. Из них тезисы – 8, 2 публикации в изданиях рецензируемых ВАК.
Апробация работы
Материалы и основные положения исследования доложены и обсуждены на конгрессах, симпозиумах, конференциях: на ежегодной конференции в Военно-Медицинской академии имени С.М. Кирова (Санкт-Петербург 2009), на научно-практической конференции Санкт-Петербургской ассоциации детских врачей-гастроэнтерологов «ДИРЕАЛ» «Метаболический синдром» (Санкт-Петербург 2009), на пятой Международной научной конференции «Донозология - 2009» (Санкт-Петербург 2009), VII Всероссийской научно-практической конференции «Приоритетный национальный проект «Здоровье», задачи эндокринологии в его реализации» (Санкт-Петербург 2009), II Международном конгрессе «Артериальная гипертензия – от Короткова до наших дней» (Санкт-Петербург 2009), II Российской научной конференции «Педиатрия из XIX в XXI век», посвященная 125-летию со дня рождения М.С. Маслова (Санкт-Петербург 2010), научно-практической конференции «Метаболический синдром: междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург 2010), Европейской конференции по генетике человека (Амстердам 2011).
Диссертация апробирована на научных семинарах Лаборатории пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней человека ГУ Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН.
Личный вклад автора.
Автором полностью выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы. Разработан дизайн исследования, проведено клинико-генетическое обследование детей и подростков, изучение анамнеза, анкетирование, лечение. Статистическая обработка материала проводилась с личным участием автора. Анализ и обобщение материала, интерпретация и изложение полученных данных, формулирование выводов и положений, выносимых на защиту, практических рекомендаций выполнены автором лично.
Доля работы автора в сборе информации – 100%, в статистической обработке материала – более 75%, в обобщении и анализе результатов – 100%.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 205 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, выводы, список литературы и приложения.
Работа иллюстрирована 38 таблицами и 39 рисунками. Список литературы содержит 161 источник на русском языке 111 и 50 – на иностранных.
