Введение к работе
По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), частота злокачественных опухолей у детей составляет примерно от 2-3% до 7-8% среди всех онкологических заболеваний взрослых (A.R.Hartley, 1987; С.В.Белякова, 1991; ЛАДурнов, А.Ф.Бухны, 1991; E.Kramarova, 1998; Е.М.Аксель, М.И. Давыдов, 2006).
Несмотря на относительно редкую встречаемость онкологических заболеваний у детей, в России злокачественные новообразования (ЗН) занимают шестое место в структуре детской смертности (4,2%), уступая перинатальной смертности (26,9%), несчастным случаям (23,9%), врожденным аномалиям (6,5%), болезням органов дыхания (6,3%) и инфекционным заболеваниям (5,8%) (Л.А. Дурнов и соавт., 2003).
Демографический процесс, характерный для современной человеческой популяции, сопровождается реструктуризацией патологии и причин смерти. В результате структура смертности характеризуется постепенным эволюционным сдвигом в сторону выхода на первые места болезней органов кровообращения и ЗН (О.П.Щепин и соавт., 2001).
Изучение динамики заболеваемости ЗН детей во всех странах мира показывает ее неуклонное увеличение. В какой-то мере это обусловлено улучшением диагностики и статистического учета ЗН, однако невозможно связать такой рост ЗН детей только с усовершенствованием диагностической службы. Так, например, в нашей стране за период с 1980 по 2000гг. число детей с впервые выявленными онкологическими заболеваниями увеличилось на 44% и превысило 3800 человек в год (Л.А. Дурнов и соавт., 2003).
Заболеваемость ЗН населения Челябинской области (ЧО) имеет выраженную тенденцию роста: за 50 лет она увеличилась в 8 раз. По этому показателю ЧО на седьмом месте в России и на первом в Уральском регионе (Н.А. Шахназаров и соавт., 2003).
В структуре ЗН у детей на первом месте находятся лейкозы (30%), затем следуют опухоли центральной нервной системы (19%), лимфомы (13%), нейробластома (8%), опухоли мягких тканей (7%), опухоль Вильмса (6%), саркомы костей (5%), ретинобластома (3%) и другие. По данным Германского регистра детских опухолей 45% всех злокачественных опухолей мягких тканей у детей приходятся на различные гистологические типы рабдомиосаркомы.
Характерной особенностью данного вида опухоли является частое расположение в труднодоступных для визуальной оценки областях, отсутствие патогномоничных симптомов, что позволяет им достаточно долгое время оставаться незамеченными и приводит к поздней постановке диагноза, часто во время экстренных оперативных вмешательств (M.Carli et al., 1992; ЛАДурнов, 2002).
Еще 30 лет назад основным методом лечения рабдомиосарком был хирургический, но даже при выполнении калечащих операций излечивалось не более 10% детей. Комбинация хирургического вмешательства с лучевой терапией (ЛТ) увеличила пятилетнюю выживаемость детей с I и II стадиями рабдомиосаркомы с 9% до 35%. Включение химиотерапии (XT) в
комплексные программы лечения привело к значительному улучшению выживаемости пациентов с рабдомиосаркомами. При комплексном лечении рабдомиосарком у детей выживаемость, по данным различных авторов, составляет 55 - 90% в зависимости от гистологического варианта, локализации и распространенности опухолевого процесса (Л.А. Дурнов и соавт., 1997).
Одним из путей развития отечественного здравоохранения, работающего в условиях финансового дефицита, является максимальное использование передовых технологий. Лечение больных с различными видами онкологической патологии относится к разряду высокотехнологичных и дорогостоящих методов современной медицины. Часто эффективность новых методик оказывается неопределенной в силу не достаточной изученности вопроса. При этом сегодня все ощутимее недостаток информации о реальной стоимости той или иной технологии и достигаемых экономических результатах ее применения.
Эффективность внедрения в практику новых лекарственных средств и технологий может быть изучена с помощью таких методов клинико-экономического анализа (КЭА), как «стоимость болезни», «минимизации затрат», «цена-эффективность» (B.LErstad, 2001; S.D.SIIivan et al., 2003; G.M.Oderda et al., 2003). Так, оценивая стоимость обследования и лечения детей с различными ЗН за период 1999-2002гг., было установлено, что рост затрат по отдельным параметрам колебался от 160 до 330% в год. Анализ выживаемости детей со ЗН свидетельствует о бесспорном экономическом и социальном преимуществе проведения всего комплекса диагностических и лечебных мероприятий.
Чрезвычайно важным направлением развития онкологической помощи населению становится использование методов доказательной медицины для обоснования внедрения современного программного лечения онкогематологических заболеваний у детей (А.Г.Румянцев, 1997; A.Anell et al., 2000).
Цель исследования
Оптимизация программной терапии рабдомиосаркомы у детей на основании анализа факторов прогноза и протоколов терапии в рамках ретроспективного нерандомизированного исследования.
Задачи исследования
-
Изучить частотные характеристики на примере пациентов с рабдомиосаркомами детской популяции Челябинской области.
-
Изучить клинико-морфологические особенности рабдомиосарком у детей, прошедших лечение в отделениях онкологии и онкогематологии РДКБ и в онкогематологическом отделении ЧОДКБ за период с 01.09.1995 по 01.03.2008гг.
-
Изучить показатели общей (OS) и бессобытийной выживаемости (EFS) пациентов с рабдомиосаркомами в результате программного лечения по протоколам CWS.
-
Оценить частоту непосредственных побочных эффектов и осложнений XT по протоколам CWS.
-
Провести КЭА «стоимость болезни» и «затраты-эффективность» CWS протоколов на
территории Челябинской области, оценить медицинскую, социальную и экономическую эффективность данной медицинской технологии.
Научная новизна
В ходе настоящей работы впервые выполнена оценка эпидемиологической ситуации в отношении заболеваемости, распространенности и смертности пациентов с рабдомиосаркомами в детской популяции 40. Роста заболеваемости рабдомиосаркомами за изучаемый период не выявлено. Однако распространенность рабдомиосарком в детской популяции 40 возросла в 24 раза за счет увеличения когорты реконвалесцентов.
Анализ клинико-морфологических характеристик рабдомиосарком у детей не выявил специфических этногеографических особенностей данной патологии на территории Российской Федерации (РФ). Чаще встречается эмбриональный гистологический вариант (72,6%) опухоли с локализацией специфического процесса в области головы и шеи (54,8%).
Применение комбинированной терапии у детей с рабдомиосаркомами, менее инвазивной по сравнению с комплексной, не подтвердило своей клинической эффективности: EFS при комплексной терапии рабдомиосарком у детей по протоколам CWS составила 0,58 ± 0,06, при комбинированной терапии - только 0,26 ± 0,13.
Проведено ретроспективное изучение факторов прогноза для пациентов с рабдомиосаркомой, которые получали лечение в отделениях онкологии и онкогематологии РДКБ и онкогематологическом отделении ЧОДКБ. Наиболее значимыми факторами прогностического риска в отношении выживаемости являются биологические особенности опухоли, которые определяют локализацию опухоли, высокий пролиферативныи индекс и стадию заболевания.
Комплексная оценка токсичности XT у пациентов с рабдомиосаркомами, получавших лечение по протоколам CWS, показала достоверное преобладание гематологической токсичности. Использование схем вторичной профилактики миелосупрессим у пациентов на протоколах CWS обеспечивает купирование миелотоксического эффекта только на 7 - 47%.
Проведена оценка экономических затрат на лечение рабдомиосарком у детей по протоколам CWS в 40. КЭА показал высокую медицинскую, экономическую и социальную эффективность данной медицинской технологии.
Практическая значимость работы
Результаты эпидемиологического этапа работы формируют предпосылки для адекватного планирования работы региональных центров, расчета коечного фонда, структуры штатного расписания с учетом ожидаемых показателей заболеваемости детей.
Проведенное ретроспективное исследование позволило оценить значимость факторов прогноза у больных рабдомиосаркомой и обосновать необходимость комплексной терапии по протоколам CWS по сравнению с комбинированной. Программная комплексная терапия является обязательной в лечении детей, больных рабдомиосаркомой.
Оценка побочных эффектов XT позволяет адекватно планировать мероприятия сопроводительной терапии по снижению последствий миелотоксического эффекта XT.
КЭА высокотехнологичных методов печения пациентов со ЗН служит основой для оптимального финансирования лечебных учреждений. Положения, выносимые на защиту
-
За период с 1996 по 2008гг. заболеваемость рабдомиосаркомой в детской популяции 40 в среднем составила 0,27 ± 0,2 на 100 тыс. детского населения. За изучаемый период существенного роста заболеваемости не выявлено.
-
Наиболее частым гистологическим вариантом рабдомиосаркомы является эмбриональная рабдомиосаркома (72,6%). Более чем в половине случаев опухоль локализуется в области головы и шеи (54,8%). На момент постановки диагноза 81% пациентов имеют распространенную форму болезни, IV стадия диагностирована у 22,6% пациентов.
-
Программная терапия пациентов с рабдомиосаркомой по протоколам CWS обеспечивает высокий уровень медицинской эффективности. OS составила 0,68 ± 0,05, EFS - 0,51 ± 0,05.
-
Гематологическая токсичность преобладает в структуре непосредственных токсических эффектов программной терапии детей с рабдомиосаркомами по протоколам CWS. С большей частотой регистрируются нарушения лейкопоэза: нейтропения 3-4 степени тяжести (93%).
-
Применение комплексной терапии пациентов с рабдомиосаркомами по протоколам CWS обеспечивает высокий уровень медицинской, социальной и экономической эффективности.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты настоящего исследования используются в работе онкогематологического отделения ЧОДКБ, отделений онкологии и онкогематологии РДКБ, а также внедрены в педагогический процесс на кафедре детских болезней и поликлинической педиатрии №2 ЧелГМА.
Апробация работы
Материалы диссертации апробированы 26 июня 2009 года на заседании научно-практической конференции сотрудников кафедр «Детские болезни и поликлиническая педиатрия №2» и «Детские инфекционные болезни» ЧелГМА.
Материалы диссертации доложены на IV Съезде детских онкологов России «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, 2008г.) и на VII итоговой научно-практической конференции молодых ученых ЧелГМА (Челябинск, 2009г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 из них в рецензированных журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 145 страницах и состоит из введения, глав, посвященных обзору литературы, описанию материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Иллюстрированный материал представлен 15 таблицами и 30 рисунками. Библиографический указатель включает 200 литературных источников, в том числе 70 зарубежных.
