Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современное состояние проблемы хронических неаллергических заболеваний легких у детей стр. 12.
1.1 Медико-социальная значимость и эпидемиология хронических воспалительных заболеваний органов дыхания у детей стр. 12.
1.2 Актуальные проблемы классификации и диагностики хронических заболеваний органов дыхания у детей стр. 17.
1.3 Факторы хронизации инфекционно-воспалительного процесса и этапы развития хронического воспаления стр.27.
1.4 Состояние цитокиновой регуляции у детей с хроническими неаллергиче
скими воспалительными заболеваниями легких стр.30.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования стр.44.
2.1. Материалы исследования стр.44.
2.1.1. Общая характеристика больных стр.44.
2.1.2. Характеристика контрольной группы стр.47.
2.2. Методы исследования стр.48.
2.2.1. Методы оценки клинико-функциональных показателей стр.49.
2.2.2. Микробиологические методы исследования стр.50.
2.2.3. Иммунологические методы исследования стр.51.
2.2.4. Статистическая обработка результатов исследований стр.56.
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований стр.57.
3.1.Эпидемиология и структура хронических неаллергических заболеваний у детей Астраханской области стр.57.
3.2. Клинико-анамнестические и этиологические особенности воспалительных заболеваний органов дыхания у детей стр.71.
ГЛАВА 4. Оценка состояния иммунитета и факторов врожденного иммунитета у больных с хронической воспалительной патологией легких стр.85.
4.1. Клинико-иммуно логическое значение определения иммунограммы у детей с первичными и вторичными хроническими воспалительными заболеваниями легких стр.85.
4.2. Изменние уровня СЗ компонента комплемента у пациентов с ХВЗЛ стр.87.
4.3. Изменение уровня лизоцима сыворотки крови у больных с ХВЗЛ стр.90.
4.4. Бактерицидная активность сыворотки крови у детей с ХВЗЛ стр.92.
ГЛАВА 5. Анализ некоторых показателей цитокиновой регуляции у пациентов с первичными и вторичными ХВЗЛ стр.97.
5.1. Изменение уровня ИНФ-у у пациентов с ХВЗЛ стр.98.
5.2. Изменение уровня ИЛ-4 у пациентов с ХВЗЛ стр. 100.
5.3 Изменение уровня ИЛ-ір у пациентов с ХВЗЛ стр. 102.
5.4. Изменение уровня ИЛ-6 у пациентов с ХВЗЛ стр. 104.
5.5. Изменение уровня ИЛ-8 у пациентов с ХВЗЛ стрЮб.
Обсуждение полученных результатов стр. 109.
Выводы стр.129.
Практические рекомендации стр.131.
Список литературы
- Факторы хронизации инфекционно-воспалительного процесса и этапы развития хронического воспаления
- Методы оценки клинико-функциональных показателей
- Клинико-анамнестические и этиологические особенности воспалительных заболеваний органов дыхания у детей
- Изменние уровня СЗ компонента комплемента у пациентов с ХВЗЛ
Факторы хронизации инфекционно-воспалительного процесса и этапы развития хронического воспаления
Проблема хронических воспалительных заболеваний лёгких у детей остаётся одной из наиболее сложных проблем современной педиатрии. Хроническая патология легких включает в себя, как приобретенные заболевания брон-холегочной системы, так и поражения легких, сформированные на основе врожденной и наследственной патологии [11,20,43,129,169].
Своевременная диагностика и адекватная терапия этих заболеваний позволяет не только снизить показатели ранней инвалидизации и детской смертности, но и добиться высокого качества жизни пациентов [22,43,45,129].
Точная частота хронических заболеваний легких у детей в России не известна. Существуют данные об общей респираторной заболеваемости и распространенности отдельных нозологических форм (бронхиальная астма, муковисцидоз), а также данные отдельных пульмонологических центров, которые значительно отличаются в связи с неоднозначным подходом к диагностике некоторых заболеваний. Официальные статистические данные Минздрава РФ не учитывают всех нозологических форм ХЗЛ: например по данным за 2011г. общая заболеваемость по РФ от 0 до 14 лет ХЗЛ- 53713 чел. (абс. числа), а по Астраханской области -759 чел., причем в это число из наследственных заболеваний вошел только муковисцидоз, не вошли врожденные пороки, а так же вошел бронхит не уточненный, т.е. рецидивирующий, который является по своей сущности острым повторяющимся бронхитом [44,45,56,66,129,168]. В то же время указанные заболевания характеризуются развитием эмфиземы, легочного сердца уже на первом году жизни и высоким риском формирования ХОБЛ в молодом возрасте [56].
Частота хронических заболеваний легких без бронхиальной астмы оценивается в 0,6-1,2 на 1000 детского населения [50,77]. В последние годы отмечается рост респираторной заболеваемости, например для ХЗЛ составляет 6-7% для городского и 2-3% для сельского населения в год. Причем данные, полученные по обращаемости, отражают не потребность в медицинской помощи, а её потребление [43,56,119,129,130,142,169].
В структуре хронических воспалительных заболеваний легких хронический бронхит составлял почти 90%. Хронический бронхит является широко распространенным заболеванием и встречается у 3-8% взрослого населения. По данным А. Н. Кокосова распространенность хронического бронхита в России составляет от 16% до 20%. Согласно данным официальной статистики Минздрава РФ, в 2011 г. с этим диагнозом было зарегистрировано 31939 детей до 14 лет и 1949758 (абс.цифры) взрослых [71,150,154,168]. Распространенность хронического бронхита у детей по официальным данным составляет 1625,4 на 100 тыс. чел., но маловероятно, что эта цифра отражает истинную картину, т.к. с одной стороны, существует гиподиагностика хронических заболеваний легких у детей, с другой стороны гипердиагностика отдельных нозологических форм. Число больных хроническим бронхитом удваивается каждые 10-12 лет; степень инвалидизации составляет 42%, при этом 58% из них - лица моложе 50 лет, что представляет серьезную экономическую проблему. В Российской Федерации смертность от хронического бронхита и его осложнений равна смертности от рака легких и ежегодно возрастает на 1,6% [71,150,154,163].
Хронические бронхиты в детском возрасте разделяют на первичные и вторичные. Распространенность первичного хронического бронхита по официальным данным составляет среди подростков 426,4, а среди детей в возрасте от О до 14 лет 220,1 на 100 тыс. населения. Чаще первичный хронический бронхит регистрируется у детей старше 7 лет, а у подростков его частота практически идентична частоте у взрослых (5-7%) [154,168].
Вторичный хронический бронхит у детей, может развиться как осложнение врожденных пороков развития легких и сердечно-сосудистой системы, му-ковисцидоза, иммунодефицита, наследственных заболеваний легких (идиопа-тический фиброзирующий альвеолит, эссенциальный гемосидероз легких и другие). Вторичный хронический бронхит встречается практически с одинаковой частотой во всех возрастных периодах. Очевидно, что клинические проявления, течение и прогноз вторичного бронхита во многом зависят от основного заболевания [1,12,26,45,53,71,150,163].
Наследственные заболевания среди детей с хроническими воспалительными болезнями легких, диагностируются по данным различных авторов в 27% случаев. Это моногенно наследуемые болезни легких: идиопатический диффузный фиброз, первичная цилиарная дискинезия, гемосидероз легких, легочный протеиноз, альвеолярный микролитиаз, семейный спонтанный пневмоторакс и другие наследственные заболевания, при которых с большим постоянством поражается бронхолегочная система (муковисцидоз, иммунодефицитные состояния), моногенные заболевания соединительной ткани — синдромы Марфана и Элерса -Данло с хроническим процессом в легких [43,51,53,71,98,195,197,211].
Первое место в этом списке заслуженно принадлежит муковисцидозу, на который приходится половина всех случаев наследственных болезней лёгких. По оценке ВОЗ, в мире ежегодно рождаются 45-50 тыс. детей с муковисцидо зом, а число гетерозиготных носителей заболевания составляет десятки мил лионов. На сегодняшний день в США общее число больных превышает 30000, при этом пациенты старше 18-ти лет составляют около 30 %, в странах Запад ной Европы больных насчитывается более 35000 [7,23,101,143,151,161,197,225,279]. В 2007 году в странах с высоким экономическим уровнем средняя продолжительность жизни больных с кистофиброзом составила 37 лет [101,161,259,273].
В настоящий момент количество зарегистрированных пациентов в России превышает 1800, а реальное число больных в России — предположительно около 12-15 тыс. человек. Частота встречаемости муковисцидоза в России невелика и составляет 1: 12 000 новорожденных. Ежегодно в Москве рождается 10 больных муковисцидозом, по России эта цифра достигает 300 человек в год. В Астраханской области встречаемость муковисцидоза составляет 1:7032 новорожденных [143,161,277].
Методы оценки клинико-функциональных показателей
Для оценки массы и роста мы использовали центильные графические стандарты, полученные Национальным Центром по Статистике здоровья (National Centre for Health Statistics - NCHS), и рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), в тех странах, где нет своих национальных стандартов. Все измерения (рост, масса тела) производили по общепринятой методике, определялся процент отклонения их от нормы с учетом возраста и пола детей с подсчетом массо-ростового индекса.
Исследование функции внешнего дыхания Исследование ФВД проводилось на аппарате (детям старше 6 лет) «Eutest-2» в отделении функциональной диагностики ГБУЗ АО «Городской детской клинической больницы №2» г. Астрахани. Исследовались жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду форсированного выдоха (ОФВ , тест Тиффно (ТТ) - отношение объема выдыхаемого воздуха за первую секунду форсированного выдоха выполняемого из положения максимального вдоха к ЖЕЛ, мгновенная объемная скорость (МОС), учитываемая в точках прохождения кривой поток-объем через ординаты, соответствующие 25%, 50%, 75% ЖЕЛ. (МОС25, МОСзо, МОС75), средняя объемная скорость (СОС) в интервале между 25% и 75% ЖЕЛ (СОС25-75), пиковая (наибольшая) зарегистрированная объемная скорость (ПОС). 2.2.2. Микробиологические методы исследования.
Основным материалом для бактериологического исследования в нашей работе являлась мокрота. Исследование проводилось в микробиологической лаборатории ГБУЗ АО « Городской клинической больнице №3 им. СМ. Кирова» г. Астрахани.
Материал для бактериологического исследования получали при откашливании в стерильную посуду. При невозможности сбора мокроты (у пациентов младшего возраста) исследовали мазки из глубоких отделов задней стенки глотки.
После получения материала, проводилась микроскопия мазков, окрашенных по Граму и культуральное исследование. Посев на соответствующие среды производился только в том случае, если при микроскопии мазков определялась бактериальная флора при наличии клеток респираторного эпителия и лейкоцитов.
Посев отобранного материала производился на стандартные среды. Инкубация осуществлялась при 35 С в течение 48 часов. Выделенные бактерии идентифицировали по видам с использованием биохимических микротест-систем (АО «Lachema», Чешская республика), а затем осуществляли определение чувствительности к антибиотикам: пенициллину, оксациллину, фузидиновой кислоте, ципрофлоксацину, рифампицину, эритромицину, линкомицину, ванкомицину, амикацину, гентамицину, цефтазидиму, цефазолину, цефотаксиму, полимиксину, карбенициллину, тобрамицину, гентамицину, амикацину, сизомицину, цефотаксиму, цефоперазону, цефтриаксону, цефтазидиму, ципрофлоксацину. 2.2.3. Иммунологические методы исследования. Определение лизоцимальной активности сыворотки крови.
Для исследования проводили забор крови из локтевой вены, отделяли сыворотку. Сыворотку крови исследовали в день забора или после хранения в морозильной камере при температуре минус 20 градусов Цельсия.
В основе нефелометрического метода определения лизоцимной активности лежит свойство лизоцима лизировать мукополисахариды клеточных стенок эталонного штамма Micrococcolus lysodeicticus.
Из тест-культуры m. Lysodeicticus готовили взвесь в фосфатном буфере рН = 7,2 - 7,4. Далее фильтровали и стандартизировали по ФЭК - 56 при использовании зеленого светофильтра (длина рабочей волны 540 нм) в кювете с рабочей длиной 3 мм. При нефелометрии светопропускание исходной взвеси доводили до 20% (4 млрд. бактерий). К 1,47 мл приготовленной микробной взвеси добавляли 0,03 мл исследуемого субстрата. Пробирки выдерживали при t +37С в течение 60 минут и проводили нефелометрию при тех же условиях, которые соблюдали при стандартизации исходной взвеси.
Концентрацию лизоцима определяли исходя из разницы экстинкции стандартных и опытных образцов после смешивания и через 60 минут после соединения ингредиентов реакции. Расчет количества лизоцима в исследуемом объеме проводился по калибровочной кривой, для построения которой использовались концентрации лизоцима 11, 5,5, 2,25, 0,562 мкг/мл.
Определение бактерицидной активности сыворотки крови. Для определения бактерицидной активности сывороток крови О. В. Смирнова, Т. А. Кузьмина (1966) предложили фотонефелометрический метод. В нашей работе мы учитывали изменения оптической плотности питательной среды с микробами и питательной среды с испытуемой сывороткой крови и микробами сразу после соединения и через 3-, 5-, 7-, 9-, 12- и 24-часовой инкубации.
Для нефелометрического метода чистую культуру Е. coli высевали на мя-со-пептонный агар и выращивали в термостате при температуре 37 С в течение 24 часов. Затем смывали стерильным изотоническим раствором хлористого натрия и стандартизовали до содержания в 1 мл 2 млрд. микробных тел. Из этой взвеси производили посев на мясопептонный бульон в пробирки и сутки выращивали в термостате при вышеуказанной температуре.
Для определения бактерицидной активности сывороток крови мы использовали питательную среду (обогащенный пептоном бульон Хоттингера), содержащую 200 мг% аминного азота.
В стерильные кюветы с рабочей длиной 10 мм стерильной пипеткой разливали по 4,5 мл бульона Хоттингера, затем добавляли по 0,5 мл испытуемой сыворотки крови и суточную бульонную культуру Е. coli по одной бактериологической петле (диаметр петли 4 мм).
Контрольные кюветы заполняли теми же компонентами, что и опытные с той лишь разницей, что в один кювет вместо сыворотки добавили 0,5 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия. Содержимое всех кювет тщательно перемешивали стерильной стеклянной палочкой, после чего все кюветы закрывали ватно-марлевыми пробками. Оптическую плотность среды определяли на фотоэлектроколориметре ФЭК-М, используя зеленый светофильтр. После этого кюветы ставили в термостат при температуре 37 С. Повторно определяли оптическую плотность содержимого кювет через 3, 5, 7, 9, 12 и 24 ч. Установку «0» на ФЭК-е производили с помощью кюветы, заполненной дистиллированной водой.
Клинико-анамнестические и этиологические особенности воспалительных заболеваний органов дыхания у детей
Несмотря на все разнообразие нозологических форм, входящих в группы ХВЗЛ, сопутствующая патология ЛОР-органов не отличается многообразием. Наиболее часто у пациентов школьного и дошкольного возраста диагностировались двухсторонние синуситы (с 25,4%), в младшем дошкольном возрасте превалировали аденоидные вегетации (10,2%), затяжные риниты подтверждены в 13,6% случаев, это можно объяснить единым происхождением и/или функциональным строением слизистой оболочки верхних дыхательных путей и бронхиального дерева. Можно отметить более высокий процент встречаемости патологии верхних дыхательных путей у пациентов II гр. ( в 60% случаев), чем у пациентов I гр .(в 40% случаев). Более частая встречаемость патологии верхних дыхательных путей у пациентов II группы, объяснима тем, что у части пациентов данной группы поражение слизистой носоглотки является составляющим симптомокомплекса нозологической формы (синдром Картагенера, муковисцидоз) (табл.12).
Встречаемость туберкулеза у наших пацентов невелика, причем в ходе нашего исследования выявлена только у больных с первичными ХВЗЛ (в 3,4% случаев).
Обобщая результаты проведенного стандартизированного обследования, необходимо отметить, что обострение заболевания у больных ХВЗЛ было связано с активизацией контаминирующей флоры, причем микробные ассоциации встречались чаще, чем моноинфекция. Бесспорными лидерами респираторных биопатах являются стрептококки и стафилококки, а высев Р. Aeruginosa, по результатам нашего исследования, отмечался только у пациентов с муковисцидозом. Спектр чувствительности контаминирующей флоры к антибактериальным препаратам у грамположительных микроорганизмов сводится к цефалоспоринам третьего и четвертого поколения, с формированием антибиотикорезистентности к цефалоспоринам первого поколения и макролидам. Грамотрицательные микроорганизмы чувствительны к ципрофлоксацину и меропенему. Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать в качестве стартового антибиотика у детей с хроническими заболеваниями легких с контаминацией грамположительной флоры - цефалоспорины третьего и четвертого поколения. С грамотрицательной - фторхинолоны, карбопенемы.
Среди сопутствующих заболеваний доминируют заболевания верхних дыхательных путей, причем достоверно чаще у пациентов II группы. Так же нельзя не обратить внимание на проявления хронической гипоксии, более выраженные у пациентов с ХВЗЛ на основе наследственной и врожденной патологии: признаки нарушения метаболизма в миокарде и нарушение реполяризации (17,2 % случаев Ігр. и 33,3% случаев II гр. соответственно ) и отставание в физическом развитии (34,3 % случаев Ігр. и 70,1% случаев II гр. соответственно); что в свою очередь требует дополнительных лечебных и профилактических мероприятийКлинико-иммунологическое значение показателей иммунограммы I уровня у детей с первичными и вторичными хроническими воспалительными заболеваниями легких.
Анализ средних значений результатов проведенного иммунологического обследования, у наблюдаемых нами больных с первичными и вторичными хроническими заболеваниями легких (табл. 13), не выявил существенные нарушения иммунного статуса I уровня.
Однако, при реструктуризации показателей клеточно-фагоцитарного и гуморального звеньев иммунного ответа, с уточнением доли сниженных или повышенных значений по сравнению со здоровым контролем, нами получены заметные различия (табл. 14).
По нашим данным, у каждого четвертого больного (26,7%) из II группы во время обострения имеется дефект фагоцитоза в виде снижения % фагоцитоза, что говорит о несовершенстве врожденного иммунитета у больных с вторичным хроническим воспалительным процессом бронхолегочной системы. Вместе с тем, у детей из этой группы н чаще отмечалась активация Т-клеточной защиты (в 16,7% случаев, против 3,4% в I группе), с активацией гуморального иммунитета в виде rnnepIgA в 30,0% случаев. У больных с первичными ХВЗЛ, напротив, в 20,7% случаев выявлялась гипериммуноглобулинемия G, как ответ на длительную антигенную нагрузку. Вместе с тем, необходимо отметить, что, несмотря на то, что исследование иммунограммы проходило в период обострения хронического воспалительного заболевания легких, адекватные ситуации иммунологические сдвиги (в т.ч. повышение уровня IgM) отмечены в обеих группах больных только у очень небольшой доли пациентов (6,9% и 6%), что свидетельствует об отсутствии эффективного иммунного ответа.
Система комплемента играет важную роль в развитии воспаления и формирования устойчивости организма к инфекционным агентам. В своей работе мы рассматривали СЗ компонент комплемента, как ключевого в системе активации, как по основному, так и по альтернативному пути.
При сравнении показателей СЗ в сыворотке гр.1 и гр.П в период ремиссии у пациентов II группы показатели были достоверно выше. На наш взгляд, это связано с плохо контролируемым воспалительным процессом в бронхиальном дереве при наследственных заболеваниях из-за генетической детерминированности воспаления.
В период обострения наблюдается достоверное повышение показателей комплементарной активности в обеих группах, что обусловлено активизацией патогенной микрофлоры и, как следствие, повышением активности цитокино-вого ансамбля.
В ходе исследования выявлено различие между показателями первой и второй группой, что свидетельствует о более мощном воспалительном ответе у пациентов с врожденными и наследственными заболеваниями, обусловленными как генетическими факторами, так и микробиотой бронхиального дерева.
Изменние уровня СЗ компонента комплемента у пациентов с ХВЗЛ
Проведенные нами исследования и анализ уровня ИЛ-ip в сыворотке крови больных хроническими неаллергическими воспалительными заболеваниями легких позволили получить весьма интересные результаты
Оказалось, что в периоде обострения уровень ИЛ-ір достоверно выше показателей контрольной группы, причем у детей с ХВЗЛ на фоне морфологических или анатомических дефектов легочной ткани значения ИЛ-ір более, чем в 3 раза превышают нормативные показатели, и почти в 2 раза выше значений ИЛ-ip у пациентов из I группы (соответственно 40,6 и 78,6 пг/мл, достоверность различий р 0,001).
Полученные нами данные свидетельствуют о тяжести и глубине воспаления у больных ХВЗЛ, особенно при наличии вторичного хронического заболевания легких. Обращает на себя внимание отсутствие нормализации уровня ИЛ-ip в момент клинической ремиссии у пациентов II группы, что, по-видимому, отражает сохраняющуюся активность воспалительного процесса при наличии морфологических изменений. Повышение уровня ИЛ-ір, таким образом, может служить дополнительным лабораторным диагностическим и дифференциально-диагностическим критерием.
По мнению большинства исследователей, биологическая роль ИЛ-6 состоит в индукции синтеза в печени белков острой фазы, усилении костномозгового кроветворения, с последующей клеточной пролиферацией. Синтезируясь уже на ранних стадиях инфекционного и/или воспалительного процесса, ИЛ-6 отражает остроту и выраженность воспалительного процесса. Прогностически сохраняющийся высокий уровень ИЛ-6 говорит о дальнейшем развитии воспалительного процесса, подостром и хроническом течении заболевания. В результате нашего исследования установлено, что уровень ИЛ-6 в обеих группах больных существенно выше в период обострения по сравнению с контрольной группой (соответственно 1гр.83,4 и Игр. 108,9пг/мл, при норме 45,8 пг/мл.), причем даже в периоде ремиссии не происходит полной нормализации этого показателя. По-видимому, в сочетании с определением уровня ИЛ-ір, определение уровня ИЛ-4 можно использовать в качестве дополнительного достоверного лабораторного критерия активности воспалительного процесса, являющимся неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о дальнейшей хронизации заболевания.
При проведении корреляционного анализа между показателями ИЛ-6 и ИЛ-8, СЗ, БАСК выявлена положительная корреляционная связь при хорошем уровне достоверности (соответственно: р=0,001; р=0,001; rp=0,001).
Среди хемокинов одним из первых был описан и наиболее известен ИЛ-8. Рассматривая полученные нами результаты можно сказать, что уровень ИЛ-8 в сыворотке крови у больных ХВЗЛ в период обострения и ремиссии имеет достоверные различия с показателями контрольной группы. Так же выявляется достоверность различий при сравнении I и II групп между собой в периоды ремиссии и обострения. При проведении корреляционного анализа ИЛ-8 и ИЛ-6, выявлена «положительная корреляция с высоким уровнем достоверности (rs=0,8; р=0,001). Так же выявлена положительная корреляционная связь при анализе показателей ИЛ-8 и СЗ , БАСК с хорошим уровнем достоверности (соответственно rs=0,7, р=0,001 и rs=0,8; р=0,001).
Выявленные нами в ходе диссертационного исследования иммунологические нарушения в различные периоды заболеваний у детей с ХВЗЛ, делают возможным прогнозирование течения заболевания. В трудно диагностируемых случаях (определение первичности или вторичности хронического воспалительного процесса) сохраняющийся повышенный уровень ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-ір в период ремиссии и обострения может служить косвенным диагностическим признаком вторичного хронического бронхита, поскольку, как отмечено ранее, отсутствие нормализации уровня данных цитокинов в периоде ремиссии чаще встречается при заболеваниях, сформированных на основе наследственной и врожденной патологии бронхолегочной системы.
В связи с выявленными положительными корреляционными связями, например СЗ, лизоцима и БАСК возможное использование одного показателя в диагностике активности воспалительного процесса у пациентов с ХВЗЛ.
В результате нашего исследования возможно составление индивидуального прогноза у пациентов с ХВЗЛ, и исходя из этого, в дальнейшем создания плана реабилитации и «Д» учета данной категории пациентов.
Принимая во внимание плохо контролируемый цитокиновый каскад, особенно у детей с ХВЗЛ на фоне наследственной и врожденной патологии, мы считаем перспективным использование длительных интермитирующих курсов макролидов в субтерапевтических дозах для снижения чрезмерного иммунного ответа организма. Однако, необходимы дальнейшие исследования клинической эффективности и безопасности длительного применения макролидов у больных с ХВЗЛ с различной степенью поражения бронхолегочной системы.
