Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .10
1.1. Введение .10
1.2. Классификация ЮИА 10
1.3. Этиология и патогенез ЮИА 12
1.4. Подходы к терапии ЮИА 14
1.5. Инфликсимаб .15
1.6. Этанерцепт .22
1.7. Абатацепт 28
1.8. Сравнительная эффективность и безопасность ГИБП 32
1.9. Заключение 38
Глава 2. Материалы и методы 39
Глава 3. Результаты собственного исследования. эффективность и безопасность ГИБП 49
3.1. Эффективность и безопасность инфликсимаба у детей с ЮИА .49
3.2. Эффективность и безопасность этанерцепта у детей с ЮИА 78
3.3. Эффективность и безопасность абатацепта у детей с ЮИА 107
Глава 4 Сравнение эффективности и безопасности гибп. (инфликсимаба, этанерцепта, абатацепта) у детей с юиа .137
4.1. Сравнение эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта) у детей с системным вариантом ЮИА 137
4.2. Сравнение эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта) у детей с суставным вариантом ЮИА 148
Глава 5. Обсуждение 159
Выводы 169
Практические рекомендации 171
Список литературы
- Этиология и патогенез ЮИА
- Сравнительная эффективность и безопасность ГИБП
- Эффективность и безопасность этанерцепта у детей с ЮИА
- Сравнение эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта) у детей с суставным вариантом ЮИА
Этиология и патогенез ЮИА
Этиология ЮИА остается малоизученной до настоящего времени. ЮИА является аутоиммунным заболеванием с полигенным типом наследования, в развитии которого принимают участие ряд наследственных и средовых факторов, среди которых определенное значение придается инфекции. Наиболее частыми факторами, запускающими механизм развития болезни, являются вирусная или бактериально-вирусная инфекция, травмы суставов, инсоляция или переохлаждение, вакцинация, особенно проведенная на фоне или сразу после перенесенной инфекции [10, 119,125]. Серия иммуногенетических работ выявила связь ювенильных артритов с антигенами гистосовместимости HLA. Наиболее широко известны ассоциации HLA В27 с предрасположенностью к развитию анкилозирующего спондилита, реактивного артрита. Повышение частоты антигенов гистосовместимости I класса – А2, В27, В35 – было выявлено у детей с ЮИА в целом в различных работах. Также, стало известно, что антиген А2 ассоциирован преимущественно с ранним началом олигоартирита у девочек. Генетические ассоциации с антигенами II класса более многочисленны и комбинированы с различными типами начала и течения ЮИА по сравнению с антигенами I класса. Выявлена наиболее частая ассоциация ЮИА с антигенами гистосовместимости HLA DR-5, DR-8, DR-1. В тоже время DR-2 и DR-7 указываются как антигены II класса, встречающиеся достоверно реже у больных ЮИА, чем в популяции, и могут рассматриваться как протективные маркеры. [125,129]
Патогенез ЮИА, как и у других аутоиммунных заболеваний, сложен. Существует ряд гипотез, объясняющих основные патогенетические аспекты аутоиммунной природы ревматологических заболеваний. Согласно гипотезе молекулярной мимикрии заболевание может быть вызвано антигенными компонентами некоторых микроорганизмов, напоминающих по строению собственные антигены, в том числе и антигены гистосовместимости. Антитела, вырабатываемые в ответ на внедрение инфекционных агентов, в этом случае становятся антителами к собственным HLA-антигенам. Эти антитела связываются с HLA-молекулами, которые в наибольшей степени экспрессированы на лимфоцитах, фибробластах, хондроцитах. Затем происходит активация комплементарного каскада, что ведет к развитию воспалительного процесса и появлению клинических симптомов заболевания[10,125,129,147].
Основной постулат “рецепторной” гипотезы заключается в том, что Т-клетки имеют на своей поверхности рецепторные молекулы, которые позволяют им распознавать чужеродные антигены в комбинации с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости. При аутоиммунном заболевании иммунная система становится сенсибилизированной к собственным антигенам; в результате опосредованного воздействия активированных Т-лимфоцитов и аутоантител в организме происходят клеточные повреждения [10,72,125].
В результате реализации патологического процесса, в организме, образуется избыточное количество провоспалительных цитокинов.
Центральными воспалительными цитокинами, лежащими в основе ревматоидного воспаления являются - фактор некроза опухоли (ФНО– ), интерлейкины (ИЛ)-2, 1, 6 [4,17-19,39,76,124]. Наиболее хорошо изучена роль ФНО– в развитии ревматических заболеваний, в том числе и ЮИА, ювенильного анкилозирующего спондилита (ЮАС) [55]. С ФНО- связывают такие эффекты как активация нейтрофилов, Т и В-лимфоцитов, индукция синтеза IL-2, гамма- интерферона, активация макрофагов, индукция синтеза IL 6, развитие хронического воспаления, деструкция хряща и потеря костной ткани, развитие воспалительного ответа (лихорадка, боль, потеря веса и др.), способствование образованию острофазных воспалительных белков (СРБ, серомукоид и др.), индукция (регуляция) экспрессии межклеточных молекул адгезии и другие [4,30,64,88,99].
В результате вышеперечисленных процессов в клинической картине заболевания преобладают те или иные проявления. ЮИА характеризуется преимущественно деструктивным поражением суставов, а также патологией других органов и тканей с формированием полиорганной недостаточности различной степени выраженности [10,117,125,147].
Подходы к терапии ЮИА “Золотым стандартом” лечения ЮИА является метотрексат [13,104,125,147,153,154,157]. По данным литературы в среднем терапия метотрексатом считается эффективной у 60-80% пациентов с ЮИА. Однако, в группе детей с полиартикулярным и/или системным вариантом ЮИА процент пациентом, отвечающих на терапию метотрексатом существенно ниже, около 55%. При лечении ЮИА так же используются такие иммуносупрессивные препараты как циклоспорин А, сульфасалазин, лефлуномид и т.д. При неэффективности одного базисного иммуносупрессивного препарата в детской ревматологии используются комбинации двух и более препаратов. Однако, по нашим данным около 40% пациентов с полиартикулярным вариантом ЮИА и 56% с системным вариантом ЮИА, несмотря на массивную стандартную противоревматическую терапию, нуждаются в усилении терапии. У ряда больных назначение метотрексата, сульфасалазина, циклоспорина А вызывает развитие побочных эффектов. Несмотря на улучшение клинической картины у значительной части пациентов, продолжается прогрессирование заболевания [9,10,30,72,93,105,117].
С 90х годах ХХ-го столетия получил развитие новый подход к лечению ревматических заболеваний – биологическая терапия, предполагающая непосредственное воздействие на клетки-мишени и цитокины. Преимуществом такого метода является максимальная избирательность воздействия, позволяющая нейтрализовать необходимое звено в патогенетической цепи. Биологические препараты, полученные с помощью методов генной инженерии, представляют собой моноклональные антитела против определенных антигенов иммунокомпетентных клеток и провоспалительных цитокинов, антитела к рецепторам провоспалительных цитокинов, ингибиторы цитокинов, противовоспалительные цитокины и другие [6,10,21,33,34,67,69,92,117,120,125,142,143,155,159].
Сравнительная эффективность и безопасность ГИБП
В 2008 года в РФ зарегистрирован генно-инженерный биологический препарат с иным, по сравнению с ингибиторами ФНО-а, механизмом действия – абатацепт. Он представляет собой растворимую гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена человеческого CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4), сцепленного с модифицированным Fc (CH2 и CH3 области) фрагментом человеческого IgG1 [81, 85, 116,118,121,144,145,149].
Абатацепт модулирует ключевой ко-стимуляторный сигнал, который требуется для полной активации Т-лимфоцитов с эксперссирующимися на них CD28. Т-лимфоциты обнаруживаются в синовиальной оболочке у пациентов с ювенильным артритом. Активация Т-лимфоцитов являются важным звеном патогенеза ЮИА. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала, которые реализуются с участием антиген презентирующих клеток (АПК): идентификация специфического антигена рецепторами Т-клеток (1 сигнал); ко-стимуляторный сигнал, который обеспечивается за счет взаимодействия рецептора CD28 на Т-лимфоцитах и СD80/СD86 на АПК. Абатацепт специфически связывается с СD80/СD86, ингибируя этот ко-стимуляторный путь, в результате чего блокируется активация Т-клеток, и соответственно весь каскад последующих иммунологических реакций [145].
В клинических исследованиях показано, что абатацепт в дозах приблизительно 10 мг/кг ингибирует активацию Т-лимфоцитов, уменьшает продукцию макрофагов, фибробластоподобных синовиоцитов и В-клеток, а также подавляет острую фазу реактивации воспаления. Наблюдалось уменьшение содержания в сыворотке растворимого рецептора ИЛ 2, маркера активации Т лимфоцитов; ИЛ 6, продукта активации макрофагов и фибробластоподобных синовиоцитов; ревматоидного фактора, антитела, продуцирующиеся плазменными клетками; С-реактивного белка. Кроме того, наблюдалось уменьшение сывороточного уровня матриксной металлопротеиназы-3, которая вызывает деструкцию хряща и тканевые структурные изменения. Также наблюдалось уменьшение сывороточного содержания ФНО [14,47,53,66,106,118,121,144,145,149].
В педиатрической практике использование Абатацепта разрешено с шести лет для лечения больных с полиартикулярным вариантом ЮИА. Препарат назначается в дозе 10 мг/кг на введение внутривенно в течение 30 мин, повторные инфузии осуществляются через 2 и 4 недели после первой, каждые 4 недели в дальнейшем [24,25,45,46,48,85,86,119,121,149,152].
Эффективность абатацепта доказана в ряде зарубежных и отечественных исследованиях, как для лечения РА взрослых, так и ЮИА[1,5,8,20,81,89,107,108-110,111].
Наиболее масштабным является рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности и безопасности абатацепта, проведенное под руководством профессора Ruperto N., которое проводилось в 45 медицинских центрах. В него вошло 190 детей в возрасте от 6 до 17 лет с активным ЮИА с поражением не менее пяти суставов и неэффективностью предшествующей терапии одним и более базисным болезнь- модифицирующим противоревматическим препаратом. Абатацепт назначался в стандартной дозировке. Открытую фазу исследования завершили 170 пациентов (90%), из них у 47 больных не было выявлено признаков положительного клинического ответа по ACR pedi, они были исключены из исследования. К окончанию открытой фазы исследования (через 4 месяца) 30%-е улучшение по ACR pedi было зарегистрировано у 123 (65%) пациентов, 50%-е – у 95 (50%), 70%-е – у 54 (28%), 90%-е у 24 (13%) детей. Эффективность абатацепта была различной у детей, ранее лечившихся ингибиторами ФНО-а, и не получавших данную терапию. Так, из 57 детей, получавших в анамнезе ингибиторы ФНО-а лишь у 22 (39%) было отмечено 30%-е и более улучшение по критериям ACR pedi. В отличие от этой группы, из 133 детей, не лечившихся ингибиторами ФНО а, положительный эффект от терапии абатацептом (ACR pedi 30 и более) был достигнут у 101 (76%) ребенка. В дальнейшем, дети с положительным клиническим ответом на терапию абатацептом по критериям ACR pedi (122 ребенка) были рандомизированы на 2 группы: основная группа – 60 пациентов (дети, получающие абатацепт в течение 6 месяцев или до появления признаком рецидива артрита), контрольная группа – 62 пациента (дети, получающие в течение 6 месяцев плацебо). Целью данной фазы исследования явилось сравнение интервала времени до развития обострения у больных, лечившихся абатацептом и плацебо. Через 6 месяцев терапии в группе детей, получавших абатацепт, ACR pedi 30 было зарегистрировано у 82% пациентов, ACR pedi 50 у 77%, ACR pedi70 у 53 % , ACR pedi 90 – у 40%. В группе плацебо показатели были хуже: ACR pedi 30 у 69% пациентов, ACR pedi 50 у 52%, ACR pedi70 у 31 % , ACR pedi 90 – у 16%. Статистически достоверной разницы при сравнении результатов в двух группах получено не было. В группе детей, получавших плацебо, ответ на терапию был хуже по сравнению с аналогичным показателем на момент включения в двойную слепую фазу исследования. Риск возникновения рецидива артрита у пациентов, получавших абатацепт, был меньше, чем у пациентов, получавших плацебо (отношение рисков 0-31, 95% доверительные интервалы 0-16-0-95). Частота возникновения неблагоприятных побочных реакций была сопоставима в обеих группах. Развития серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата абатацепта отмечено не было. По результатам проведенного исследования можно сделать вывод о высокой эффективности и безопасности абатацепта [81, 149].
В ряде исследований, проведенных на популяции пациентов с РА, доказан усиливающийся с течением времени ответ на терапию абатацептом. Так, в исследовании AGREE, у пациентов с ранним РА, на втором году терапии абатацептом отмечено более существенное замедление рентгенологического прогрессирования заболевания, чем на первом году. Частота наступления ремиссии у пациентов, получавших лечение 2 года, возросла с 46,1% за первый год до 55,2% к концу второго года терапии. В исследовании AIM 72% пациентов, имеющих хороший ответ на терапию абатацептом к концу первого года, сохранили этот ответ вплоть до 5 лет непрерывного лечения[118].
Эффективность и безопасность этанерцепта у детей с ЮИА
При комплексной оценке эффективности инфликсимаба у детей с суставным вариантом ЮИА, рефрактерным к стандартной противоревматической терапии, уже к трем месяцам от начала терапии у всех детей было достигнуто 50% улучшение по критериям ACR pedi. У 9 детей (90%) было зафиксировано достижение ACR pedi-70, у троих (30%) - ACR pedi-80 и -90.
К 6 месяцам эффективность терапии инфликсимабом наросла, у 100% детей был получен ответ ACR pedi-70, у 8 детей - ACR pedi-80. У половины пациентов диагностировано достижение медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии: у одного из них 100% улучшение по критериям ACR pedi, у остальных 4-х – 90% улучшение (рисунок 3.1.10, таблица 3.1.8).
Одному ребенку, на фоне терапии инфликсимабом, к 6 месяцам от начала исследования, удалось отменить метилпреднизолон per os, продолжена комбинированная терапия метотрексатом и инфликсимабом.
Ребенку с двусторонним панувеитом, к 6-ому месяцу терапии инфликсимабом, удалось полностью купировать островоспалительный процесс в глазах.
К 9 месяцам оценить эффективность инфликсимаба было возможным у 9 пациентов. Один ребенок выбыл из исследования в связи с достижением 18-летнего возраста. К шестому месяцу от начала терапии эта девочка достигла 80% улучшения по критериям ACR pedi. В дальнейшем, терапия инфликсимабом пациентке была продолжена.
По результатам проведенного исследования, результаты, полученные в 9 и 12 месяцев, были сопоставимы. Так, к 12 месяцам, количество активных суставов сократилось в среднем до 0,9 ± 1,7 (0,9), а количество суставов с ограничением функции – до 4,8 ± 3,2 (4,5). СОЭ снизилось до 9,4 ± 10,3 (9,5) мм/ч. Количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина крови, количество иммуноглобулинов A, M, G оставались в пределах возрастной нормы. Уровень ВАШ врача снизился до 42,0 ± 3,3 (40), ВАШ пациента и родителей до 27,3 ± 13,4 (28). Функциональная недостаточность пациентов по CHAQ, через 12 месяцев от начала терапии составила 0,87 ± 0,65 (0,75) баллов, что соответствует минимальным функциональным нарушениям по критериям Dempster (рисунок 3.1.9). При комплексной оценке эффективности инфликсимаба у детей с суставным вариантом ЮИА через 9 и 12 месяцев ACR pedi-70 был достигнут всеми 10 пациентами. ACR pedi-80 и -90 получены у 7 (77,8 %) пациентов. У двоих детей (22,2%) зафиксировано развитие 100% улучшения по критериям ACR pedi. Таким образом, уже к 9 месяцу от начала терапии, у 77,8% пациентов зарегистрировано развитие медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии, сохраняющейся и в 12 месяцев от инициации инфликсимабом (рисунок 3.1.10, таблица 3.1.7).
К году терапии еще одному ребенку удалось отменить метилпреднизолон per os, другому – сульфасалазин. В дальнейшем, первый ребенок продолжил комбинированную терапию метотрексатом, сульфасалазином и инфликсимабом, второй – метотрексатом и инфликсимабом.
К 18 месяцам оценить эффективность удалось только у 5-х детей. Двое пациентов выбыло из исследования по причине достижения ими 18 - летнего возраста. Еще двоим детям терапия была прервана, в связи с отсутствием препарата в лечебно-профилактическом учреждении по месту жительства.
Среди оставшихся детей из подгруппы с суставным вариантом ЮИА, к 18 месяцам исследования, отмечена тенденция к небольшому снижению эффективности терапии инфликсимабом. Немного увеличилось количество активных суставов до 2,2 ± 0,8 (2,0), суставов с ограничением функции – 5,4 ± 1,9 (5,0). Средний уровень СОЭ был в пределах 14,3 ± 9,4 (13) мм/ч, ВАШ врача – 56,7 ± 10,8 (53), ВАШ пациента и родителей – 31,4 ±10,7 (30), CHAQ – 1,5 ± 1,1 (1,5). В иммунологическом анализе крови отмечено небольшое нарастание уровня иммуноглобулина G до 1630 ± 216 (1670) мг/дл.
К 18 месяцам от начала терапии 70% улучшение по критериям ACR pedi было получено у всех 5-х детей, 80% - у двоих, 90% и 100% - у одного ребенка (рисунок 3.1.10, таблица 3.1.8).
К 24 месяцам оценить эффективность инфликсимаба удалось только у 4- х пациентов. Еще 1 мальчик, со 100% ответом в 18 месяцев, выбыл из исследования так как длительность терапии не достигла 24 мес. Среди оставшихся детей, у одного ребенка, с олигоартикулярным вариантом ЮИА и двусторонним ревматоидным увеитом, отмечено снижение эффективности терапии. По результатам исследования им было достигнуто только 50% улучшение по критериям ACR pedi. В дальнейшем, этот мальчик был переведен на терапию адалимумабом. У остальных троих детей было достигнуто 70% улучшение по критериям ACR pedi, и у одного из них – 80% (рисунок 3.1.10, таблица 3.1.7).
Среди нежелательных явлений, у двоих детей отмечено развитие инфузионных реакций в виде тошноты, гиперемии лица, головокружения, купированные при замедлении проведения инфузии. Еще у одного из наблюдаемых детей отмечено развитие рецидивирующего афтозного стоматита. У остальных детей, на фоне терапии инфликсимабом, не было зарегистрировано развитие нежелательных явлений.
Таким образом, использование инфликсимаба у больных с суставным вариантом ЮИА, оказалось высокоэффективным, с быстрым наступлением ответа на проводимую терапию. На фоне лечения инфликсимабом отмечалось существенное снижением активности суставного синдрома и лабораторных показателей. Уже к 9 месяцам от начала терапии у 77,8% пациентов на фоне терапии инфликсимабом была достигнута стойкая клинико-лабораторная медикаментозная ремиссия (ACR pedi 90-100).
Сравнение эффективности и безопасности инфликсимаба у детей с системным и суставным вариантами ЮИА.
В исследование вошло 30 детей, получающих инфликсимаб: 20 с системным вариантом ЮИА и 10 с суставным. В подгруппе с суставным вариантом ЮИА количество мальчиков значительно преобладало над количеством девочек. В подгруппе с системным вариантом, напротив, количество девочек в два раза превышало количество мальчиков. В исследование вошли дети со средним возрастом 11,4 ± 3,3 (11,8) года, от 5 до 17 лет, длительность заболевания была больше в подгруппе с системным вариантом ЮИА. Манифестация заболевания у детей с системным вариантом приходилась на 3,8 ± 3,3 года, в подгруппе с суставным вариантом позже – 7,0 ± 4,2 года.
К моменту назначения инфликсимаба статистически достоверной разницы в активности основного заболевания получено не было. Однако, у детей с системным вариантом среднее количество активных суставов, суставов с ограничением функции были выше по сравнению с детьми с суставным вариантом заболевания. Это различие, скорее всего, связано с тем, что манифестация заболевания у детей с системным вариантом заболевания была в более раннем возрасте и длительность заболевания на момент инициации инфликсимабом больше, что привело к выраженному поражению суставов (таблица 3.1.9).
Сравнение эффективности и безопасности ГИБП (инфликсимаба, этанерцепта и абатацепта) у детей с суставным вариантом ЮИА
При комплексной оценке эффективности абатацепта у детей с суставным вариантом ЮИА, рефрактерным у стандартной противоревматической терапии, ACR pedi-30 был достигнут у 100% детей, ACR pedi-50 – у 15-и из 21 (71,4%), ACR pedi-70 – у 9-и (43%), ACR pedi-80 – у 2-х детей (9,5%), ACR pedi-90 – у одного (4,8%) (таблица 3.3.9, рисунок 3.3.10).
К 6 месяцам от начала терапии абатацептом одному ребенку с 70% ответом по критериям ACR pedi удалось отменить преднизолон per os и сульфасалазин, другой девочке - сульфасалазин, после чего была продолжена комбинированная терапия абатацептом и метотрексатом 10 мг/м2 с хорошим эффектом. Еще одному ребенку с 30% ответом по критериям ACR pedi напротив комбинированная терапия абатацептом и метотрексатом была усилена лефлуномидом. В дальнейшем у этого ребенка развилось стойкое 70% улучшение, к 12 месяцам удалось отменить метотрексат, была продолжена терапия абатацептом и лефлуномидом с хорошим эффектом. У девочки с ACR pedi 90 к 6-ому месяцу от начала терапии, удалось отменить метотрексат, в дальнейшем девочка находилась на монотерапии абатацептом со 100% улучшением.
К 12 месяцам от начала терапии оценить эффективность абатацепта удалось у 18 детей. Два ребенка выбыли из исследования в связи с прерыванием курса лечения по месту жительства, одна девочка еще не достигла 12-месячной продолжительности курса лечения абатацептом. Среди оставшихся 18 детей отмечалось дальнейшее снижение числа активных суставов до 2,2 ± 4,8 (3). Количество суставов с ограничение функции, по сравнению с результатами, полученными в 6 месяцев, осталось без существенной динамики, и составило 5,4 ± 8,6 (5) (рисунок 3.3.6).
К 12 месяцу только у одного ребенка сохранялась II степень активности заболевания, еще у двоих детей – I степень активности. У остальных детей лабораторные показатели полностью нормализовались (0 степень активности заболевания). Средний показатель СОЭ снизился до 9,7 ± 6 (8) мм/ч, СРБ – не выявлен ни у одного пациента (рисунок 3.3.7). Количество тромбоцитов, гемоглобина, иммуноглобулинов, эритроцитов, лейкоцитов варьировали в пределах возрастной нормы.
Показатели ВАШ врача снизились до 40,7 ± 22 (40) баллов, ВАШ пациента и/или его родителей оставались без существенной динамики по сравнению с результатами 6 месяцев – 32,1 ± 14 (25) (рисунок 3.3.8). Функциональная недостаточность пациентов через 12 месяцев от начала терапии составила 0,6 ± 0,54 (0,5) (рисунок 3.3.9).
При комплексной оценке эффективности терапии абатацепта, спустя 12 месяцев от начала терапии ACR pedi-50 был достигнут у 15 (83,3%) детей, ACR pedi-70 – у 11-и (61,1%) детей, ACR pedi-80- у 7 (38,9%), ACR pedi-90- у 7 (38,9%), ACR pedi-100- у 1 (5,6%) (таблица 3.3.8, рисунок 3.3.10).
Как уже было сказано ранее, к 12-ому месяцу лечения одной девочке, получавшей комбинированную терапиию абатацептом, метотрексатом и лефлуномидом с 70% ответом, удалось отменить метотрексат. Еще одному ребенку с 50% ответом, в связи с частыми ОРВИ и рецидивирующими афтозными стоматитами было решено отменить циклоспорин А и снизить дозу метотрексата с 15 мг/м2 до 10 мг/м2 . Этому пациенту была продолжена комбинированная терапия метотрексатом 10 мг/м2 и абатацептом с хорошим эффектом (ACR pedi-90 к 18-ому месяцу лечения).
К 18 месяцам от начала исследования оценить эффективность терапии удалось только у 12 детей. Четыре пациента не достигли 18-месячной продолжительности лечения абатацептом. Одной девочке, с 90% ответом, терапия была прервана по месту жительства в связи с проблемами поставки препарата по месту жительства. У еще одного ребенка к 16-ому месяцу лечения абатацептом, метотрексатом и циклоспорином А, развилось распространенное герпетическое поражение кожи и слизистых. В связи с этим терапия абатацептом была прекращена, в дальнейшем девочка находилась на монотерапии метотрексатом.
Среди оставшихся 12 пациентов, продолжающих лечение абатацептом, количество активных суставов составило 2,0 ± 3,1 (2), количество суставов с ограничением функции – 5,2 ± 9 (6) (рисунок 3.3.6).
К 18 месяцам терапии нормализация иммунологических и гуморальных показателей крови (0 степень активности заболевания) отмечалась у 10 детей (83,3%), у двоих детей сохранялась I степень активности заболевания. СОЭ в среднем составляло 8,5 ± 5,7 (6) мм/ч, СРБ не определялся (рисунок 3.3.7). Количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, иммуноглобулинов A, M, G, уровень гемоглобина крови оставались в пределах возрастной нормы.
ВАШ врача (43 ± 26 (40)), ВАШ пациента и/или его родителей (24 ± 21 (26)), уровень функциональной недостаточности (0,625 ± 0,75 (0,3)) оставались без существенной динамики (рисунок 3.3.8-3.3.9).
При комплексной оценке к 18 месяцам от начала терапии 50% улучшение (ACR pedi-50) было получено у 10 детей (83,3%). ACR pedi-70 получен у 8 (66,7%). ACR pedi-80 и ACR pedi-90 – у 4-х детей (33,3%), ACR pedi-100 – у 2-х (16,7%). Таким образом, клинико-лабораторная медикаментозная ремиссия, к 18 месяцам от начала терапии, была получена у 4-х детей (90% и 100% ответ). У одного ребенка, с 90% ответом, полученным в 12 месяцев от начала терапии, после перенесенной на 16-ом месяце ветряной оспы, отмечено значительное ухудшение состояния (наросли суставной синдром, лабораторная активность, появились жалобы на артралгии, утреннюю скованность). К 18-ому месяцу терапии абатацептом в комбинации с метотрексатом у него снизилась эффективность до 30% ответа по ACR-pedi. В связи с этим, терапия абатацептом была остановлена и назначен этанерцепт с хорошим эффектом (таблица 3.3.8, рисунок 3.3.10).
Одному ребенку с 50% ответом, в связи с повышение трансаминаз, был отменен лефлуномид, продолжена монотерапия абатацептом. Еще двоим девочкам, со 100% и 90% ответом был отменен метотрексат, так же продолжена монотерапия абатацептом.
