Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Клинико-иммунологические особенности детей с врожденными пороками сердца до и после кардиохирургической операции с проведением тимэктомии (обзор литературы) 10
1.1. Клинико-иммунологическая характеристика ВПС 10
1.2. Роль тимуса в норме и патологии 20
1.3. Роль Т-рецепторных эксцизионных колец для оценки функции иммунной системы при тимэктомии 28
Глава 2 Методы и объем исследований 32
Глава 3 Клинико-иммунологические особенности детей с ВПС до операции 43
Глава 4 Клинико-параклинические особенности оперированных детей в зависимости от тимэктомии 55
Глава 5 Содержание Т-эксцизионных колец у тимэктомированных детей 85
Заключение 93
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список использованной литературы 104
- Клинико-иммунологическая характеристика ВПС
- Роль Т-рецепторных эксцизионных колец для оценки функции иммунной системы при тимэктомии
- Клинико-параклинические особенности оперированных детей в зависимости от тимэктомии
- Содержание Т-эксцизионных колец у тимэктомированных детей
Введение к работе
Актуальность темы. Известна важная роль тимуса на этапе внутриутробного развития детей. Вместе с тем, показано, что тимус функционирует долго после рождения до его полной атрофии, которая завершается лишь к 50-60 годам (Ярилин А.А., 2010, Bodey B. a. oth., 1997), что свидетельствует о необходимости тимуса в постнатальном периоде онтогенеза. Наиболее активным тимус является у детей в возрасте 3-6 месяцев (Weerkamp F. a. oth., 2005). Оперативное лечение врожденных пороков сердца (ВПС) нередко сопровождается частичным или полным удалением тимуса, связанным с доступом к сердцу. Высокая хирургическая активность приводит к увеличению количества детей, у которых проведена частичная или тотальная тимэктомия. Иммунодепрессивное влияние самого кардиохирургического вмешательства обосновано связывается с операционной травмой, общей анестезией, искусственным кровообращением, кровопотерей, влиянием антибиотиков, гормонов и нестероидных противовоспалительных средств на иммунную систему (Михайленко А.А. и соавт., 2005). В связи с этим, проведение полной или частичной тимэктомии может приводить к различным нарушениям функционирования иммунной системы.
Имеются единичные сообщения об изменениях иммунного статуса у детей после тимэктомии, проведенной в ходе кардиологической операции (Haynes B.F. a. оth., 2000, Turan Tamer a. оth., 2004). Показано, что удаление тимуса в первые три месяца жизни приводит к cнижению количества и функциональной активности Т-клеток и снижению эффективности иммунной защиты в детском возрасте (Кострыгин М.Ю., 2006, . a. оth., 1987). Уменьшение количества Т-клеток происходит на протяжении первого года после тимэктомии (Wells W.J. a. оth., 1998). В то же время после тимэктомии регистрируется усиление пролиферации наивных Т-клеток, что свидетельствует об активизации этой клеточной популяции (Prelog M. a. oth., 2009).
Особый научный интерес представляет исследование содержания у детей «Т-рецепторных эксцизионных колец» - ТРЭК (T-cell receptor excision circles – TREC), что может объективизировать степень отключения функции тимуса. ТРЭК формируются в процессе перестройки генов Т-клеточного рецептора, когда часть генетического материала вырезается, замыкается в кольцо и служат маркерами Т-клеток, недавно эмигрировавших из тимуса и слабо вовлекавшихся в процесс пролиферации или не делившихся совсем (Kong F. K. a. oth., 1999, Hochberg E P a. оth., 2001). В связи с этим уровень ТРЭК рассматривают как показатель функциональной активности тимуса – его способности продуцировать Т-лимфоциты (. a. оth., 2001, Lorenzi A.R. a. оth., 2008). Учитывая, что тимэктомия может рассматриваться как инструмент анализа Т-системы иммунитета, несомненный интерес, представляло комплексное клиническое обследование больных с частичной или полной тимэктомией, с учетом их возраста, сроков после операции ВПС и иммунного статуса, которое может способствовать как снижению количества послеоперационных осложнений, так и правильной тактике ведения данных пациентов. Важным являлось выяснение роли ТРЭК в генезе иммунных нарушений у больных с удаленным тимусом во время операции по поводу ВПС. Вышеизложенные данные послужили основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования – дать оценку особенностям клинического и иммунного статуса у детей до и после частичного или полного удаления тимуса, проведенного при операциях по поводу врожденного порока.
Задачи исследования:
1. Определить клинические особенности и иммунный статус у детей с ВПС до оперативного вмешательства.
2. Изучить клинические особенности детей с ВПС после оперативного вмешательства в зависимости от объема тимэктомии.
3. Дать характеристику иммунного статуса и содержания Т-рецепторных эксцизионных колец у оперированных детей по поводу ВПС в зависимости от объема тимэктомии.
Научная новизна. Получены новые сведения о клинических особенностях и структуре осложнений у детей после операции по поводу ВПС в проспективном наблюдении в зависимости от объема тимэктомии. Количество осложнений выше у детей после операций с полной тимэктомией, чем с частичной и без тимэктомии. Наибольшее число осложнений возникало в первые два года после операции у детей до 3 лет.
Впервые проведена оценка иммунного статуса у детей после операции по поводу ВПС в зависимости от объема тимэктомии. Выявлены однонаправленные изменения вне зависимости от объема тимэктомии, выражающиеся в снижении относительного содержания СD3+-лимфоцитов и повышении уровня ЦИК.
Доказано, что тимэктомия, вне зависимости от ее объема, приводит к снижению содержания лимфоцитов, несущих ТРЭК, и тимопоэтической функции оставшихся после операции фрагментов тимуса. Относительное и абсолютное содержание CD3+, CD4+, CD8+- клеток у детей со сниженным уровнем ТРЭК достоверно уменьшается. Сниженный уровень ТРЭК выявили у 88% детей, подвергнутых тимэктомии разной полноты, при этом максимальное снижение было пациентов с полной тимэктомией.
Практическая значимость работы. Материалы исследования показали, что у детей с ВПС необходимо учитывать высокую частоту инфицирования и нарушения иммунного статуса до операции. Ввиду возникновения большинства осложнений в первые два года после операции, именно в этот период требуется наблюдение детей у кардиолога. Результаты проведенного исследования доказывают необходимость тимуссберегающих операций у детей с врожденными пороками сердца. Ведущим тестом для оценки функции тимуса является уровень содержания ТРЭК.
Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты работы внедрены в практику лечения больных в кардиологическом, приемно-диагностическом отделениях, отделении раннего возраста «ГУЗ Оренбургская областная детская клиническая больница» (акт внедрения от 15.04.2011г.).
Опубликовано информационно-методическое письмо: «Клинико-иммунологические особенности детей с врожденными пороками до и после проведения оперативного лечения», утвержденное методическим советом МЗ Оренбургской области 04.07.2011.
Апробация и работы. Основные результаты исследования доложены на совместном заседании проблемной комиссии по педиатрии и проблемной лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета ОрГМА. Материалы диссертации доложены и обсуждены на V, VI, IХ конференциях иммунологов Урала: Оренбург (2006), Ижевск (2007), Челябинск (2011); на объединенном иммунологическом форуме Санкт – Петербург (2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Личный вклад автора в разработку темы. Автором выполнено клиническое обследование детей до, после и в отдаленном периоде по поводу коррекции ВПС. Проведено анкетирование родителей, сформирована база данных, осуществлена статистическая обработка результатов, анализ клинических данных, функциональных и иммунологических показателей.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3-х глав собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа изложена на 120 cтраницах машинописного текста, иллюстрирована 30 таблицами и 8 рисунками. Список литературы содержит источников 185, в том числе отечественных-120 и иностранных источников-65.
Клинико-иммунологическая характеристика ВПС
Врожденные пороки сердца (ВПС) занимают первое место среди врожденных пороков развития детей, их лечение является наиболее актуальной медицинской и социальной, проблемой, связанной с их. распространённостью, тяжестью проявления;. организацией медицинской помощи; материальными затратами государства (Бураковский В: И:, 1996).
Важность проблемы лечения и выхаживания детей с ВПС отражена в приказе Министерства здравоохранения Российской Федерации «О: мерах по повышению качества оказания кардиохирургической помощи детям в Российской Федерации» (№457,.531; 2003).
Известно более 90 вариантов пороков; сердца и множество их сочетаний при- средней; частоте: пороков сердца- - 8-10 случаев на 1000 живорождённых детей не всем новорождённым; необходимо вмешательство сразу после выявления ВПС. Почти у 19% детей: поражения сердца носят функциональный характер и существенно не влияют на гемодинамику (Шарыкин, А.С., 2000): Еще 19% детей не подлежат операции из-за сопутствующей патологии, 7% умирают, не имея точного диагноза. (Шарыкин АС, 2009).
Не считая некоторых различий в отдельных классификациях, клинически значимые формы ВПС в» зависимости от гемо динамических нарушений можно подразделить (Белоконь И.А., Подзолков В.П., 1990) на следующие группы:
1) пороки сердца с неизменённым или малоизменённым легочным кровотоком;
2) пороки с гиперволемией малого круга кровообращения;
3) пороки с гиповолемией малого круга;
4) комбинированные пороки сердца.
В практической деятельности врачам удобно пользоваться простым делением ВПС на 3 группы:
1) ВПС бледного типа с артериовенозным, шунтом (дефект межжелудочковой перегородки (ДМЖП), дефект межпредсердной перегородки (ДМПП), открытый артериальный проток (ОАП);
2) ВПС синего типа с веноартериальным сбросом (транспозиция магистральных сосудов (ТМС), тетрада Фалло, атрезия трехстворчатого клапана);
3) ВПС без сброса, но с препятствием к выбросу крови из желудочков (стенозы.легочной артерии и аорты, коарктация аорты).
Такое деление охватывает 9 наиболее распространенных ВПС.
Патофизиологическая классификация врожденных пороков сердца (Backer C.L., Mavroudis С, 2003) принимает во внимание следующие их особенности:
Ационатические (бледные) ВПС пороки, связанные с шунтированием крови слева-направо: дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки, открытый артериальный проток, атриовентрикулярная коммуникация.
Обструктивные пороки «левого» сердца: коарктация аорты, стеноз аорты, перерыв дуги аорты. Цианотические (синие) ВПС. Пороки, связанные с шунтированием крови справа-налево: тетрада Фалло, стеноз легочной артерии, атрезия легочной артерии с интактной межжелудочковой перегородкой, - с дефектом межжелудочковой перегородки, атрезия трехстворчатого клапана, аномалия Эбштейна. Сложные ВПС: транспозиция магистральных сосудов, тотальный (частичный) аномальный дренаж легочных вен, общий артериальный ствол, синдром гипоплазии левых отделов сердца. Хроническая гипоксия у детей с пороками сердца сопровождается вторичной иммунологической недостаточностью и нарушениями естественной резистентности (Шарыкин А.С., 2002, Дегтярёва Е.А. и соавт., 2005).
Течение ВПС может осложняться легочной гипертензией, инфекционными и неинфекционными осложнениями, что еще более усугубляет нарушения гемодинамики.
Осложнения ВПС.
Выделяют следующие осложнения ВПС как до, так и после операции (Белоконь И.А., Подзолков В.П., 1991): лёгочную гипертензию, бактериальный (инфекционный) эндокардит, нарушение сердечного ритма и проводимости, сердечную недостаточность, постперикардотомный синдром, трахеобронхиты, пневмонии, изменения со стороны желудочно-кишечного тракта и печени, анемии. Проведенная в раннем возрасте операция позволяет уменьшить количество осложнений, метаболических расстройств, нарушений ритма сердца, тромбоэмболии, кардиосклероза желудочков сердца. Однако, несмотря на выполненную в детстве операцию, далеко не у всех больных наступает полное восстановление здоровья и трудоспособности (Тамазян Г. В., 2010). Это обусловлено различными осложнениями, наступающими в ходе течения болезни: наличием резидуальных расстройств внутрисердечной гемодинамики, нарушениями ритма, дистрофическими кардиосклеротическими изменениями в миокарде, изменениями сосудов малого круга кровообращения, а также нарушением психосоциального статуса и снижением качества жизни пациентов-(Путято Н. А., 1995). При отсутствии вмешательства или позднем его проведении у пациента прогрессирует сердечная- недостаточность (Аксенова Е.Л., 2008, Аскерова И.Е. К., 2011).
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одна из главных причин инвалидизации и смертности в детском возрасте. До настоящего времени для определения одного и того же клинического синдрома используются два термина: «недостаточность кровообращения» (НК) и «сердечная недостаточность» (СН), что создает определенные сложности для классификации, и сопоставления данных, полученных в ходе различных исследований. С целью унификации понятий специалисты Российского общества по сердечной недостаточности предлагают условно считать за постулат идентичность понятий «сердечная недостаточность» и «недостаточность кровообращения». Тяжесть хронической сердечной недостаточности (ХСН) определяется с использованием Национальной классификации ХСН (2002), принятой Всероссийским научным обществом кардиологов (ВНОК) и Обществом специалистов по сердечной недостаточности (ОССН). Данная классификация предусматривает объединение существующей по настоящее время классификации стадий ХСН (Василенко В.Х. и Стражеско Н.Д.) и функционального класса (ФК) Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA); она используется для взрослых и детей школьного возраста (Басаргина Е. Н. и соавт., 2010).
Современное развитие кардиохирургии позволило достичь значительного прогресса в хирургическом лечении сложных ВПС (Ступаков И. Н. , 2003). Для большинства из них разработаны и успешно применяются методы анатомической коррекции, направленной на восстановление нарушенных структур сердца. Перестройка гемодинамики у оперированных больных, даже при отсутствии дополнительных факторов риска, переносится очень тяжело, а адаптация системы кровообращения может продолжаться достаточно долго (Бокерия Л.А., 2010).
Несмотря на совершенствование хирургической техники, анестезиологии и методов искусственного- кровообращения, внедрения- в клиническую практику мощных антибактериальных препаратов, послеоперационные инфекционные осложнения значительно ухудшают результаты лечения (Бухарин В.А. и соавт., 1982, Дегтярёва Е.А., 1996, Mayhall C.G., 1987); Особую группу риска представляют дети раннего возраста с ВПС (Самуилова Д. Ш., 1998).
Лечение больных с послеоперационной- инфекцией является трудным, длительным, а иногда безуспешным (Гусейнов А. 3. , 1995). Этим обусловливается актуальность проблемы факторов риска и профилактики послеоперационной инфекции (Минков Ш П., 1990, Винницкий Е.В., 2000, Дегтярёва ЕА., и соавт., 2000). Факторами риска осложнений у детей с ВПС являются: отягощенный анамнез, сопутствующая патология, тяжесть порока, предшествующая антибиотикотерапия, длительное искусственное кровообращение, пребывание в отделении реанимации, наличие дренажей, катетеров (Дегтярева Е. А., 2003, Белобородова Н.В. и соавт., 2005).
Роль Т-рецепторных эксцизионных колец для оценки функции иммунной системы при тимэктомии
Способы определить степень (полноту) удаления вилочковой железы технически и хирургически сложны, поэтому так важен поиск новых методов для оценки функции иммунной системы при тимэктомии (Головин М. В., 2010). Для объективизации степени отключения функции тимуса оценивается содержание- у детей ТРЭК (T-cell receptor excision circles - TREC). При созревании Т- и В-лимфоцитов происходит кардинальная перестройка генов, кодирующих антигенраспознающие рецепторы. При этом из заложенного в зародышевом геноме набора вариабельных (V) и ряда дополнительных (J, D) сегментов выбирается по одному сегменту, которые сближаются и формируют зрелый V-ген. Участок между избранными сегментами вырезается и замыкается в эписомные кольцевые структуры - ТРЭК (Kong F.K. et al., 1998, Douek DC. et al., 1998, Kimming S. et al,. 2002, Kilpatrick RD., 2008). TcR (антиген Т-клеточный рецептор Т-лимфоцитов) построен из а и р цепей. На ранней стадии эмбрионального развития; а также в некоторых органах (кишечник, кожа)-он- может быть.построен из.у и-8 цепей. Каждая" цепь состоит из V - домена и константного С-домена, гомологичен соответствующим доменам Ig (Шигина Ю. В., 2007).
Кольцевые структуры сфТ-лимфоцитов содержатся в GD3+ тимоцитах, а также в небольшой части периферических Т-лимфоцитов и рассматриваются- как маркеры Т-клеток, не делившихся или слабо делившихся после эмиграции из тимуса; большая часть из них представляет собой клетки, недавно мигрировавшие из тимуса в периферический отдел иммунной системы (НТЭ - недавние тимусные эмигранты), что доказано в опытах на цыплятах, у которых НТЭ имеют специфический маркер (Kong F.K. et al., 1999). Рассматриваемые структуры получили название Т-рецепторных эксцизионных колец (LivakF., 1996).
Особенно удобным оказалось исследование ТРЭК, образующихся при перестройке Va-генов TCR (Douek DC. et аі., 1998). Дело в том, что после перестройки Vp-гена тимоциты интенсивно делятся в процессе р-селекции, тогда как после перестройки Va-генов значительной пролиферации не наблюдается и «разбавления» ТРЭК не происходит. Кроме того, в составе ТРЭК, формирующихся при перестройке Va-гена, присутствуют известные постоянные последовательности, которые легко обнаружить методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Поскольку в составе гена a-цепи содержатся последовательности, кодирующие не только а-, но и 5-цепь TCR, и перестройка этого гена происходит в два этапа, можно определять два- типа ТРЭК - формирующиеся при перестройке генов V5 (сигнальные сочленения — sj) и Va (кодирующие сочленения - cj); эти разновидности ТРЭК содержатся в 70% НТЭ (Verschuren МЄ, 1997, Douek DC. et аі., 1998).
Выявление ТРЭК с помощью ПНР в настоящее время является единственным надежным методом количественной оценки содержания НТЭ, поскольку у человека не описаны маркеры этих клеток, CD31 и CD 103 преимущественно экспрессируются! на НТЭ, но все-таки не могут считаться надежными маркерами этих клеток (Kimming S. et аі., 2002, Ribeiro R.M., 2007). Содержание ТРЭК в лимфоцитах периферической крови зависит не только от выхода «ранних тимических эмигрантов» (РТЭ) из тимуса, но и, во-первых, - от времени выживаемости наивных Т- клеток на периферии, которое может быть достаточно длительным, во-вторых, от интенсивности дифференцировки «наивных» Т-клеток в «Т-клетки памяти» (Hazenberg М. et al., 2003). В связи с этим, выявление ТРЭК используют для изучения эмиграции Т-клеток из тимуса, а также для анализа динамики клеток в составе популяции периферических Т-лимфоцитов, в особенности перехода НТЭ в обычные наивные Т-клетки в ходе пролиферации, связанной с гомеостатическими процессами (Kilpatrick RD et al., 2008).
Сведения о времени выживаемости наивных Т- клеток на периферии, и об интенсивности дифференцировки «наивных» Т-клеток в «Т-клетки памяти» важно учитывать при воздействиях и заболеваниях, сопряженных с массовой гибелью и регенерацией Т-лимфоцитов, например при СПИДе (Douek DC et al., 1998, Haynes B.F. et al., 2000, Touloumi G. et al., 2004), при пересадках кроветворных клеток после действия цитотоксических агентов (Haynes B.F. et al., 2000), а также при злокачественных процессах (Urschel J.D., 1998, Svaldi М. et al., 2003), старении (Douek DC et al., 1998).
Изучению динамики ТРЭК посвящен ряд публикаций, остаётся немало нерешённых вопросов, касающихся динамики ТРЭК и содержащих их НТЭ у тимэктомированных людей, а также функциональных последствий этих изменений, их влияния на здоровье людей. Тимопоэтическая активность, а, следовательно, и интенсивность, эмиграции Т-клеток из тимуса зависят от возраста (Douek DC. et al., 1998, Ribeiro R.M., 1999, Kilpatrick RD., 2008, Lorenzi A.R. et al., 2008). ТРЭК обнаружены у пожилых людей. Теоретически- ТРЭК +Т-клетки могли быть произведены на экстратимических участках кишечника, но уровень ТРЭК в этих тканях очень низкий, и у врожденно атимических пациентов, типа пациентов с полным Di George - синдромом, ТРЭК не обнаруживаются (Ribeiro R.M., 2007).
Исследование содержания ТРЭК у детей с врожденными пороками сердца до и после тимэктомии обнаружило значительное снижение ТРЭК у тимэктомированных детей (Madhoc А.В., 2005, Mancebo Е. et al., 2008). Исследование проводилось у детей сразу же после оперативного вмешательства (Madhoc А.В., 2005) и в течение их первых 3 лет жизни (Mancebo Е. et al., 2008). Наряду с этим, можно встретить работы, в которых показано, что, несмотря на снижение определенных параметров иммунной системы после ранней тимэктомии, функция иммунной системы в целом не страдает (Winfield J., 1998). Не было корреляции между уровнем интерлейкин-7 и количеством ТРЭК (Mancebo Е., Clemente J. et
al., 2008). Констатировали существенное снижение ТРЭК при частичной тимэктомии сразу после операции, но оно не отмечалось при долгосрочном наблюдении (Madhok А.В j 2005).
Накопленный материал исследований иммунологических сдвигов при тимэктомии свидетельствует о необходимости практического применения иммунологических тестов и. использовании их для прогноза осложнений в послеоперационном периоде:
Подводя итоги литературного обзора; необходимо отметить следующие общие моменты, отраженные в литературе: большая распространенность ВПС, сложность лечения;, разнообразие осложнений.. Всеми авторами признается, что развитие: кардиохирургии способствовало; проведению оперативного лечения ВПC сразу после рождения и в1 периоде новорождённое. Наиболее важно проведение: полной и» частичной; тимэктомии, широко- используемое в; кардиохирургической практике.
Литературные данные о последствиях такого; вмешательства- скудны и противоречивы Не изучены особенности клинического и. иммунного статуса у детей- после частичного- или полного; удаления; тимуса, проведенного приоперациях.пошоводу. ВПС. При этомг недостаточно освещен вопрос о позднем послеоперационном периоде врождённых пороков сердца, практически отсутствуют данные о зависимости иммунологических нарушений, от полноты удаления тимуса, а также от клинических особенностей? таких детей: Не решены вопросы, как операция тимэктомии, вне зависимости от её полноты, оказывает влияние на тимопоэтическую функцию оставшихся после операции фрагментов тимуса, какие изменения- в содержании лимфоцитов, несущих ТРЭК, оказывает тимэктомия в зависимости от её полноты.
Все вышеизложенное явилось основанием для проведения данной работы.
Клинико-параклинические особенности оперированных детей в зависимости от тимэктомии
На 2-м этапе обследование проведено в группе детей (п=101) от 6 месяцев до 16 лет, оперированных по поводу ВПС. 1-я группа (п=28) детей с тотальной тимэктомией, 2-я группа (п=49) детей с частичной тимэктомией, 3-я группа — (п=24) пациента, оперированные без тимэктомии. По послеоперационному сроку, дети с ВПС (п=101) разделены: от 6 месяцев до 1 года, от 1 года до 2 лет, от 2 до 3 лет, более 3 лет (табл. 4.1).
У пациентов 1 группы (с полной тимэктомией) проводилась коррекция ВПС: АВК - 14,2% (п=4) детей, ДМЖП - 35,7% (п=10), ДМПП - 14,2% (п=4), тетрада Фалло - 7% (п=2) стеноз аортального клапана - 7% (n=2), сочетание дефекта межпредсердной перегородки с аномальным дренажом легочных вен — у 3,6% (п=1), сочетание дефекта межпредсердной перегородки с дефектом межжелудочковой перегородки и открытым артериальным протоком — 3,6% ( п=1).
Во 2-й группе (с частичной тимэктомией) проведена коррекция ВИС в виде АВК - 6% (п=3), ДМЖП - 28;3% (п=14), ДМГШ - 20% (п=10), сочетание ДМЖП с ОАП - 8% (п=4), сочетание дефекта межпредсердной перегородки с дефектом межжелудочковой перегородки — 6% (п=3), дефекта межжелудочковой перегородки и стенозом легочной артерии.- 4% (п=2), сочетание дефекта межпредсердной перегородки с аномальным дренажом легочных вен - 16% (п=8), сочетание-дефекта межпредсердной перегородки с коарктацией аорты — 2% (п=1), стеноз аортального клапана - 4% (п=2).
В 3-й группе (без тимэктомии): дети с ВПС, при операциях которых использовался другой хирургический доступ (боковая торакотомия): ОАП
- 84% (п=20), коарктация аорты - 8% (п=2), двойное отхождение сосудов
- 8% (п=2).
При оценке клинического, состояния, больных установлено, ЧТО! пациентов 24,7% (п=25) не предъявляли-жалобы, 74,2% (п=75) пациента предъявляли жалобы, на утомляемость, одышку при физических нагрузках, отмечают приступы сердцебиений, боли- в области сердца и головные боли, на момент исследования не выявлено выраженной задержки физического развития.
При осмотре кожные покровы у всех пациентов розовые. У 3,9% (п= 4) пациентов - бледные (дети с анемией). Цианоза, акроцианоза нет. отеков и пастозности нет. у 4.9% (п=5) пациентов определялась заметная деформация грудной клетки.
При аускультации I тон не изменен, II тон усилен у всех детей с легочной гипертезией-74,2% (п=75). У большинства больных выслушивается средней интенсивности систолический шум во IV межреберье слева от грудины, различной степени выраженности связанный с регургитациеи на митральном и трикуспидальном клапанах и у 4 пациентов реканализации межжелудочковой перегородки. У пациентов отмечалось расширение границ относительной сердечной тупости-89,9% (п=90).
Курсы метаболической терапии получали 79,2% (п=80) (пациентов (кудесан, элькар; панангин, милдронат) 1-2 раза в год. Остальные больные лекарственную терапию по основному заболеванию не получали.
Установлено что у всех детей с корригированными ВПС в течение года после операции сохранялась недостаточность кровообращения у 16,8% (п=17) - 1 степени, а более года - у 9,9% (п=10). Причиной развития. НК у пациентов} оперированных по поводу ВПС, стали остаточные нарушения гемодинамики (резидуальные шунты на уровне перегородок сердца, стеноз и недостаточность клапанов).
Развитие НК наблюдалось у детей с корригированным. «синими» ВИС: тетрадой Фалло — у п= 2, двойным; отхождением сосудов от правого желудочка- (п=2) детей, комбинированными ВПС (ДМЖП- п=2,.. ДМПП+ЧАДЛВ- п=1, ДМт+ДМЖП+ОАП-Г п= ДМПИ+ДМЖП :- п=2). Выявлено, что у этих детей отмечалось увеличение полостей сердца, по данным ЭХО-КС и рентгенографии с перегрузкой полостей — через Г год у 100%, через 2 года у 87%, более 3 лет у 72%. Данные представлены в таблице 4.2.
При обследовании 76,8% (п=77) детей с оперированными пороками с гиперволемией малого круга кровообращения, сохранялись признаки легочной гипертёнзии у 52% (п=39) через 1 год, у 22,6% (п= 17) через 2 года, у 15% (п=20) через- 3 года (табл. 4.3). Дети с легочной гипертензией предъявляли жалобы на одышку. Аускультативно выслушивался акцент II тона над легочной артерией. Расширение легочной артерии на рентгенограмме. Отмечались признаки перегрузки правого желудочка, на ЭКГ.
Наши результаты в целом совпадают с данными литературы, о сохранении легочной гипертензии 1/3 оперированных больных в течение 5-7 после оперативного лечения (Бухарин В.А. и соавт., 1977, Валыка Р.Е. и соавт., 1980, Кассирский Г.И., и соавт., 2008). В отдаленные сроки после операции происходит постепенная, нормализация гемодинамики малого круга кровообращения; которая достигает максимума к 3-5 году после операции1 (Землянская И:В.,2003). Среднее значение систолического давление в ЛА за весь период наблюдения: составило 33.4+3.0 мм рт. ст (от 30 до 36мм рт.ст.).
Проведен анализ- зависимости НК и легочной гипертензии от полноты тимэктомии. Клиническая, картина в группах обследования была сходной и определялась тяжестью ВПС (табл. 4.4).
Один ребенок прекратил нагрузку на уровне 25Вт в виду усталости ног, выраженной эмоциональной реакции на нагрузку и нежелания продолжать исследование, 19%(8) детей не смогли выполнить велоэргометрию из- за лептомии, остальные дети даже при такой минимальной нагрузке жаловались на головокружение- 9,5% (4) детей. Падение диастолического артериального давления на 10-15 мм рт.ст. отмечалось у -14,2% (6), появление ST изменений было у 30,9 % (13) детей - депрессия сегмента 1-2мм. Снижение функциональных резервов сердечно-сосудистой системы связано с наличием остаточной умеренной легочной гипертензии; скрытых, не выявленных клиническими методами морфологических проявлений сердечно-сосудистой. болезни (Землянская И.В. 2003).
Анализ ЭКГ у всех детеш с прооперированными ВПС показал перегрузку отделов сердца, блокада ножек пучка Гиса и после коррекции ВПС на протяжении 5лет. Нарушения процессов реполяризации миокарда зарегистрированы у 70,2% (п=71) в покое, после физической- нагрузки появлялись - у 28,7% (п=29).
Анализ суточного мониторирования ЭКГ, выявил: предсердную, экстрасистолию у - 29,7% (п=30), единичную желудочковую. экстрасистолию- 13,8% (п=14), миграция предсердного водителя ритма-57,4% (п=58), синоатриальная блокада 2 степени во время сна - 41,5% (п=42).
В биохимическом анализе крови у 9,9% (п=10) отмечалось небольшое снижение кальция до 1,7 (в норме 2,2 ммоль/л.), а также латентный дефицит железа от б до 10, при норме 8,9-31,2 ммоль/л., при нормальных показателях гемоглобина и эритроцитов - у 6,9% (п=7), без достоверных отличий в группах (р 0,05).
Содержание Т-эксцизионных колец у тимэктомированных детей
Тимэктомия достаточно широко практикуется при операциях по поводу врожденных пороков сердца с целью обеспечения доступа к сердцу. Неоднократно поднимался вопрос о последствиях такого воздействия для формирования и проявления функций иммунной системы. Приводились свидетельства отрицательного влияния тимэктомии у детей на последующее функционирование иммунной системы и состояние иммунной защиты. Так, сообщалось, что удаление тимуса в первые три месяца жизни приводит к снижению численности и функциональной. активности Т-клеток и снижению эффективности иммунной защиты в детском возрасте (Brearley S;, Gentle Т.А., Baynham М. et al., 1987). Снижение численности Т-клеток происходит на протяжении первого года после тимэктомии (Wells WJ. et al., 2008). В то же время после, тимэктомии регистрируется усиление пролиферации наивных Т-клеток, что свидетельствует об активизации гомеостатических процессов в этой клеточной популяции (Prelog М. et al., 2009). Подчеркивается-, что влияние тимэктомии на популяцию Т-клеток выражено тем сильнее, чем активнее осуществляется Т-лимфопоэз, т.е. оно проявляется максимально при тимэктомии в раннем возрасте (Sempowski G. et al., 2001).
Тем не менее, вывод о степени «иммунологической безнаказанности» тимэктомии до сих пор окончательно не сформулирован. В частности, нет четких сведений о последствиях частичной тимэктомии, которая, как правило, практикуется при операциях на сердце.
В данной главе представлены иммунологические исследования, проведенные на базе отдела клеточной иммунологии ГНЦ - Института Иммунологии ФМБА России (Москва), направленные на определение содержания ТРЭК - рецепторных эксцизионных колец (ТРЭК), являющихся маркерами Т-клеток, недавно эмигрировавших из тимуса (Ярилин А.А., 2010). На основании данных, полученных от кардиохирургов о полноте удаления тимуса у 23 детей, оперированных по поводу ВПС, обследованные дети разделены на четыре группы: 1 - полная тимэктомия (4 ребенка); 2 — частичная тимэктомия (5 детей, один из которых обследован повторно с годовым интервалом); 3 - данные о полноте тимэктомии отсутствуют (7 детей); 4 — операция на сердце без тимэктомии (7 детей) - контроль тимэктомии. Кроме того, учитывались данные, полученные при изучении возрастной кинетики содержания ТРЭК у детей до 15 лет (56 человек). Результаты оценки содержания ТРЭК в клетках мононуклеарной фракции крови обследованных детей представлены в таблице 5.1.
Из результатов, представленных в таблице, следует, что в группах детей с полной и частичной тимэктомией уровень ТРЭК на два порядка ниже возрастной нормы, однако.содержание ТРЭК в мононуклеарах детей, подвергшихся по утверждению хирургов полной тимэктомии, не ниже, чем ; таковое у детей после частичной тимэктомии.. В то же время этот показатель на 3 порядка ниже, чем у оперированных детей1 без удаления тимуса: Группа с неизвестной» степенью тимэктомии. гетерогенна: по уровню ТРЭК: из 7 детей у троих ТРЭК полностью или практически полностью отсутствуют, у двоих их содержание снижено в разной; степени и у двоих оно превышает возрастную норму. В группе без тимэктомии средний уровень ТРЭК соответствует возрастной норме; у двух из; семи детей он превышает возрастную норму. Различия, между группами нельзя связать с возрастом детей, т.к. возрастные различия; между группами практически отсутствуют. Различия; между группами; в; уровне ТРЭК трудно связать с разницей в сроках после операции: этот срок короче и уровень ТРЭК ниже в группе, 2, чем в группе Г, в то. время; как, предполагается, что; снижение;; числа ТРЭК должно прогрессировать, со временем после операции: Из. приведенных данных следует, вывод; что операция .тимэктомии,. вне зависимости ют ее полноты, вызываем снижение содержания-; лимфоцитов, несущих».
Для дальнейшего анализа; влияния; тимэктомии на: содержание в циркуляции недавних; эмигрантов из тимуса: использован противоположный подход: обследованные больные были; сгруппированы по уровню ТРЭК; и в сформированных таким образом; группах регистрировали указания на полноту тимэктомии возраст, срок между операцией и обследованием: Результаты представлены в таблице 5.2 .
Избранные интервалы значений- показателя 2" можно трактовать следующим образом. Величины 2 ACt не только1 равные 0, ной меныпие,-чем 0,001, можно рассматривать, как свидетельство» практически полного выключения функции, тимуса (даже при указаниях на то, что» тимэктомия была частичной). Следующие два. интервала,, перекрывающие значения 2" ACt от 0,001 до 0,1, соответствуют разной-степени ослабления, эмиграции клеток, из-тимуса. Интервал значений 2"ла от 0,1 до 1,0 соответствует нормальному уровню- эмиграции, а показатели выше 1,0 - усиленной эмиграции клеток из тимуса.
Полное отсутствие ТРЭК выявлено только у двоих детей, у одного из которых полнота тимэктомии подтверждена результатами, хирургического вмешательства, а для второго сведения о степени удаления тимуса отсутствуют. Уровень ТРЭК, близкий к нулевому, определяется у 4 детей -с частичной или неустановленной- степенью тимэктомии. В двух промежуточных группах (с показателем 2"А , находящимся- в интервале 0,001 - 0,099) без какой - либо очевидной закономерности распределились данные по детям с полной, частичной и неустановленной полнотой тимэктомии. Умеренная степень дефицита ТРЭК обнаружена у двоих детей, не подвергавшиеся тимэктомии. В группе с нормальным уровнем ТРЭК оказались дети с неустановленной степенью тимэктомии и дети без тимэктомии. У двоих детей, не подвергавшихся тимэктомии, обнаружено повышенное содержание ТРЭК. В итоге сниженное содержание ТРЭК выявлено у 88% (14 из 16) детей, подвергнутых тимэктомии разной полноты, и у 29% (2 из 7) детей; оперированных без удаления тимуса. Тяжелая- степень снижения уровня- ТРЭК (2"ACt ниже 0,01) обнаружена только у тимэктомированных детей,(69%).
Распределение- по уровню ТРЭК затруднительно связывать как с возрастом детей, так и с интервалом между операцией и обследованием. По этим параметрам выделяется- лишь группа с показателем 2"да в интервале 0,1-0,99 (норма): в ней-преобладают самые младшие дети и дети с коротким интервалом между операцией- и обследованием. Между тем и возраст, и срок после операции, безусловно, важны при оценке уровня ТРЭК: о- значении возраста свидетельствуют данные литературы (Douek DC. et al.„ 1998, Haynes B.F. et al., 2000 Zhang= L. et al., 1999), которые свидетельствуют также о важности» интервала после операции (Arron ST. et al., 2005).
Достаточно красноречивый пример, иллюстрирующий значимость срока после операции, дает и наш материал. У одного ребенка уровень ТРЭК определяли дважды с интервалом в год - через 1,5 и 2,5 года после операции, сопровождавшейся неполной тимэктомией. За это время уровень 2"ACt снизился более, чем. в 10 раз - с 0,0064 до 0,0005, т.е. практически до нуля.
Похожие диссертации на Клинико-иммунологическая характеристика детей после тимэктомии
