Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современный взгляд на иммунологические особенности синдрома увеличения вилочковой железы новорожденных 14
1.1 Различия в подходах к этиологии и патогенезу синдрома увеличенной вилочковой железы у новорождённых детей 16
1.2 Особенности иммунного статуса у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы 19
1.2.1 Особенности цитокинового статуса у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы 25
1.2.2 Особенности функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы 28
1.3 Влияние различных видов терапии на состояние иммунологической реактивности у детей с синдромом увеличенной вилочковой железы 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1 Общая клиническая характеристика обследованных новорождённых 36
2.2 Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования 43
2.3 Иммунологические методы исследования 45
2.3.1 Оценка концентрации сывороточных цитокинов и концентрации интерферонов 46
2.3.2 Реакция бактериального фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов с определением степени завершенности 47
2.4 Статистические методы исследования 48
Глава 3. Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы 50
3.1 Сравнительная клиническая характеристика обследованных новорожденных основной группы и группы сравнения 50
3.1.1 Характеристика детей в антенатальном и раннем постнатальном периодах развития 51
3.1.2 Данные клинических и лабораторно-инструментальных исследований новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы .60
3.1.3 Данные клинических и лабораторно-инструментальных исследований новорожденных из группы сравнения 67
3.2 Клинико-иммунологическая характеристика доношенных новорожденных с физиологическим течением раннего постнатального периода (группа контроля) 71
3.3 Иммунологическая характеристика новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы 73
3.3.1 Фагоцитарная активность и переваривающая способность системы нейтрофильных гранулоцитов у новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы 73
3.3.2 Цитокиновый профиль периферической крови новорожденных с
синдромом увеличенной вилочковой железы 76
Глава 4. Клинико-иммунологическая эффективность рекомбинантного интерферона – 2 в комплексной терапии и иммунопрофилактике новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы 84
4.1 Сравнительная оценка клинической эффективности рекомбинантного интерферона-2 у новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы 85
4.2 Отдаленные клинико-лабораторные эффекты рекомбинантного интерферона-2 у новорожденных основной группы и группы сравнения (через 3, 6 и 12 месяцев) 89
4.3. Иммунологическая эффективность рекомбинантного интерферона-2 в комплексной терапии и иммунопрофилактике новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы 96
4.3.1 Мониторинг фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов
новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы на фоне традиционной терапии и ее сочетания с рекомбинантным интерфероном-2 97
4.3.2 Цитокиновый профиль у новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы в динамике комплексной иммуномодулирующей и традиционной терапии 104
Заключение 117
Выводы: 141
Практические рекомендации 143
Список литературы: 144
- Особенности иммунного статуса у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы
- Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования
- Характеристика детей в антенатальном и раннем постнатальном периодах развития
- Отдаленные клинико-лабораторные эффекты рекомбинантного интерферона-2 у новорожденных основной группы и группы сравнения (через 3, 6 и 12 месяцев)
Введение к работе
Актуальность исследования. Известно,что состояние здоровья новорожденных детей в значительной степени обусловлено течением беременности и родов, в том числе имеющие скрытый характер [Тареева Т.Г., 2000; Субботина Ю.А. и соавт., 2003; Дегтярев Д.Н., 2003; Матвиенко Н.А. и соавт., 2004]. При этом существенное значение имеет состояние иммунитета здорового новорожденного, которое имеет признаки иммунной недостаточности относительно детей старшего возраста и взрослых лиц [BelgeK.U. etal., 2002; Александровский А.В., Кудашев Н.И., 2003; Чистякова Г.Н. и соавт., 2003; Нестерова И.В. и соавт., 2011].
В этой связи актуален вопрос о морфологическом и функциональном состоянии вилочковой железыребенка, которая является центральным органом иммунной системы и относится к нейроэндокринной системе, так как обеспечивает созревание и функциональную активность лимфоидной системы [Прилуцкая В.А., Сукало А.В., 1998; Харченко В.П. и соавт., 1998; Косенкова Т.В., 2000; Ерофеева Л.М., 2003].
Известно, что синдром увеличенной вилочковой железы (СУВЖ) чаще всего формируется внутриутробно и является проявлением нарушения функции иммунной, нервной и эндокринной систем [BeesN.R. etal., 1997; Ивановская Т.Е.. и соавт., 1996; Федорова М.Ю., 2000; Дегтярев Д.Н, 2003;Петренко М.В., 2005]. Доказано, что дети с СУВЖ, исходя из развития дисбаланса в их иммунной системе [Никулин Л.А. и соавт., 2007], составляют группу риска по возникновению различных заболеваний [Сорокопыт З.В.. и соавт., 2011], и относятся к категории часто и длительно болеющих (ЧБД) [Кузьменко Л.Г., 1996]. Кроме того, в литературе широко дискутируется вопрос о возможности проведения профилактических прививок детям с СУВЖ, и, по мнению большинства, такой контингент детей формирует неполноценный протективный ответ на вакцинацию [Кузьменко Л.Г., 1996; Рыбка В.И., 1996; Ваганов П.Д., 1998; Косенкова Т.В., 2000;Шамшева О.В., 2001; Адищева Н.И., 2011].
Изложенное обуславливает интерес к дальнейшему изучению клинико-иммунологического статуса новорожденных с СУВЖ, а также к определению новых подходов к проведению иммунокоррекции у этой категории детей.
ЦЕЛЬ: на основании клинико-иммунологического анализа выявить характер клинических проявлений и изменений в состоянии иммунного статуса у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы и оценить эффективность иммуномодулирующей и иммунопрофилактической терапии рекомбинантным интерфероном-2
Для достижения указанной цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:
-
Определить особенности клинических проявлений синдрома увеличенной вилочковой железы у новорожденных детей.
-
Изучить уровень содержания основных про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, RaИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНa, ИФН) у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы.
-
Определить особенности фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов периферической крови у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы.
-
Разработать обоснованный метод включения в комплексную терапию новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы и перинатальным повреждением центральной нервной системы (ПП ЦНС) элементов иммуномодулирующей терапии с использованием рекомбинантного интерферона–2 и оценить отдаленные эффекты использованной терапии у детей исследуемых групп в динамике наблюдения (3 мес., 6 мес.,12 мес.).
-
Провести сравнительный анализ клинической эффективности традиционной терапии новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы с таковой при включении в традиционную терапию рекомбинантного интерферона-2.
-
Оценить иммунологическую эффективность терапии рекомбинантным интерфероном-2 у новорождённых с синдромом увеличенной вилочковой железы.
Научная новизна работы:
1. Впервые у новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы и перинатальным повреждением ЦНС уточнены клинические проявления синдрома увеличенной вилочковой железы в виде превалирующих иммунологических изменений, а также лимфопролиферативного синдрома и синдрома «сдавления».
2. Впервые у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы проведено сравнительное исследование цитокинового статуса с определением уровня сывороточных про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, Ra ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН, ИФН) в динамике наблюдения 10-14 дней, 3, 6 и 12 месяцев, что позволяло обосновывать целесообразность проведения иммунотропной терапии.
3. Получены новые данные о характере изменений показателей фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов(поглотительной и переваривающей способности) у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы в динамике наблюдений (10-14 дней, 3, 6 и 12 месяцев).
4. Проведенные исследования позволяли получать новые сведения о клинической и иммунологической эффективности терапии рекомбинантным интерфероном-2 у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы и ПП ЦНС в динамике наблюдений до 1 года, обосновывающие её целесообразность.
5. Определены наиболее значимые диагностические и прогностические маркеры риска развития вторичной иммунной недостаточности у новорожденных детей с синдромом увеличенной вилочковой железы, и дополнена схема ведения детей с синдромом увеличенной вилочковой железы и перинатальным повреждением ЦНС в период новорожденности и на педиатрических участках.
Научно-практическая значимость работы
Выявленные клинико-лабораторные и иммунологические особенности новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы позволяют оптимизировать раннюю диагностику и определить критерии неблагоприятного прогноза течения различных заболеваний у детей этой категории и возможность присоединения вторичного инфицирования.
Позитивная клинико-иммунологическая эффективность рекомбинантного интерферона-2 как в составе комплексной традиционной терапии, так и в виде иммунопрофилактического применения, свидетельствовала о целесообразности использования указанного иммуномодулирующего препарата у новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы.
Внедрение результатов работы
Результаты исследований внедрены в практику работы отделения новорожденных с инфекционной патологией ПЦ ГБУЗ «ККБ№2»Минздрава Краснодарского края, в отделениях реанимации и патологии новорожденных ПЦ ГБУЗ «ДККБ» Минздрава Краснодарского края, в отделении катамнеза при консультативно-поликлиническом отделении ГБУЗ «ДККБ» Минздрава Краснодарского края. Основные положения диссертации включены в программу профессиональной переподготовки и усовершенствования врачей-неонатологов, педиатров, а также в учебную программу клинических интернов и ординаторов, обучающихся на кафедре педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС и кафедре клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.
Апробация работы
Результаты исследования доложены и обсуждены на XVI-ой Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине», Казань, 2011г.; на медицинской научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Репродуктивное здоровье: современные проблемы и пути решения», Анапа, 2011г.; 1 марта 2013г на совместном заседании кафедры педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, кафедры факультетской педиатрии и кафедры клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России.
По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, в том числе 3 статьи в рецензируемых изданиях и журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 164 страницах компьютерного текста, содержит 28 таблиц, 10 рисунков. Состоит из глав: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», 2-х глав собственных исследований, «Заключения», «Выводов», практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 166 работ отечественных и 37 работ зарубежных авторов.
Особенности иммунного статуса у новорождённых детей с синдромом увеличенной вилочковой железы
Имеются достаточно убедительные данные о том, что СУВЖ чаще всего формируется внутриутробно и является проявлением нарушения функции иммунной и нейроэндокринной систем [Арион В.Я. и соавт., 1981] связанного с их возможным антенатальным повреждением, вследствие их ранимости и способности активно отвечать на возникающие патологические процессы во внутриутробном периоде.
По данным немногочисленных проведенных исследований у детей с СУВЖ в период клинического благополучия выявлены иммунологические нарушения преимущественно клеточного звена. Иммунная недостаточность при СУВЖ характеризуется избыточной пролиферацией и задержкой созревания Т-лимфоцитов в тимусе. В анализах крови отмечается повышение общего количества лимфоцитов, снижение уровня Т-лимфоцитов и более высокое содержание В-лимфоцитов по сравнению с детьми без увеличения тимуса [Михеева И.Г., Верещагина Т.Г., 2002]. Кроме того, выявлен дисбаланс иммунорегуляторных клеток за счет более низкого уровня Т-лимфоцитов-супрессоров, что приводит к повышению иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8). Функциональная активность В-лимфоцитов у детей с СУВЖ ниже показателей здоровых детей, однако, концентрация основных классов иммуноглобулинов в крови значимых различий не имела, кроме более низкого уровня IgG и высокого IgE. При этом нормальный уровень основных классов иммуноглобулинов обеспечивался увеличением числа клеток, их продуцирующих [Ваганов П.Д. и соавт., 2001, 2002]. При изучении иммунного гомеостаза у здоровых детей без увеличения тимуса и с СУВЖ на фоне острых заболеваний верхних и нижних дыхательных путей выявлены общие закономерности. Так, в острый период заболеваний наблюдается увеличение количества суммарных лимфоцитов, их субпопуляций и снижение функциональной активности как Т-, так и В-клеток. В период реконвалесценции отмечалась отчетливая тенденция к нормализации всех показателей. Однако, несмотря на общность изменений, у детей с СУВЖ как в острый период заболевания, так и в период реконвалесценции отмечается высокий лимфоцитоз и более низкие показатели IgG, а в период выздоровления и Ig A. Концентрация циркулирующего тимического фактора у детей с СУВЖ как в период благополучия, так и во все периоды заболевания была очень низкой и тенденция к нормализации его уровня не наблюдалась даже через 1 месяц после выздоровления [Халматова Б.Т., 2005].
У детей раннего возраста с СУВЖ обнаружены нарушения в системе неспецифической резистентности: снижено содержание лизоцима, комплемента в сыворотке крови, фагоцитарная активность нейтрофилов, о чем свидетельствует низкий индекс завершенности фагоцитоза.
Таким образом, система иммунитета у детей раннего возраста с синдромом увеличенной вилочковой железы функционирует с большим напряжением, что создает предпосылки для ее быстрого истощения [Адищева Н.И. и соавт., 2004, 2007; Ваганов П.Д. и соавт., 2001].
Проведенные динамичные наблюдения и клинико-иммунологические обследования, а так же изучение катамнеза у детей с увеличенной ВЖ и их родителей, перенесших СУВЖ, показало наличие у детей раннего возраста осложненного течения вакцинального процесса, а фенотип иммунокомпетентных клеток характеризовался снижением Т-лимфоцитов с маркерами CD3, CD4, CD4/CD8, CD16, В-эффекторов — CD72. Гипоэргический тип иммунного реагирования определялся в отношении ФГА, вакцинальные антигены, стафилококк в РБТЛ, на стимуляцию в НСТ-тесте; коклюшный антиген - низкий титр антител и гиперергический - на столбнячный антиген, ЦМВИ, ВПГ; дисиммуноглобулинемия [Адищева Н.И. и соавт., 2004; Кузьменко Л.Г., 2011].
Сходная картина иммунологических нарушений при СУВЖ (снижение функциональной активности нейтрофилов периферической крови, Т- и В-клеточного звеньев иммунитета с нарушением субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови и дисиммуноглобулинемии), сочетающаяся с изменением содержания АКТГ в сыворотке крови, который можно считать дополнительным диагностическим критерием этого состояния несколько ранее была выявлена в исследованиях В.Н.Григорьевой (2001, 2007). Автором, в частности, показано, что нарушения Т-клеточного звена иммунитета у детей с тимомегалией проявляются изменением количественного состава периферических лимфоцитов в сторону уменьшения субпопуляций, несущих CD3, CD4, CD8 маркеры, снижением первой фазы активации лимфоцитов (CD71).
Наряду с этим анализ показателей клеточного звена иммунной системы у детей всех возрастных групп (от 1 года до 15 лет) с СУВЖ, проведенный П.Д. Вагановым и соавт. (2005) также показал достоверное снижение количества Т-лимфоцитов и дисбаланс иммунорегуляторных клеток СD4 и СD8 со снижением пролиферативной активности Т-лимфоцитов, достоверным снижением в сыворотке IgA и IgG (у детей до 3 лет), IgG (сохранялось до 5-ти летнего возраста), повышением IgE (у детей всех возрастных групп). Известно, что снижение клеточного иммунитета обусловлено нарушением продукции биологически активных гормоноподобных веществ, продуцируемых ВЖ, что подтверждается данными П.Д. Ваганова и соавт. (2005) о достоверном снижении сывороточной тимической активности у детей с СУВЖ различного возраста. Определяющим, в доказательстве функциональной недостаточности ВЖ и Т-зависимой системы иммунитета является склонность детей с СУВЖ к повторным вирусным и бактериальным заболеваниям, а так же к их затяжному течению с тенденцией к хронизации [Матковская Т.В., 1982, 1991; Красноперова К.Е., 1982, 1986], частым интеркурентным инфекциями и аллергическим проявлениям (преимущественно, пищевой аллергии) [Ваганов П.Д. и соавт., 2005].
Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования
Первый клинический осмотр новорожденных проводился сразу после рождения с оценкой состояния по шкале Апгар на 1 и 5 минутах. Новорождённым всех групп проводилось измерение антропометрических параметров физического развития, включающее измерение массы, длины тела, окружности головы и окружности груди. При ежедневном осмотре новорождённых совместно с неврологом оценивалась динамика общего состояния, неврологический статус с определением реакции на осмотр, мышечного тонуса и выраженности рефлексов, так же оценивалось состояние всех остальных органов и систем. Контроль температуры тела и взвешивание детей проводилось дважды в сутки. Для определения состояния ЦНС всем детям проводилась нейросонография (НСГ).
Общий анализ крови (ОАК), контроль уровня глюкозы (за исключением детей от матерей с сахарным диабетом – им контроль глюкозы осуществлялся с первых суток) у клинически здоровых новорождённых проводился на 3 сутки, для исключения показателей «стрессовой крови» (высокого уровня лейкоцитов и сдвига лейкоцитарной формулы влево). У новорождённых, имеющих клинические проявления перинатального повреждения ЦНС, синдрома дыхательных расстройств разной степени выраженности проводилось дополнительное обследование, включающее: определение времени свёртывания крови, контроль ОАК и глюкозы, биохимическое исследование крови (общего белка, уровня общего и прямого билирубина, печёночных проб, мочевины, креатинина, СРБ и др.), а так же проводились бактериологические посевы (зев, анус). Всем детям с подозрением на воспалительные изменения в легких обязательно проводилась рентгенография грудной клетки в прямой проекции. Постановка диагноза постнатальной пневмонии (ПП) основывалась на следующих критериях диагностики пневмонии [Антонов А.Г. и соавт., 1997]: 1. Очаговые и \ или инфильтративные тени, выявляемые на рентгенограмме грудной клетки в прямой проекции. 2. Лейкоцитоз выше 21ґ109/л и /или палочкоядерные, юные более 11% (анализ крови взят в 1-3 сутки жизни). 3. Отрицательная динамика в анализах крови. 4. Усиление бронхо-сосудистого рисунка и/или локальное понижение прозрачности на рентгенограмме. 5. Жидкость в плевральных полостях (при отсутствии гемолитической болезни новорожденных).
В целях диагностики увеличения ВЖ на рентгенограммах грудной клетки в прямой проекции рассчитывали кардио – тимико – торокальный индекс (КТТИ) по J. Gewolb, 1995г. Индекс определялся на стандартных рентгенограммах грудной клетки в прямой проекции. КТТИ представляет собой частное от деления ширины сосудистого пучка на уровне бифуркации трахеи (точка carina) на ширину грудной клетки на уровне купола диафрагмы. В норме КТТИ у новорождённых детей равен 0,260±0,003. Для 1 степени увеличения ВЖ КТТИ равен 0,33 – 0,37; 2 степени - КТТИ 0,37 – 0,42; 3 степени – КТТИ более 0,42 [Eklif O., Rosenberg M., 1987; Тюрин Н.А. и соавт., 1981; Мартынова М.И. и соавт., 2001]. Следовательно, выявление в средостении характерной овальной, треугольной или лентовидной тени с прямым, волнообразным или неровным контуром, расположенной с одной или обеих сторон сосудистого пучка, искажающей линию «сердечной талии» слева и/или вазокардиальный угол справа, позволяло сделать заключение о существовании у пациента СУВЖ. Наличие увеличенных значений КТТИ подтверждало данный диагноз. Для подтверждения рентгенологического диагноза СУВЖ этим группам детей до вакцинации проводилось УЗИ вилочковой железы с определением значений массы и объёма [Hasselbalch H., 1996. 1999, 2003; Сиротина О.Б., 2000; Кузьменко Л.Г., Семенихина К.Н., 2002; Grintzmann N., 2002; Кулагина Н.Н., 2007]. Величины массы и объема тимуса при ультразвуковом сканировании вычислялись следующим образом: М = 0,7 a b c; V = 0,5 a b c, где a, b, c — линейные параметры тимуса (ширина, длина, передне-задний размер, выраженные в см); 0,7 и 0,5 коэффициенты пересчета линейных параметров на массу и объем органа соответственно. При превышении массы и объема тимуса выше верхних предельных значений нормы состояние ребенка расценивалось как имеющего СУВЖ.
Объектом иммунологического исследования была периферическая кровь здоровых доношенных новорожденных, новорожденных детей с СУВЖ и без, на фоне применения рекомбинантного интерферона-2 по иммуномодулирующей схеме, а так же новорождённых с СУВЖ на фоне профилактического применения рекомбинантного интерферона-2. Исследование венозной крови проводилось у относительно здоровых новорожденных на 3 сутки. Детям основной и группы сравнения динамическое наблюдение осуществлялось на 1-3 сутки (острый период), на 5-7 и 10-14 сутки для сравнения традиционной комплексной терапии и ее сочетания с рекомбинантным интерфероном-2. В дальнейшем забор крови проводился при катамнестическом наблюдении за детьми в 3, 6 и 12 месяцев. В качестве стабилизатора крови использовали раствор гепарина с активностью 5000 ЕД/мл из расчета 1:9. Подсчет общего количества лейкоцитов и определение морфологического состава крови было обязательным для каждого образца крови.
Характеристика детей в антенатальном и раннем постнатальном периодах развития
Анализ анамнестических данных матерей из основной группы и группы сравнения показал, что возраст матерей, родивших детей с СУВЖ, составлял от 18 до 44 лет, при этом средний возраст матерей родивших детей с СУВЖ и транзиторными нарушениями ЦНС был ниже, чем у матерей родивших детей с клиникой срдне тяжелым и тяжелым повреждением ПП ЦНС (25,10±1,30 против 31,80±0,90, р 0,01), эти результаты согласуются с данными Н.И. Белого (1990), указывавшего на повышение уровня родового травматизма у матерей в возрасте от 30 до 40 лет. - наличие у матерей соматической патологии:
По результатам проведенного наблюдения из 71 женщины, родившей ребёнка с клиникой СУВЖ – 55 (77,5%) имели соматическую патологию (40 (80%) женщин 1.1 и 1.2 подгруппы и 15 (71,4%) женщин из подгруппы 1.3), что по-видимому, оказывало выраженное влияние на течение данной беременности и родов, а также на формирование органов и систем новорожденного ребенка. Обращала на себя внимание высокая соматическая заболеваемость, наиболее выраженная у матерей из основной группы (дети с СУВЖ). При этом у матерей из подгруппы 1.1 и 1.2 (СУВЖ+ПП ЦНС) эндокринная патология в виде сахарного диабета 2 типа, клинически мало симптомного гипотиреоза и ожирения встречалась у 16 женщин (32%). Патология желудочно-кишечного тракта в виде хронического гастрита, холецистита, хронического колита, обострение которых не приходилось на данную беременность, отмечалось у 8 женщин (16%) из 1.1 и 1.2 подгруппы. Патология сердечно-сосудистой системы представленная вегето-сосудистой дистонией (ВСД) по гипотоническому и смешанному типу выявляленная у 2 женщин (4%), гипертоническая болезнь у 6 (12%) женщин 1.1 и 1.2 подгруппы. Заболевания моче-выделительной системы (МВС): цистит, пиелэктазия, нефроптоз были выявлены у 11 (22%) женщин, а хронический пиелонефрит в стадии ремиссии у 15 (30%) женщин из 1.1 и 1.2 подгруппы. Анемия отмечалась у 11 женщин (22%), острую респираторно-вирусную Таблица 3.1.1.1 Экстрагенитальная патология матерей основной группы, абс. (%) группы патология 1.1 и 1.2 подгруппы 1.3 подгруппа Всего матерей 50 абс. % абс. % ОРВИ на ранних срокахбеременности 24 48 13 61,9 Хронический тонзиллит 7 14 - - Хронический гайморит 3 6 - - Заболевания МВС (цистит, пиелэктазия, нефроптоз) 11 22 3 14,3 Хронический пиелонифрит 15 30 4 19 Эндокринная патология 16 32 4 19 Сахарный диабет 2 типа 10 20 3 14,3 Гипотиреоз 3 6 - - Ожирение 11 22 2 9,5 Патология сердечно-сосудистой системы 8 16 6 28,6 ВСД по гипотоническому типу и по смешанному типу 2 4 5 23,8 Гипертоническая болезнь 6 12 1 4,8 Патология ЖКТ (хронический гастрит, холецистит, хронический колит) 8 16 2 9,5 Анемия 11 22 2 9,5 другие 5 10 2 9,5 Примечание: - достоверность отличия между подгруппами р 0,05. инфекцию (ОРВИ) на ранних сроках перенесли 24 (48%) женщины (табл. 3.1.1.1).
Для женщин родивших детей из 1.3 подгруппы (СУВЖ и транзиторные нарушения ЦНС) было характерно наличие высокого процента сердечно-сосудистой патологии 6 (28,6%) (р 0,05) и частых ОРВИ перенесённых на ранних сроках беременности у 13 (61,9%) женщин. При этом выявляемая эндокринная патология у 4 (19%) женщин (сахарный диабет 2 типа – 3 (14,3%), клинически мало симптомный гипотиреоз не отмечался и ожирение – 2 (9,5%)), патология ЖКТ у 2 (9,5%) и заболевания МВС у 3 (14,3%) женщин встречались в этой подгруппе реже по сравнению к подгруппам 1.1 и 1.2 СУВЖ+ПП ЦНС (р 0,05) (табл. 3.1.1.1).
В группе сравнения (2.0 группа без СУВЖ, но с ПП ЦНС) экстрагенитальная патология была выявлена у 13 (65%) женщин. Она характеризовалась высоким процентом заболеваний МВС в виде цистита, пиелэктазия, нефроптоз у 5 (25%) женщин и хронического пиелонефрита вне периода обострения 5 женщин (25%) (р 0,05 по отношению к контролю), эндокринной патологией у 4 женщин (20%) (сахарный диабет 2 типа - у 2 (10%) женщин (р 0,05), малосимптомный гипотиреоз – у 1 (5%) женщин (р 0,05), ожирение – у 3 (15%) женщин) (р 0,01 по отношению к контролю). Патология ЖКТ (хронический гастрит, холецистит, хронический колит) встречалась у 3 женщин (15%), анемия у 8 (40%), ОРВИ перенесли 8 (40%) женщин, что было достоверно выше показателей контрольной группы (р 0,05), при этом заболевания сердечно-сосудистой системы встречались у 1 (5%) женщины (табл. 3.1.1.2). При сравнении полученных данных по выявлению экстрагенитальной патологии у женщин всех исследуемых групп нами было выявлено превалирование эндокринной патологии, патологии почек и мочевыделительной системы, а так же заболеваемости ОРВИ на ранних сроках у матерей из основной группы по отношению к контрольной группе (р 0,01), а так же к группе сравнения (табл. 3.1.1.2). Таким образом, течение Таблица 3.1.1.2 Экстрагенитальная патология у матерей во время беременности, абс. (%) ГруппыПатология 1.1 и 1.2 группы 2.0 группа 1.3 группа 3.0 группаконтроль Всего матерей 50 20 21 15 ОРВИ на ранних срокахбеременности 24 (48%) 8 (40%) 13(61,9%) Хронический тонзиллит 7(14%) 2 (10%) - 1 (6,7%) Хронический гайморит 3 (6%) - - Заболевания МВС (цистит, пиелэктазия, нефроптоз) 11 (22%) 5 (25%) 3 (14,3%) 3 (20%) Хронический пиелонефрит 15 (30%) 5 (25%) 4 (19%) 1 (6,7%) Эндокринная патология 16 (32%) 4 (20%) 4 (19%) Сахарный диабет 2 типа 10 (20%) 2 (10%) 3 (14,3%) Гипотиреоз 3 (6%) 1 (5%) - Ожирение 11 (22%) 3 (15%) 2 (9,5%) ВСД по гипотоническому типу, по смешанному типу, гипертоническая болезнь 8 (16%) 1 (5%) 6 (28,6%) 2(13,3%) Патология ЖКТ (хронический гастрит, холецистит, хронический колит) 8 (16%) 3 (15%) 2 (9,5%) Анемия 11 (22%) 8 (40%) 2 (9,5%) 4(26,7%) другие 5 (10%) - 2 (9,5%) 2(13,3%) Примечание: СУВЖ – синдром увеличенной вилочковой железы, ОРВИ – острая респираторно-вирусная инфекция; - достоверность отличия от контроля р 0,05; - р 0,01. беременности осложнялось заболеваниями матери, усугубляющими патологические состояния, возникающие во время вынашивания ребенка. - генитальная патология матерей:
Из проведенного анализа генитального статуса женщин основной и группы сравнения было выявлено, что у 77% женщин отмечался отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. В структуре акушерско-гинекологической патологии первое место занимали гинекологические заболевания: эрозия шейки матки выявленная у 7 (14%) женщин 1.1 и 1.2 подгрупп, у 2 (9,5%) 1.3 подгруппы и у 2 (20%) женщин из группы сравнения, а также миома матки диагностированная у 4 (8%) и у 2 (10%) Таблица 3.1.1.3 Акушерско-гинекологический анамнез рожениц, абс. (%) ГруппыПризнаки 1.1 и 1.2 группы;n = 50 2 группа;n = 20 1.3 группа; n = 21 3.0 группа; n = 15 1 беременность 22 (44%) 12 (60%) 11 (52,4%) 10 (66,6%) 2 и более медицинских абортов 16 (32%) 5 (25%) 4 (19%) 1 (6,67%) Выкидыши в анамнезе 4 (8%) 1 (5%) - Смерть детей в раннем неонатальном периоде 1 (2%) - - Эрозия шейки матки 7 (14%) 4 (20%) 2 (9,5%) Миома 4 (8%) 2 (10%) - Не обследована 5 (10%) 2 (10%) 3 (14,3%) Не отягощенный анамнез 9 (18%) 7 (20%) 5 (23,8%) 14 (93,3%) женщин из основной группы (1.1 и 1.2 подгруппы СУВЖ+ПП ЦНС) и группы сравнения соответственно. Достоверных отличий в группах выявлено не было (p 0,05). По результатам исследования было выявлено так же, что 16 (32%) женщин 1.1 и 1.2 подгрупп имели в анамнезе два и более аборта, в отличие от женщин 1.3 подгруппы, где число таких женщин составляло 4 (19%) и 2 группы - 5 (25%) женщин, данные результаты представлены в таблице 3.1.1.3.
Отдаленные клинико-лабораторные эффекты рекомбинантного интерферона-2 у новорожденных основной группы и группы сравнения (через 3, 6 и 12 месяцев)
Для контроля эффективности выбранной нами схемы иммуномодулирующей терапии мы проводили наблюдение за детьми исследуемых групп в катамнезе через 3, 6 и 12 месяцев. За детьми нами проводилось диспансерное наблюдение, впервые предложенное Т.В. Матковской в 1989 году и включающее в себя: 1. осмотр участкового педиатра ежемесячно и госпитализация всех детей при заболевании; 2. консультацию эндокринолога 1 раз в 3 месяца; 3. консультацию ЛОР врача 1 раз в 6 месяцев; 4. консультацию аллерголога 1 раз в 6 месяцев; 5. консультацию ревматолога и фтизиатра по показаниям; 6. ОАК, ОАМ 2 раза в год; 7. биохимическое исследование крови 1 раз в год; 8. рентгенографическое исследование грудной клетки по показаниям; 9. иммунологическое исследование крови 1 раз в год до нормализации показателей. В эту схему нами были внесены изменения и дополнения: 1. консультация ЛОР врача осуществлялась в 3, 6 и 12 месяцев жизни; 2. общий анализ крови проводился в 3, 6 и 12 месяцев; 3. иммунологическое исследование крови с оценкой сывороточной концентрации про- противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, RaИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН, ИФН) и функции нейтрофильных гранулоцитов по поглотительной и переваривающей способности проводилось в 3, 6 и 12 месяцев; 4. УЗИ вилочковой железы для оценки динамики изменения её размеров проводилось в 3, 6 и 12 месяцев.
По результатам наблюдения у детей из основной группы были выявлены клинические симптомы, которые могут быть обусловлены увеличением ВЖ. При этом превалировали иммунологические сиизменения, проявляющиеся: атопическим дерматитом, лекарственной аллергией (антибиотики, витамины группы В и др.), субфебрилитетом, склонностью к длительному и хроническому течению инфекций. Второе место занимал лимфопролиферативный синдром, включающий: увеличение групп периферических лимфатических узлов, увеличение аденоидных вегетаций 1 – 2 степени, гипертрофию небных миндалин 1 – 2 степени, увеличение селезёнки. Третье место занимал синдром «сдавления», характеризующийся: расширением сосудистой сети на передней поверхности грудной клетки, сосудистыми шумами, стридором, шумным дыханием, осиплостью голоса, эти признаки не редко принимались за проявление дыхательной недостаточности (табл. 4.2.1).
У детей из основной группы получающих на фоне комплексной традиционной терапии иммуномодулирующую рекомбинантным интерфероном-2 (1.1 подгруппа) уже к 3 месяцам жизни проявления иммунологических изменений, а так же лимфопролиферативного синдрома и синдрома «сдавления» было достоверно (р 0,01) ниже по отношению к группе получающих только комплексную традиционную
При оценке эффективности иммунопрофилактической схемы применения рекомбинантного интерферона-2 так же учитывалась динамика изменений клинических проявлений синдрома увеличенной вилочковой железы в 3, 6 и 12 месяцев (рис.4.2.2).
Примечание: достоверность отличий от контроля (р 0,05), часто болеющих и относились к группе условно часто болеющих детей. Так, у детей получающих на фоне комплексной традиционной терапии рекомбинантный интерферон-2 по иммуномодулирующей (1.1, 2.1 подгруппы) и иммунопрофилактической (1.3 подгруппа) схемам I составлял соответственно 0,37±0,06, 0,38±0,1 и 0,35±0,07, в то время как у детей получающих только комплексную традиционную терапию (подгруппы 1.2 и 2.2) I составил 0,55±0,07 (р 0,05) и 0,65±0,12 (р 0,05) соответственно (рис. 4.2.3.). К 12 месяцам показатели I детей из основной группы приближались к таковым из группы контроля (0,25±0,06), 0,3±0,07 в подгруппе 1.1 и 0,28±0,07 в 1.3 подгруппе (рис. 4.2.3.).
По результатам наблюдения к 3 месяцам у 4 детей (16%) 1.1 подгруппы размеры ВЖ не превышали нормальные, у 11 детей (44%) они уменьшились относительно исходных данных. При этом только у 2 детей (8%) 1.2 подгруппы размеры ВЖ не превышали норму, а у 4 детей (16%) уменьшились. В 1.3 подгруппе нормальные размеры ВЖ были у 6 (28,6%) детей. К 6 месяцам норма по данным УЗИ ВЖ отмечена у 5 детей (20%) 1.1 подгруппы, у 14 детей (66,7%) из 1.3 подгруппы и только у 3 детей (12%) из 1.2 подгруппы (табл. 4.2.2). К концу наблюдения нормальные размеры ВЖ были у 18 детей (85,7%) 1.3 подгруппы у 11 детей (44%) 1.1 подгруппы и только у 4 детей (16%) 1.2 подгруппы. При этом размеры ВЖ уменьшились у 21 ребенка (100%) 1.3 подгруппы и у 20 детей (80%) и 13 (52%) детей соответственно, 1.1 и 1.2 подгрупп (табл. 4.2.2). Проведенные нами исследования показали, что снижение степени увеличения ВЖ привело к нивелированию клинической симптоматики и позволило детям к 6 – 12 месяцам жизни перейти из второй группы здоровья в первую (табл. 4.2.2).
Таким образом, использование рекомбинантного интерферона-2 ограничивало влияние факторов риска и играло профилактическую роль по отношению к развитию инфекционных осложнений у новорожденных с синдромом увеличенной вилочковой железы, так же повышало качество проводимого лечения.
Сравнительная оценка иммунотропных эффектов комплексной терапии новорожденных основной клинической группы и группы сравнения относительно исходных данных проводилась нами в ранние (через 10-14 суток) и в отдаленные сроки (через 3 месяца и 6 месяцев) после начала терапии. При этом в качестве основных критериев иммунологической эффективности сравниваемых видов терапии были использованы наиболее информативные показатели фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов (%ФАН, ФИ, ИП) и баланс про- и противовоспалительных цитокинов периферической крови новорожденных.
