Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 12
1.1 Эпидемиология бронхиальной астма .12
1.2 Эпидемиология аллергического ринита/риносинуста у детей 16
1.3 Взаимосвязь аллергического ринита (АР) и бронхиальной астмы (БА) 20
1.4 Общие представления о бронхиальной астме и аллергическом риниту. Механизмы, обуславливающие связь верхних и нижних дыхательных путей 22
1.5 Совеременные подходы к медикаментозному лечению детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом 32
Глава 2 Материалы и методы исследования .40
2.1 Общая характеристика исследуемых больных 40
2.2 Методы исследования. 42
2.2.1. Спирография. 46
2.2.2. Компьютерная бронхофонография . 47
2.2.3 Передняя активная риноманометрия 56
2.3 Статистическая обработка .58
Глава 3 . Результаты собственного исследования 59
3.1 Общая характеристика больных .59
3.2 Результаты обследования пациентов, получающих монотерапию ГКС (I группа) 68
3.3 Результаты комбинированной терапии пациентов с БА и обострением АР/АРС (II группа) 79
3.4 Результаты длительного (10 мес.) обследования пациентов БА и АР/АРС, получавших лечение монтелукастом (III группа) .92
3.5 Клинические примеры 102
Глава 4 Обсуждение полученных результатов 110
Выводы 119
Практические рекомендации 120
Список литературы: 122
- Эпидемиология аллергического ринита/риносинуста у детей
- Общие представления о бронхиальной астме и аллергическом риниту. Механизмы, обуславливающие связь верхних и нижних дыхательных путей
- Компьютерная бронхофонография
- Результаты обследования пациентов, получающих монотерапию ГКС (I группа)
Введение к работе
Актуальность проблемы. По данным Всемирной Аллергологической Организации (World Allergy Organization) (BAO-WAO) аллергические заболевания, именуемые как «неинфекционная эпидемия» относятся к 4 основным группам болезней, требующим пристального внимания ВОЗ и углубленного изучения механизмов развития и разработки эффективных методов терапии и профилактики этой патологии [GINA Report,2013].
В последние годы наметился рост распространенности аллергических болезней, которые оказывают существенное влияние на качество жизни детей. По данным эпидемиологических исследований, аллергическими заболеваниями страдает от 15 до 25% детского населения [ISAAC, 1998; Bauchau V., 2004]. Наиболее распространенными хроническими заболеваниями респираторной системы в детском возрасте является бронхиальная астма (БА) и аллергический ринит (АР).
Эпидемиологические исследования, проведенные в разное время и разных странах, выявляют высокую частоту встречаемости аллергического ринита и бронхиальной астмы у одних и тех же пациентов. У 87% больных отмечается сочетание бронхиальной астмы (БА) с аллергическим ринитом (АР) [Вылегженова Т.Г., 2001; Ильина Н.И., 2004; Ревякина В.А, 2010], у 64% больных ринит предшествовал астме. У 68% детей с аллергическим ринитом выявляется гиперреактивность бронхов, что еще раз подчеркивает их тесную взаимосвязь [Студеникин Н.И., 2002]. По данным других исследователей, аллергический риносинусит предшествует астме или развивается одновременно у 59-85% пациентов БА всех возрастных групп [Ревякина В.А., 2010].
Высокая частота сочетания БА и АР позволяет рассматривать аллергический
ринит как раннюю стадию общего заболевания дыхательных путей [Allen D.,
2000]. Неоднократно отмечалось в публикациях, что аллергический
ринит/риносинусит (АР/АРС) может являться фактором риска развития и обострений БА. [Вылегженова Т.Г., 2001; Ревякина В.А., 2010; Национальная
программа]. Бронхиальная астма в сочетании с аллергическим ринитом протекает тяжелее, чем без него: отмечается учащение обострений, регистрируется большее количество эпизодов ночной астмы; больные с сочетанной патологией требуют большего объема медикаментозного лечения и чаще госпитализируются, что, в конечном счете, увеличивает расходы на лечение.
Взаимосвязь БА и АР становиться предметом обсуждения разных специалистов. Актуальность этой проблемы подчеркивается в документе ВОЗ «Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму» [Аллергический ринит и его влияние на астму, 2008г; ARIA,2008,2010г].
При лечении аллергических заболеваний полости носа и околоносовых пазух интраназальными ГКС может наблюдаться облегчение течения БА. Описано улучшение носового дыхания при лечении больных с сочетанием АР и БА антагонистами антилейкотриеновых рецепторов [Василевский И.В.,2011; Княжеская Н.П, 2007; Овчинников А.Ю,2010]. Таким образом, изучение данной проблемы необходимо для оптимизации новых решений данной проблемы уже с раннего возраста, включая комплексный подход к ведению детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой, диагностику таких больных и их лечение. До настоящего времени в литературе отсутствует комплексная оценка вариантов течения и лечения бронхиальной астмы, в сочетании с аллергическим ринитом у детей раннего возраста начиная с первых лет жизни, а также недостаточно изучено влияние различных препаратов и их комбинаций на сочетанное течение БА и АР.
Цель исследования:
Совершенствование тактики комплексного ведения детей c сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита с первых лет жизни.
Задачи исследования:
-
Изучить взаимосвязь бронхиальной астмы и аллергического ринита у детей, начиная с первых лет жизни. Сопоставить данные внешнего дыхания с помощью компьютерной бронхофонографии (КБФГ) и спирографии у детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом/риносинуситом.
-
Сравнить эффективность комбинированной ингаляционной терапии у детей с обострением АР через прибор ПАРИ-СИНУС и назальных спреев ГКС
-
Изучить эффективность терапии обострения АР с помощью ингаляций с пульсирующей подачей аэрозоля различных комбинаций (будесонид, будесонид+амброксол, будесонид+амброксол+оксиметазолин).
-
Изучить эффективность и безопасность длительной терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов у детей с 2-х лет с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой.
-
Разработать алгоритм ведения детей с сочетанием бронхиальной астмы и аллергического ринита/риносинусита.
Научная новизна: На основании открытого сравнительного
проспективного контролируемого исследования изучена взаимосвязь АР и БА, что позволило разработать единую стратегию в диагностике, лечении этих заболеваний. Показано, что симптомы АР у 61% предшествовали началу проявлений БА, однако диагностируются лишь у 20% детей. Недооценка симптомов АР, поздняя диагностика отдаляют сроки начала терапии, отягощая течение БА. Более чем у 2/3 детей с АР использование нового метода функциональной диагностики компьютерной бронхофонографии (КБФГ) выявило нарушение бронхиальной проходимости, что свидетельствует о необходимости проведения базисной противовоспалительной терапии и может использоваться для мониторинга состояния. У детей с БА и АР, монотерапия антагонистами антилейкотриеновых рецепторов с 2-х лет способствует устойчивому снижению клинических симптомов у (80%) больных, позволяя контролировать течение БА и АР у большинства пациентов, увеличивая
длительность ремиссии. Сформулирован алгоритм комплексной терапии БА и АР/АРС у детей с 2-х лет, как во время обострения АР, так и при дальнейшей тактике ведения пациентов.
Практическая значимость работы: В результате проведенных исследований было показано, что компьютерная бронхофонография (КБФГ) у детей с контролируемой или частично контролируемой бронхиальной астмой и АР позволяет выявить бронхиальную обструкцию. Выявлены группы детей с АР и нарушением бронхиальной проходимости, при отсутствии клинических проявлений бронхиальной обструкции. При оценке данных КБФГ отмечено, что увеличение осцилляций в высокочастотной части спектра коррелирует с тяжестью БА, частотой обострений БА при вирусной инфекции. Показатели активной передней риноманометрии, отражающие степень затруднения носового дыхания, а так же исследование функции внешнего дыхания методом КБФГ, в виде повышения показателей акустической работы дыхания в низкочастотном диапазоне помогают в комплексе оценить нарушение проходимости дыхательных путей и использовать для выбора дальнейшей тактики введения детей. При исследовании комбинаций ингаляционной терапии АР, показано, что наилучший эффект достигается монотерапией спреями интраназальных ГКС и доставки ГКС с помощью пульсирующей подачи аэрозоля через прибор ПАРИ-СИНУС. Нет необходимости в добавлении в комбинацию препаратов деконгестантов, что снижает риск побочных эффектов.
У детей с БА аллергический ринит/риносинусит ухудшает течение БА и приводит к сохранению БГР. Целенаправленное лечение ринита/риносинусита улучшает контроль Б А у детей.
КБФГ - помогает в оценке бронхиальной обструкции и назальной проходимости при Б А и АР/АРС у детей с первых лет жизни.
Длительная терапия АР при БА у детей существенно улучшает результаты лечения и прогноз.
Апробация и внедрение работы: Настоящая работа выполнялась в течение 2009-2013 гг. в УДКБ и на кафедре детских болезней ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства Здравоохранения РФ (заведующая кафедрой – проф. Н.А. Геппе, гл. врач Е.А Пронина.). Дети обследованы в отделении пульмонологии (зав. отделением Н.Г. Бабушкина), в отделении патологии раннего возраста (зав. отделением М.Г. Утюшева) университетской детской клинической больнице ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, отоларингологическое обследование проводилось в ЛОР-отделении и эндоскопическом отделении (зав. отделением У.С. Малявина). Функциональные исследования проводились в отделении функциональной диагностики (зав. отделением И.Л. Гинесина, проф. М.И. Анохин, Т.В. Путято), лабораторные исследования на базе педиатрической клинико-диагностической лаборатории (зав. Г.В. Тугаринова) ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава РФ.
Апробация работы была проведена на заседании кафедры детских болезней ГБОУ ВПО Первого МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России 7 февраля 2014г. (протокол №8).
Разработанные в ходе исследования клинические рекомендации внедрены в практику работу Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им И.М. Сеченова Минздрава России.
Личный вклад автора: Автор провел подбор пациентов, их лечение,
наблюдение в течение 10 месяцев, а также анализ, обобщение и научное
обоснование полученных результатов. Автором лично проводились
исследования функции внешнего дыхания методом КБФГ и определение назальной проходимости, методом активной передней риноманометрии. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач
и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности:
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.08 – «педиатрия».
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», ноябре 2010, 2011, 2012, 2013 гг., Москва.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе в 2 журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания состава обследованных больных и использованных методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический показатель включает 191 источник, из них 95 отечественных и 96 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 18 рисунками, 35 диаграммами.
Эпидемиология аллергического ринита/риносинуста у детей
В последние годы аллергический ринит как проблема приобретает большую значимость из–за высокого роста его распространенности среди населения (от 10 до 40%), особенно в детской популяции [143, 151]. В России, согласно данным официальной статистики, аллергический ринит встречается у 5 –20% детского населения [115, 134]. Распространенность аллергического ринита за последние три десятилетия возросла в 1,5-3 раза, больше всего в таких странах как - Швеция, США, Финляндия, Швейцария. Мультицентровое исследование по программе ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Childhood), охватившее 721000 детей 6-14 лет в 56 странах, показало, что частота симптомов АР варьирует в разных популяциях от 0,8 до 39,7 % [183]. Результаты аналогичных исследований, проведенных в России, также выявили большие различия в частоте симптомов АР: 13.5% — в Москве [91] и 33,6 % — в г. Новосибирске [44, 56]. Распространенность АР в различных регионах России колеблется от 12 до 24% при 4-6-кратном росте заболеваемости [58]. На распространенность АР оказывают влияние такие факторы, как: возраст, пол, климатогеографические условия, состояние окружающей среды. По данным исследования ISAAC («International Study of Asthma and Allergic in Childhood») в 1999-2000гг., показана высокая распространенность симптомов АР в возрасте 13-14 лет. Так, по этим данным, в Москве распространенность АР составляет 9,8-10,4%, в Новосибирске 22,5-29,6%, в Иркутской области 14,8-28,6%, в Кирове 28%. В тех же районах, по данным статистической отчетности лечебно-16 профилактических учреждений, на диспансерном учете находилось менее 0,3% детей с этим заболеванием. Таким образом, очевидна существенная гиподиагностика АР. Клинически аллергическое воспаление слизистой носа проявляется такими симптомами, как насморк, чихание, зуд и заложенность [9, 16, 57]. Из–за того, что симптомы АР неспецифичны, дебют заболевания и последующие его рецидивы нередко ошибочно рассматриваются, как эпизоды ОРЗ. Поэтому во всех тех случаях, когда клинические проявления рецидивирующего ринита не сопровождаются другими катаральными симптомами и отсутствуют проявления инфекционного токсикоза, необходимо исключать другие причины ринита [46]. Недавно было доказано, что у пациентов с АР в слизистой оболочке полости носа имеется так же минимальное персистирующее воспаление. У пациентов без клинических симптомов при наличии сенсибилизации в слизистой оболочке полости носа появляется воспалительный клеточный инфильтрат, а на эпителиальных клетках экспрессируются молекулы ICAM-1 [118, 119].
Обычно аллергический ринит начинает беспокоить ребенка в возрасте 2-4 лет, однако и родители, и врачи часто путают его с острыми и хроническими ринитами различной этиологии, дети не лечатся, и поздно обращаются к аллергологу - через 5-6 лет от начала заболевания. К этому времени при отсутствии специального лечения болезнь уже настолько запущена, что поводом обращения зачастую являются уже развившиеся приступы бронхиальной астмы. Аллергический риносинусит - хроническое заболевание слизистой оболочки полости носа, в основе которого лежит IgE-опосредованное аллергическое воспаления, обусловленное воздействием различных аллергенов и проявляющееся комплексом симптомов в виде ринореи, заложенности носа, чихания, зуда в носовой полости. АР как изолированное заболевание верхних дыхательных путей (ВДП) диагностируется реже, чем в ассоциации с аллергическим синуситом, аденоидами и другими заболевниямми глотки и уха. Морфологическое и функциональное единство слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух делает правомочным термин «риносинусит» без разграничения этой патологии отдельно на ринит и синусит, однако у одних больных превалируют изменения в полости носа, а у других они более выражены в околоносовых пазухах. Следует обратить внимание на позднюю постановку диагноза АР, который диагностируется в основном у детей в возрасте 6-7 лет, тогда как первые симптомы могут наблюдаться уже у 2-3 летних детей и даже у детей первого года жизни. В этом возрасте указанный диагноз практически никогда не регистрируется. У детей, страдающих АР, в 70% поражаются околоносовые пазухи, у 30 40% диагностируют увеличенные аденоидные вегетации, у 30% рецидивирующие и экссудативные средние отиты, у 10% - заболевание гортани [85]. АР может провоцировать развитие других заболеваний дыхательных путей и уха. Установлено, что у 24% детей АР явился предрасполагающим фактором для развития острого и хронического среднего отита, а в 28% случаев – хронического риносинусита. Симптомы ринита присутствуют у 88% больных бронхиальной астмой, 78% таких больных в возрасте от 15 до 30 лет имеют повышенные уровни сывороточных IgЕ к основным аэроаллергенам. АР не относится к числу тяжелых заболеваний, однако он является причиной существенного снижения качества жизни больных, ограничений в обучении и профессиональной деятельности. Кроме того, важность проблемы АР обусловлена еще и его тесной связью с такими заболеваниями, как БА, острый и хронический риносинусит, аллергический коньюктивит. По данным ряда авторов, АР предшествует проявлению астмы или развивается одновременно с ней у 59-85% пациентов во всех возрастных группах. АР выявляется у 39% больных в возрасте от 1 года до 15 лет, страдающих БА, причем в 80% случаев АР предшествует формированию БА [2]. АР встречается в любом возрасте. Несмотря на достаточно распространенное убеждение о низкой заболеваемости АР у детей первых лет жизни, его распространенность в этом возрасте так же высока. В проспективном эпидемиологическом исследовании, проведенном в Аризоне (Tyeson Children s Respiratory Study), установлено, что у 42% детей с аллергический ринит был диагностирован врачом в первые 6 лет жизни. Более того, у половины из этих детей симптомы развились в течение первого года жизни, причина - запозадалая диагностика [71]. У детей - подростков распространенность АР выше, чем у взрослых. Фактически у 80% людей, страдающих аллергическим ринитом, он проявляется до 20-летнего возраста. По данным других авторов в возрастной группе до 5 лет распространенность АР наиболее назкая, подьем заболеваемости отмечается в раннем школьном возраста [12, 13]. АР у детей дошкольного возраста обычно протекает стерто, без приступов чихания и обильной ринореи, но могут отмечаться щекотание в носу, затруднение носового дыхания вследствие отека носовых раковин и появление вторичных признаков АР. У детей школьного возраста хронический аллергический риносинусит протекает так же, как и у взрослых, сопровождаясь приступами чихания, зудом в полости носа, затруднением носового дыхания и водянистыми выделениями из носа. В детском возрасте аллергические риносинуситы, аденоидные разрастания или хронический аденоидит чаще встречается не изолированно, а в сочетании друг с другом. Чем более выражены отек и воспаление слизистой оболочки полости носа, тем вероятнее изменения в околоносовых пазухах, также способствуют развитию венозного застоя и давления аденоидов на сосуды носоглотки.
Общие представления о бронхиальной астме и аллергическом риниту. Механизмы, обуславливающие связь верхних и нижних дыхательных путей
Верхние и нижние воздухопроводящие пути, включая дистальные отделы бронхиального дерева, имеют много однотипных морфологических элементов – эпителиальных, слизистых желез, гладкомышечных волокон, иммунокомпетентных клеток, таких как секреторный IgA и IgE, связанные с тучными клетками. БА и АРС объединяет общая основа - хронический воспалительный процесс, сопровождающийся формированием гиперактивности бронхов. Длительная персистенция воспаления приводит к ремодулированию дыхательных путей и серьезным нарушением функции внешнего дыхания (ФВД). Несомненно, что чаще всего БА и АРС являются клиническим проявлением «атопического фенотипа» ребенка, о чем свидетельствует отягощенная в большинстве случаев наследственность, особенности иммунной регуляции: преобладание Th2 в соотношении Th1/Th2, что, в свою очередь, сопровождается изменениями цитокинового профиля, влияющего на продукцию IgE. Важным биомаркером служат эозинофилы, присутствующие в качестве одного из главных компонентов клеточной инфильтрации [45].
Общность механизмов аллергического воспаления в слизистой оболочке верхних и нижних дыхательных путей дают основание некоторым авторам рассматривать бронхиальную астму и аллергический ринит как единую болезнь (one way, one disease, allergic rhinobronchitis) [98]. Считается, что верхние и нижние дыхательные пути вовлекаются в единый и, вероятно, прогрессирующий воспалительный процесс, который может поддерживаться и усугубляться взаимосвязанными механизмами (сложными ринобронхиальными взаимоотношениями, важным проявлением которых является рассмотренная выше бронхиальная гиперреактивность). В основе аллергических болезней лежит системный воспалительный процесс. После бронхиальной провокации аллергеном возникает воспалительная реакция в слизистой носа, а после назальной – воспалительная реакция бронхов. Поэтому при установлении диагноза аллергического ринита или бронхиальной астмы необходимо в каждом индивидуальном случае оценить состояние верхних и нижних дыхательных путей [187].
Несмотря на разнообразие клинических проявлений БА и АР, а так же клеток, участвующих в патогенезе заболевания, неизменной чертой является воспаление дыхательных путей. Хотя у большинства больных воспалительный процесс охватывает все дыхательные пути, включая верхние отделы и полость носа, распространяясь на проксимальные и дистальные отделы, наиболее ярко физиологические последствия воспаления проявляются особенно в бронхах среднего калибра. Вероятно, воспалительный процесс имеет универсальный характер при разных клинических формах БА – аллергической, неаллергической и аспириновой – и не зависит от возраста больных. Это обосновывает необходимость лечения этого заболевания препаратами, обладающими противовоспалительным действием. Назальная и бронхиальная гиперреактивность. Изучение назальной и бронхиальной реактивности приводит к более глубокому пониманию взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей. Показано, что у больных АР без клинически выраженных приступов астмы наблюдается повышенная реактивность бронхов, как специфическая, выявляемая провокационными ингаляционными тестами с аллергеном, так и неспецифическая – по результатам ингаляционных тестов с холинолитиками (карбахолин, ацетилхолин) или охлажденным воздухом [74]. Иммунопатологический ответ имеет много общего со стороны верхних и нижних дыхательных путей [74, 75]. У значительной части больных АР обнаруживается также увеличение концентрации пероксидазы водорода в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) [44, 141] Пероксид водорода является высокотоксичным, относительно стабильным промежуточным продуктом обмена радикалов кислорода. Он не обладает электрическим зарядом и легко проникает через клеточные мембраны. Участвуя в образовании гидроксильного радикала, пероксид водорода активирует перекисное окисление липидов, секрецию противовоспалительных медиаторов и вызывает повреждение бронхиального эпителия. Это способствует развитию гиперреактивности бронхов [44, 114]. Как известно, неспецифическая реактивность и концентрация пероксидазы водорода являются маркерами воспаления нижних дыхательных путей [44]. Показано, что концентрация пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха и неспецифическая гиперреактивность бронхов являются неинвазивными маркерами воспаления дыхательных путей [44, 141]. Их содержание коррелирует с числом эозинофилов в индуцированной мокроте и количеством «воспалительных» клеток в слизистой оболочке бронхов [89, 139]. Высокая концентрация пероксида водорода (выше нормального уровня у 83% пациентов) и положительный тест с ацетилхолином (у 50% обследованных) могут отражать наличие бессимптомного воспаления нижних дыхательных путей у значительной части больных АР, не имеющих признаков БА [44, 114, 175]. Последнее подтверждается обнаруженной у этих пациентов эозинофилией индуцированной мокроты [89, 141, 167].
Степень БГР почти пропорциональна тяжести заболевания [146]. Под БГР понимают повышенную реакцию бронхов на раздражитель, когда бронхиальная обструкция развивается в ответ на воздействие, не вызывающее такой реакции у большинства здоровых лиц [95]. Platt-Mills et al 1982 [169] также установили, что при элиминации аллергена, вызвавшего повышение неспецифической БГР, исчезают клинические симптомы болезни, и происходит снижение реактивности бронхов. Исследования функции внешнего дыхания при АР. У больных АР без симптомов БА в период обострения отмечается снижение показателей проходимости бронхов. Провокационные назальные тесты с аллергеном и медиаторными веществами у больных АР без клинических проявлений БА вызывают нарушение бронхиальной проходимости [74]. И хотя другие механизмы (назобронхиальный рефлекс, легочная аспирация и блокада носового дыхания), безусловно, участвуют в формировании назобронхиальной взаимосвязи, однако индукция локального воспаления через системный кровоток наиболее значима. Аллергическая провокация у пациента с аллергическим заболеванием вызывает продукцию провоспалительных клеток в костном мозге. После высобождения и дифференциации клеток предшественников, эозинофилы, базофилы и тучные клетки рекрутируются в ткани. Понимание молекулярных основ сигнальных процессов, которое приводят к этим системным изменениям, может открыть новые возможности в терапии аллергических воспалительных заболеваний. Острая респираторная вирусная инфекция способна индуцировать бронхиальную гиперреактивность у больных бронхиальной астмой за счет увеличения воспалительной инфильтрации слизистой оболочки дыхательных путей лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами и выделения ими свободных радикалов, протеаз, простагландинов, провоспалительных цитокинов [6]. Во время вирусной инфекции выявляется антивирусный IgE в носовом секрете, обнаруживается присутствие связанного с бронхиальным эпителием IgE, возможно, вызывая эффект противовирусной защиты. Вирусная инфекция увеличивает миграцию базофилов в ответ на увеличение хемотаксиса и благоприятствует их аккумуляции на месте воспаления. Парамиксовирусы и респираторно-синтнциальный вирус приводят к более высокому высвобождению гистамина [166]. В настоящее время доказано, что бактерии также способны высвобождать гистамин. Они способны потенциировать действие других аллергенов Сами бактерии могут разрушать -рецепторы в легких, активировать многочисленные клетки воспаления, взаимодействовать с эозинофилами посредством IgG, IgА, активировать высвобождение лейкотриенов LTB4. Патофизиологические механизмы, обусловливающие связь между ринитом и астмой, заключается в существовании нервно-рефлекторного механизма (назобронхиальный рефлекс) и единого аллергического воспаления в слизистой оболочке носа и бронхов. Причем, одни и те же клетки (Т-лимфоциты, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, эндотелиальные клетки) и одни и те же медиаторы (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, 2–цитокины, хемокины и адгезионные молекулы) формируют это воспаление в слизистой оболочке носа и бронхов.
Компьютерная бронхофонография
У всех детей мы проводили исследование функции внешнего дыхания с помощью компьютерной бронхофонографии (КБФГ). Функция внешнего дыхания оценивалась с помощью комплекса бронхофонографического диагностического автоматизированного (КБДА), регистрационный номер ФСР 2009/04789 от 22.04.2009г. методом компьютерной бронхофонография. Прибор «Pattern» создан в Московском техническом университете в 1976 году (автор проф. Малышев В.С. и соавт.). С помощью КБФГ оценивается интенсивность акустического феномена дыхания, связанного с усилением турбулентности воздушных потоков по респираторному тракту (акустический компонент работы дыхания = АКРД) (рис 2.1). Принцип работы комплекса бронхофонографического диагностического автоматизированного (КБДА) основан на фиксировании и последующей оценке частотно-амплитудных характеристик дыхательных шумов, что позволяет визуализировать и объективно оценивать звуковые характеристики дыхания, часто не выявляемые при физикальном обследовании. Метод позволяет зафиксировать временную кривую акустического шума, возникающего при дыхании, с последующей математической обработкой.
Данный комплекс включает: датчик, набор акустических фильтров, приборный блок, головные телефоны, набор загубников, программное обеспечение. Для работы необходим персональный компьютер с операционной системой Windows 98 и выше со звуковой картой (Рис 2.2). При регистрации дыхательных шумов у детей раннего возраста датчик помещается в специальную лицевую маску, которая мягко прижимается к носогубному треугольнику, или помещается в загубник, который ребенок берет в рот, плотно обхватывая губами.
Методика исследования: Компьютерная бронхофонография Обследование включает следующие этапы: Внесение основных данных по больному: ФИО, возраст, пол, адрес, дата обследования, жалобы, диагноз, получаемое лечение, ФИО врача. Эти же данные вносятся в регистрационный журнал; Регистрация у больного дыхательных шумов; Анализ показателей с помощью компьютерной программы; Анализ графической записи (осциллограмм); Анализ данных математической обработки У детей старше года и взрослых запись дыхательных шумов производиться в положении “сидя” при спокойном дыхании через 1,5-2 ч. после приема пищи. В течение 30-40 мин. перед исследованием пациент должен находиться в спокойном состоянии, с ограничением физической активности. Дети первых лет жизни при невозможности спокойно сидеть могут во время обследования находиться на коленях у родителей. Исследование не проводится при крике или плаче ребенка.
Загубник вставляется в рот на глубину 1,5-2 см, плотно обжимается губами, не оставляя промежутков между губами и загубником. Больной может держать загубник зубами, при этом не касаясь, не закрывая языком входного отверстия датчика. Для адаптации пациента и привыкания предлагается подержать загубник во рту, при этом врач может контролировать дыхание пациента с помощью наушников (головных телефонов) или фонендоскопа. На нос накладывается зажим (рис. 2.3). Рис 2.3. Запись бронхофонограммы у ребенка 3-х лет. У детей раннего возраста нос мама может зажать пальцами. Запись проводится в течение короткого промежутка времени (10 сек). Начало записи совмещается с началом выдоха. При необходимости (беспокойство, крик, сглатывание, переговоры, кашель) процедура повторяется 3-кратно и выбирается наиболее адекватный паттерн. Проводится визуальный скрининг акустических кривых (наличие значимых пиков в различных участках частотного диапазона, соотношение вдоха/выдоха). Далее проводится оценка основных показателей согласно программе. Наличие дыхательных циклов дает возможность дальнейшей оценки паттерна дыхания. С помощью курсора в правом нижнем углу выбираем наиболее подходящий 4-секундный интервал для дальнейшей обработки полученных данных. Сканирование респираторной волны производится в частотном диапазоне от 0,2 до 12,6 кГц. Выделяются три зоны частотного спектра: 0,2-1,2 кГц (зеленый цвет - низкочастотный диапазон), 1,2-5,0 кГц (красный – среднечастотный диапазон), 5,0 кГц (синий - высокочастотный диапазон) (рис 2.4). Паттерн дыхания представляет собой ряд частотных спектров временного акустического эффекта при дыхании пациента, записанного за 10 секунд. Выбирается наиболее репрезентативный 4-х секундный интервал. Секундные интервалы дыхания представлены 4 блоками . Блоки в свою очередь разбиты на 25 интервалов, каждый продолжительностью 40 миллисекунд, подвергнутые Фурье преобразованию. В результате получены 25 амплитудных дискретных спектров этих интервалов, каждый из которых состоит из 64 гармоник в диапазоне от 200 Гц до 12,6 кГц с шагом 200 Гц. Сумма гармоник данного спектра определяет работу дыхания – акустический компонент работы дыхания (АКРД). Это делает возможным количественную оценку АКРД в мкДж. На экране компьютера возможно отображение двух паттернов дыхания одного больного в сравнении до и после ингаляции бронхолитика, а также сопоставление с нормальным образцом паттерна дыхания.
Результаты обследования пациентов, получающих монотерапию ГКС (I группа)
В I группу были включены дети с БА без выраженных клинических симптомов и АРС в стадии обострения. Данная группа детей, получавших ингаляционные интраназальные ГКС в течение 10 дней обострения АР/АРС, была разбита на две подгруппы: IA – дети получавшие терапию дозированными назальными спреями ГКС (мометазон пропионат, флутиконазон пропионат), IB – получавшие ингаляционную терапию ГКС будесонид (пульмикорт) с помощью пульсирующей подачи аэрозоля через прибор ПАРИ-СИНУС. Эффективность лечения оценивалась на 3, 5, 7, 10 день лечения с помощью анкетирования, объективных данных и инструментальных методов обследования. Анализ распределения больных по степени тяжести БА выявил преобладание пациентов с легкой БА в группе IB (55%) и средней степенью тяжести в IА группе (55%). В обеих подгруппах IA и IB преобладал персистирующий АР (87% и 77,8% соотвественно). Средний возраст детей в группе составил 11,12+0,88 и 9,52±1,0 лет соответственно.
Начало БА отмечалось в среднем в 3,56±0,54 года в IA подгруппе, в этом же возрасте (в 3,56+0,40 года) отмечено начало АР. Начало БА в IB подгруппе 3,25+0,26 года, в то время начало развития АР отмечено несколько позднее, чем в IА подгруппе - в 4,36±0,66 года. Средняя длительность БА в обеих подгруппах к началу наблюдения была практически одинаковой. Так в IA 6,07±0,91 и IB 7,35±0,78 лет. У 67% детей в IA подгруппе и 70% во IB подгруппе проявления АР/АРС предшествовали симптомам БА Так же в этой группе 25% детей получали базисную терапию БА ингаляционными кромонами в возрастных дозировках, 25% получали монотерапию фликукозана пропионатом или будесонидом в средних или низких дозах, 50% детей находились на комбинированной терапии серетидом или симбикортом в низких или средних дозах. Исходно до начала лечения обострения АР/АРС в IA подгруппе у 33% детей по данным спирографии отмечался положительный тест с бронхолитиком с повышением показателей функции внешнего дыхания после ингаляции бронхолитика более 12%, и у 26% соответсвенно в IB. А так же повышение показателей АКРД при исследовании функции внешнего дыхания методом КБФГ в высокочастотном диапазоне в IA выявлено у 68 % 0,36±0,05 мкДж, и у 80% в IB подгруппе до 0,37±0,04 мкДж.
По данным анамнеза была выявлена практически сходная наследственная предрасположенность в обеих подгруппах 78% и 80% соотвественно, из них с аллергическими реакциями со стороны обоих родителей у 21% и 17% соответственно. В I группе отмечалась поливалентная сенсибилизация, наибольший процент сенсибилизации был выявлен к эпидермальным (45%), бытовым (35%) , пищевым (34%) и пыльцевым (35%) аллергенам. У 28% пациентов данной группы отмечалось выраженное повышение общего IgE 500 МЕ/мл, и больше чем у половины пациентов отмечалось повышение эозинофилов в анализах крови больше 5%.
Проявление обострения АР/АРС у 16,7% больных сопровождались явлениями отита и тубоотита. У 20% рентгенологически подтверждены явления синусита, что может говорить о вовлечении в аллергический процесс придаточных пазух носа. Для учета эффективности проведенного нами лечения была проведена балльная оценка выраженности основных симптомов аллергического ринита – чихания, зуда в носу, ринореи, заложенности носа, а также основных симптомов бронхиальной астмы: одышки, кашля приступов затрудненного дыхания, утомляемости до и после лечения. По результатам анкетирования детей при помощи опросников и ведения ежедневных дневников отмечалось улучшения состояния, купирование уже к 3 дню лечения таких симптомов как одышка в обеих подгруппах и кашель в IВ подгруппе. У одного ребенка в связи с развитием обострения БА на фоне ОРВИ отмечалось ухудшением состояния, в связи с чем была изменена базисная терапия (добавление ингаляционной терапии ГКС и бронхолитиков), и мальчик был исключен из исследования. Из таблицы 3.10 видно, что такие клинические проявления как чихание и зуд в полости носа уже на 7 день проводимой терапии уменьшились с 1,0±0,25 до 0,38±0,18 баллов в IA подгруппе и с 0,71±0.19 до 0,21±0.11 баллов в IB. Такие проявления как кашель и нарушение сна уменьшились значительно или полностью купировались к 7 дню лечения в IB подгруппе. В IA подгруппе детей, получавших назальные спреи ГКС, эти симптомы улучшились на 65%. Клинические проявления в виде блокады носового дыхания полностью не купировались на фоне лечения. Это симптом, который сохранялся наиболее длительно. Но проявление блокады носового дыхания существенно уменьшились в группе детей, получавших терапию ГКС через ПАРИ-СИНУС (IB подгруппе) с 1.85±0.14 до 0,5±0.17 (на 73 %), и в IA подгруппе с 2,38±0.18 до 1,15±0.15 (на 52%) (рис 3.6). По данным исследования отмечалась следующая динамика клинических симптомов во время лечения АР в I группе на фоне лечения монотерапией. Хотелось бы отметить, что проявление таких симптомов как ринорея, зуд в полости носа в IВ подгруппе, принимающей терапию ГКС интраназально с помощью пульсирующей подачи исчезли уже к 7 дню лечения, а в IA подгруппе получающей интраназально спреи ГКС еще сохранялись и к 10 дню лечения. Такие симптомы как кашель, одышка в IB подгруппе также купировались к 3дню лечения, а в IA подгруппе сохранялись до 10 дня. В обеих подгруппах отмечается положительная динамика смптомов, однако, в подгруппе, получающей интраназально ГКС с помощью пульсирующей подачи препарата, купирование симптомов отмечается раньше. Такой симптом как заложенность носа длительно сохраняется в обеих подгруппах, но в IB подгруппе улучшение отмечается к 10 дню лечения на 73%, а в IA подгруппе на 52%.
