Введение к работе
Актуальность темы
Ювенильный анкилозирующий спондилит (ЮАС) - хроническое системное воспалительное заболевание, приводящее к поражению периферических суставов, сухожильно-связочного аппарата и позвоночника, часто начинающееся преимущественно у мальчиков до 15-летнего возраста. Ювенильный анкилозирующий спондилит относится к группе серонегативных спондилоартритов. Этим заболеваниям свойственны следующие общие черты: несимметричный олигоартрнт преимущественно нижних конечностей, энтезиты, сакроилиит и поражение других отделов позвоночника, а также передний увеит, аортит, наследственная предрасположенность, частое наличие HLA-B27 и отсутствие ревматоидного фактора (РФ) в сыворотке крови (Horneff G., Burgos-Vargas R, 2009, Никишина И.П., 2004).
Для ювенильного анкилозирующего спондилита характерно нарушение функции суставов, что приводит к инвалидности в течение нескольких лет болезни. Ранняя инвалидизадия детей, страдающих ювенильиым анкилозирующим спондилитом, сопровождается значительным снижением качества жизни, низкой социальной активностью родителей, существенными затратами на содержание ребенка-инвалида (Tse S.M.L., Burgos-Vargas R., 2005, Алексеева Е.И., 2008).
Предотвратить прогрессирование болезни может только патогенетическая терапия иммунодепрессантами на ранних стадиях болезни, до развития необратимых изменений в суставах и позвоночнике. Однако недостаточная изученность иммунопатогенеза ювенильного анкилозирующего спондилита обуславливает трудность выбора оптимальной схемы его лечения (Sulpice М, Deslandre CJ, 2008).
Современные методы исследования системы иммунобиологического надзора способствуют выявлению новых факторов, играющих важную роль в развитии ювенильного анкилозирующего спондилита и, следовательно, определяющих основные направления терапии. В настоящее время особенно перспективным является применение биологических генно-инженерных препаратов, оказывающих влияние на различные звенья патогенеза болезни (Gerloni V, Pontikaki 1, 2005).
Особый интерес вызывает использование моноклональных антител к ФНО а, максимальная избирательность которых обеспечивает селективное действие на иммунную систему, позволяющее устранить необходимое звено в патогенетической цепи (Насонов Е.Л., 2001, Kalden J.R., 2002, Lorenz Н.М., 2002). Высокая специфичность антител исключает возможность их неспецифических влияний на другие иммунологические процессы и в минимальной степени затрагивает физиологические механизмы функционирования иммунной системы. Эти свойства позволяют существенно снизить риск «генерализованной иммуиосупрессии», которая характерна для других противовоспалительных лекарственных средств, таких как глюкокортикоиды и цитотоксические препараты.
Терапевтическая эффективность и безопасность химерных моноклональных антител к ФНОа - инфликсимаба была доказана в многочисленных клинических исследованиях (Braun J., 2002, 2006, Brandt J., 2002, 2003, Baeten D, 2000, 2002, Baraliacos X.,2005, Collantes-Estevez E., 2003). У детей, страдающих ювенильным анкилозирующим спондилитом, подобные исследования не проводились, а имеются лишь данные об оценке эффективности препарата у небольшого контингента больных (Gerloni V, 2005, Tse SM, 2005, Burgos-Vargas R, 2007).
Учитывая неуклонно прогрессирующее, агрессивное течение ювенильного анкилозирующего спондилита, быстрое развитие деструкции суставов, инвалидизации пациентов и значительное снижение их качества жизни, анализ эффективности и безопасности лечения инфликсимабом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом чрезвычайно актуален.
Цель исследования: провести сравнительный анализ эффективности и безопасности генно-инженерной биологической терапии химерными моноклональными антителами к ФНОа инфликсимабом и классическим иммунодепрессантом сульфасалазином у детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом.
Задачи исследования
-
Провести сравнительный анализ влияния терапии инфликсимабом и сульфасалазином на клинические и лабораторные показатели активности болезни у пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом.
-
Изучить динамику функциональной активности и качества жизни пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом на фоне лечения инфликсимабом и сульфасалазином.
-
Оценить эффективность терапии инфликсимабом и сульфасалазином у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов.
-
Проанализировать влияние терапии инфликсимабом на суставные и аксиальные проявления болезни у детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом в возрасте с 14 лет по критериям международной рабочей группы Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS).
-
Изучить спектр нежелательных явлений антиФНО терапии и лечения сульфасалазином у детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом.
-
Сформулировать показания к антиФНО терапии у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом.
Научная новизна.
Впервые проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности генно-инженерной биологической терапии химерными моноклональными антителами к ФНОа инфликсимабом и классическим иммунодепрессантом сульфасалазином у большого контингента больных с ювенильным анкилозирующим спондилитом.
Доказано, что биологическая терапия генно-инженерным препаратом, ингибитором ФНОа инфликсимабом у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом достоверно эффективней, чем лечение классическим иммунодепрессантом сульфасалазином. АнтиФНО терапия обеспечивает быстрое снижение активности болезни, восстановление функции периферических суставов и позвоночника, повышение качества жизни детей, останавливает прогрессирующее течение болезни и предотвращает инвалидизацию пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом.
Установлено, что химерное моноклональное антитело инфликсимаб обладает достоверно более быстрым и выраженным противовоспалительным эффектом, чем классический иммунодепрессант сульфасалазин. У пациентов, лечившихся инфликсимабом, число суставов с активным артритом, СОЭ и сывороточная концентрация СРБ достоверно снизились уже через 6 недель терапии. У детей, получавших сульфасалазин, достоверная положительная динамика этих показателей появилась только на втором году лечения. Через год суставы с активным артритом не выявлялись у 58(100%) и 8(16%) детей, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, а лабораторные показатели (СОЭ, СРБ) соответствовали нормальным значениям у 98% и 12% в обеих группах, соответственно.
Показано, что лечение инфликсимабом оказывает модифицирующее влияние на течение ювенильного анкилозирующего спондилита. Об этом свидетельствует полное восстановление функции суставов у 45% больных уже через 6 недель. Сульфасалазин не оказывает такого влияния на течение болезни. У 84% больных, лечившихся иммунодепрессантом, в течение года сохранялось нарушение функции в периферических суставах. Через год нормальная функциональная способность отмечалась у 69% и 16% пациентов, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, соответственно.
Выявлено, что высокая терапевтическая эффективность инфликсимаба обеспечивает быстрое повышение качества жизни детей, страдающих ювенильным анкилозирующим спондилитом. Качество жизни по индексу CHAQ на фоне антиФНО терапии достоверно повысилось к 6 неделе лечения, через год у 76% больных показатели состояния здоровья и качества жизни снижены не были. У детей, лечившихся сульфасалазином, качество жизни достоверно повысилось только через 1 год терапии, за весь период наблюдения оно не достигло аналогичного показателя основной группы.
Доказано, что у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом инфликсимаб достоверно эффективней, чем сульфасалазин и по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР педи). Через 54 недели наблюдения 30%, 50%, 70% улучшение по критериям АКР педи наблюдалось у 100%, 100%, 89% детей, лечившихся инфликсимабом и у 78%, 42%, 12% - сульфасалазином. Хороший и отличный эффект были зарегистрированы у 100% и 89% пациентов основной группы и у 42% и 12% пациентов группы сравнения, соответственно. Через 2 года -
хороший и отличный эффект отмечался у 100% и 100%, 100% и 48% больных, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, соответственно.
Доказано, что терапия генно-инженерным биологическим препаратом инфликсимабом при ювенилыюм анкилозирующем спондилите индуцировала развитие статуса неактивной болезни в достоверно более короткие сроки и у большего числа больных, чем лечение классическим иммунодепрессантом сульфасалазином. Через 54 недели терапии (1 год) фаза неактивной болезни была зафиксирована у 78% и 16% детей, лечившихся инфликсимабом и сульфасалазином, через 2 года (102 недели наблюдения) -у 95% и 24% пациентов, соответственно.
Впервые установлено, что у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом с поражением позвоночника химерные моноклональные антитела оказывают терапевтическое влияние как на активность суставного синдрома, так и на и аксиальные проявления болезни. Через неделю наблюдения у этого контингента больных активность болезни по индексу BASDA1 снизилась в 2 раза, выраженность функциональной недостаточности по индексу BASFI - в 10 раз, ригидность позвоночника по пробе Томайера сократилась в 2 раза. Через год индексы BASDAI, BASFI и симптом Томайера равнялись 0, что свидетельствует о неактивной стадии болезни, полной функциональной активности больных и восстановлении подвижности позвоночника.
Показано, что инфликсимаб и сульфасалазин обладают хорошей переносимостью. У 79% и 74% больных ювенильным анкилозирующим спондилитом из обеих групп нежелательных явлений терапии не было. Вместе с тем, в связи с химерным строением молекулы на фоне лечения инфликсимабом повышается риск развития трансфузионных реакций - у 14%; а в связи с лизисом макрофагов - туберкулеза - у 7% больных; на фоне лечения сульфасалазином повышается риск развития гепатотоксического эффекта - у 18% детей в исследовании.
Показаниями для назначения инфликсимаба являются: персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев, наличие аксиальных проявлений болезни, быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность традиционной противоревматической терапии в течение 3-6 месяцев лечения.
Практическая значимость.
Проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности генно-инженерного биологического препарата - инфликсимаба и классического иммунодепрессанта - сульфасалазина. Оценено влияние терапии инфликсимабом на активность суставного синдрома, экстраартикулярные проявления и лабораторные показатели активности у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом. Изучена динамика функциональной активности и качества жизни пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом на фоне лечения инфликсимабом. Проведен
сравнительный анализ эффективности терапии инфликсимабом и сульфасалазином у пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом. Оценена эффективность терапии инфликсимабом и сульфасалазином по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКР педи) у больных ювенильным анкилозирующим спондилитом и у подгруппы детей в возрасте от 14 до 18 лет с выраженными аксиальными проявлениями болезни по критериям рабочей группы ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis).
Показано, что биологическая терапия генно-инженерным препаратом инфликсимабом достоверно эффективней, чем лечение классическим иммунодепрессантом сульфасалазином. Назначение антиФНО терапии обеспечивает ремиссию суставного синдрома, восстановление движений в суставах и позвоночнике, нормализацию лабораторных показателей активности, повышение качества жизни детей с ювенильным анкилозирующим спондилитом.
Разработаны показания для назначения ингибитора ФНОа при ювенцльном ашшлозирующем спондилите. Они включают персистирование воспалительной активности в течение 3-6 месяцев, наличие аксиальных проявлений болезни, быстрое (в течение 6 месяцев) нарастание функциональной недостаточности суставов, снижение повседневной активности и качества жизни пациентов, неэффективность традиционной противоревматической терапии в течение 3-6 месяцев лечения.
Апробация работы
Материалы исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции "Ранние стадии ревматических заболеваний" (Москва, ноябрь 2008), 4 Европейском конгрессе педиатров (Москва, июль 2009), XVI съезде педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, февраля 2009), V съезде ревматологов (Москва, март 2009), Translational Research in Paediatric Rheumatology - TRIPR (Италия, Генуя, май 2009, июнь 2010).
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, включая 2 статьи в рецензируемых ВАК РФ журналах.
Объем и структура диссертации
