Введение к работе
Актуальность проблемы. Важной проблемой современной педиатрии является рост числа гастроэнтерологических заболеваний (Баранов А.А., 2006, 2011; Бельмер С.В., 2010; Мухина Ю.В., 2010). Доказано, что желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является важным иммунным органом, предотвращает развитие патологических иммунных реакций к белкам пищи, которые проявляются пищевой аллергией (Балаболкин И.И., 2007; Новик Г.А., 2012; Jankowiak C., 2010; Mones RL, 2011). В большинстве случаев иммунная реакция к белкам пищи не развивается благодаря уникальной способности иммунной системы ЖКТ формировать пищевую толерантность (Гусейнова С.Т., 2008; 2010; Шумилов П.В., 2010; Scurlock A.M., 2006).
Развитие пищевой интолерантности обусловлено несовершенством механизмов контроля над иммунными реакциями в сочетании с повышением проницаемости кишечных барьеров (Лусс Л.В., 2005; Maloney JM., 2011). Большое значение отводится дисбалансу оппозиционных цитокинов, обусловленному нарушением соотношения клеточных субпопуляций в слизистой оболочке кишечника (Пампура А.Н., 2004; Шуматова Т.А., 2011; Chouraqui J.P., 2010; Durham LE., 2011).
Наиболее встречаемым вариантом пищевой интолерантности у детей является непереносимость лактозы (гиполактазия, лактазная недостаточность, ЛН). Интерес к проблеме ЛН у педиатров чрезвычайно велик в связи с тем, что основными продуктами питания детей в раннем возрасте являются молоко и молочные продукты. При этом, до 70% случаев ЛН у детей этого возраста носит приобретенный (вторичный) характер, при котором снижение активности лактазы связано с повреждением энтероцита (Ревякина В.А. с соавт., 2008; Денисова С.Н., 2008; Корниенко Е.А., 2009; Мухина Ю.В., 2010; Morini S, 2010). Получены данные, свидетельствующие, что длительное нарушение расщепления сахаров у детей раннего возраста сопровождается вовлечением в патологический процесс не только слизистой оболочки тонкой кишки, но и желудка, печени и поджелудочной железы (Баранова О.Б., 2004; Павлова Я.Е., 2006; Шуматова Т.А. с соавт., 2009).
В литературе имеются единичные сведения об особенностях локальных иммунных реакций в слизистой оболочке кишечника при состояниях, сопровождающихся атрофическими и субатрофическими изменениями его эпителия, а также при недостатке трофических факторов (Бельмер С.В. с соавт., 2005; Perino А. et al., 2009; Poulsen L.K., 2005; Wilt T.J. et al., 2010). В связи чем, в педиатрии особенно актуальны разработка новых диагностических маркеров, неинвазивных исследований для ранней диагностики нарушения кишечного всасывания и для контроля патологического процесса в кишечнике.
Цель: изучить факторы атрибутивного риска, особенности клинических проявлений, иммунных реакций, состояния слизистой оболочки ЖКТ у детей раннего возраста с интолерантностью к лактозе вторичного генеза и при ее сочетании с аллергией к белкам коровьего молока для улучшения диагностики данных состояний.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
-
Провести комплексную оценку факторов атрибутивного риска развития интолерантности к лактозе у детей раннего возраста.
-
Охарактеризовать особенности клинической симптоматики непереносимости лактозы у детей раннего возраста и при ее сочетании с аллергией к белкам коровьего молока.
-
Исследовать показатели системных и местных иммунных реакций у детей с непереносимостью молочного сахара различного генеза
-
Изучить состояние слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при различных причинах нарушения всасывания лактозы в кишечнике.
-
Выявить информативные, неинвазивные маркеры ранней диагностики интолерантности к лактозе у детей с непереносимостью белков коровьего молока для разработки персонифицированной терапии.
Научная новизна. Впервые проведён сравнительный комплексный анализ анамнеза, особенностей клинического течения, метаболических процессов у детей грудного и раннего возраста при развитии интолерантности к лактозе и при ее сочетании с аллергией к белкам коровьего молока (БКМ). На основании анализа 64 факторов атрибутивного риска впервые разработана шкала прогноза высокого риска формирования непереносимости к лактозе у детей после перенесённой острой кишечной инфекции, при длительных дисбиотических нарушениях и при аллергии к БКМ. Проведена сравнительная оценка особенностей системной иммунной реакции с анализом ее регуляции у детей с различным генезом непереносимости молочного сахара. Впервые изучено состояние продукции цитокина TNF- и его растворимых рецепторов (sTNF RI и sTNF RII) в кишечнике по содержанию в копрофильтратах, дана патогенетическая оценка изменениям. Исследовано содержание TNF- в слюне у детей с непереносимостью лактозы различного генеза. Впервые изучен полиморфизм промоторного региона гена TNFА в участке G308A у здоровых лиц и у детей с аллергией к БКМ.
Практическая значимость работы. Полученные данные об атрибутивном риске формирования интолерантности к лактозе различного генеза могут быть использованы в клинической практике при проведении дифференциальной диагностики данной патологии. Комплексный анализ показателей системной и локальной иммунных реакций у больных с различными проявлениями пищевой непереносимости позволяет глубже изучить патогенетические механизмы формирования интолерантности к лактозе в детском возрасте. Определение повышенного содержания саливарного TNF- и TNF- в копрофильтрате является достоверным и информативным критерием аллергической энтеропатии. Мониторинг содержания TNF- и его растворимых рецепторов sTNF RI и sTNF RII копрофильтрате позволяет проводить своевременную и неинвазивную диагностику и патогенетически обусловленную терапию непереносимости лактозы, обусловленную аллергией к БКМ, улучшая качество жизни данной категории больных.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Комплексный анализ характера течения перинатального периода жизни ребенка, особенностей анамнеза первого года жизни позволяют выявить факторы высокого атрибутивного риска формирования интолерантности к лактозе у детей грудного и раннего возраста.
-
Клинические проявления кишечного синдрома при явлениях непереносимости молочного сахара у детей не зависят от причины (инфекционное или аллергическое воспаление), вызвавшей повреждение энтероцитов слизистой оболочки тонкой кишки. Наличие стойкого или рецидивирующего кожного синдрома, не купирующегося после элиминации лактозы из питания, свидетельствует о необходимости дальнейшего обследования, включая гистологическое исследование энтеробиоптатов, с целью исключения аллергии к белкам коровьего молока.
-
У детей с непереносимостью лактозы, возникающей на фоне аллергии к белкам коровьего молока, выявлены специфические изменения показателей системной и местной иммунных реакций, продукции провоспалительных цитокинов. Для ранней диагностики аллергической энтеропатии у детей может быть рекомендовано определение TNF- в слюне, TNF- и его растворимых рецепторов (sTNF RII TNF-) в копрофильтратах.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 6 – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
результатов исследования: Материалы диссертации внедрены в работу детских больниц и поликлиник Приморского края, г. Владивостока. Данные исследования используются в учебном процессе при подготовке клинических интернов, ординаторов и практических врачей на кафедре педиатрии ФПК и ППС, иммунологии и аллергологии.
Получено положительное решение (28.02.2012) на изобретение «Способ оценки состояния слизистой оболочки желудка у детей», авторы Приходченко Н. Г., Шуматова Т. А., Григорян Л. А. (№ 2011128509/15, 08.07.2011) и оформлено 3 рационализаторских предложения: «Способ донозоологической диагностики структурно-функционального повреждения кишечника у детей с пищевой непереносимостью» (№2793,19.01.2012); «Способ прогнозирования течения пищевой непереносимости у детей» (№2794, 19.01.2012); «Способ дифференцированного назначения смесей для лечебного питания при пищевой непереносимости лактозы у детей» (№ 2792, 19.01.2012).
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на научных конференциях регионального, российского и международного уровней: на IX - XIII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2008, 2009, 2010, 2011, 2012); 7-ой Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии в педиатрии и терапии» (Владивосток, 2009), VI, VII Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием (Владивосток, 2009, 2010); ХVI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2010); VI Конгрессе педиатров России (Москва, 2012).
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах, содержит 19 рисунков и 13 таблиц, состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 215 источников.
