Введение к работе
Актуальность темы
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) относятся к числу наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии с высоким уровнем медико-социальной значимости, выделяясь нарастающей распространенностью, сохраняющейся высокой частотой осложнений и, соответственно, хирургических вмешательств. Клинико-патогенетические аспекты ВЗК продолжают активно изучаться многими отечественными и зарубежными учеными [Белоусова Е.А., 2005; Ekbom A., 2000; Feller A.C. et al., 2007]. При этом, несмотря на широкое освещение данной проблемы, механизмы развития ВЗК и, в частности, язвенного колита (ЯК), остается неясными, что, в свою очередь, в определенной степени влияет на течение и исход заболевания, и определяет направления современной терапии [Faubion W.A. et al., 2001; Feller A.C., 2007; а Van Assche G. et al., 2006].
Известно, что воспаление при ВЗК рассматривается как иммунная реакция с повреждением слизистой оболочки (СО) толстой кишки. При этом инициация иммунных, мезенхимальных и эпителиальных клеток, повреждение и восстановление СО кишки являются следствием сложного взаимодействия биохимических медиаторов, высвобождающихся активированными кишечными клетками [Tsukada Y. et al., 2002]. К последним относят цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты и факторы роста (ФР), играющие важную роль в регуляции активности воспалительного процесса [Stadnicki A. et al., 2009]. В последние годы большое внимание уделяется изучению профиля про- и противовоспалительных цитокинов, как одному из ведущих факторов в патогенезе ВЗК [Царегородская Т.М., 2004; Autschbach F. et al., 2002]. Ключевую роль среди цитокинов провоспалительного действия играет фактор некроза опухоли-a (ФНО-a) [Козлов В.А., 2002; Мазанкова Л.Н. и соавт., 2006; Симбирцев А.С., 2002; Schreiber S. . et al., 2001]. Многочисленные исследования подтверждают многообразие биологических реакций, связанных с его избыточной продукцией при ЯК. В том числе, активацию клеток воспалительного инфильтрата стенки кишки, образование свободных кислородных радикалов, повышение сосудистой проницаемости и усиление миграции лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления [Schreiber S. et al., 2001; Sandborn W. et al., 2005; Rutgeerts P. et al., 2005].
В последние годы в литературе активно обсуждается роль оксида азота (NO) в патоморфозе ЯК [Ванин А.Ф., 1998; Ивашкин В.Т., 2000]. NО позиционируется как первый представитель нового класса сигнальных молекул, осуществляющих межклеточную коммуникацию в разных тканях и системах организма [Данилович Ю.В., 2001; Реутов В.П., 2002]. Более того, существует мнение, что именно NО, реагируя со свободными радикалами кислорода, образует пероксинитриты, продукты распада которых вызывают изъязвление СО пищеварительного тракта. Однако результаты исследований, в первую очередь экспериментальных, неоднозначны [Yoshida Y., 2000; Yamaguchi F. et al., 2001]. Так, применение препаратов-ингибиторов продукции NO на модели воспаления в толстой кишке привело к разнонаправленным результатам, как к прогрессированию экспериментального колита, так и к ограничению воспаления [Аrmstrong A.M., 2000]. В тоже время высокий уровень iNOS и продукции NO характеризует случаи, которые являются рефрактерными к известной терапии заболевания, что предполагает перспективу в виде разработки блокаторов главного лимитирующего фактора образования NO [Leonard N. et al., 1998]. Установлено, что сосудистый эндотелий является важной структурой в коммуникации между кровотоком и сосудистой стенкой, а эндотелин I выступает предиктором тяжести и исхода ряда патологических состояний [Гомазков О.А., 2000]. Кроме этого эндотелий сосудов рассматривается в качестве многофункционального эндокринного органа, как важная система регуляции тонуса сосудов, свертывания крови, и, что особенно важно, иммунологической резистентности организма [Марков Х.М., 2005]. Роль эндотелина I в патогенезе ЯК практически не изучена, а большинство исследований в этом направлении ограничено экспериментальными работами. Так, Sugimachi M. (2001) установлено, что эндотелин I участвовал в повреждении СО толстой кишки крыс при остром воспалении, индуцированном ацетиловой кислотой. Особое значение в патогенезе ВЗК приобретают ФР, так как известно, что они могут, с одной стороны, определять восприимчивость СО толстой кишки к повреждению, а с другой, способность ткани к восстановлению [Luster A.D., 1998; Loftus E.V., 1998; Beck P., 1999; Del Zotto B. et al., 2003; Ebert E.C., 2009]. Перспективным при ЯК является изучение сосудисто-эндотелиального (СЭФР) – гликопротеина, связывающегося только с эндотелиальными клетками и стимулирующего их пролиферацию, рассматриваемого как один из важных индукторов опухолевого ангиогенеза [Griga T., 2002]. Kanazawa S. et al. (2001) высказали предположение, что метаболически взаимосвязь и взаимозависимость между СЭФР, эндотелином I и NO вносят значительный вклад в изменение клеточной пролиферации, что может способствовать формированию ЯК.
По-прежнему актуальной остается проблема лечения больных с ВЗК. Внедрение современных инновационных технологий лечения в виде средств биологической терапии является существенным прогрессом в ведении этих пациентов [Ardizzone S., 2005; Chey W.Y., 2001]. Более того, по мнению Zisman N. et al. (2007), данная группа препаратов не только имеет преимущество в виде достижения стойкой ремиссии, способствуя значительному улучшению качества жизни, но и перспективна для больных с гормонорезистентностью, а также с позиций экономической выгоды. Однако до настоящего времени недостаточно изучены вопросы о влияния антицитокиновой терапии и компонентов базисного лечения ЯК на систему вазоактивных регуляторов, динамика которых могла бы служить критерием прогнозирования эффективности проводимого лечения.
Малочисленные данные о статусе вазоактивных соединений при ЯК, а так же взаимосвязь системы эндотелинов с циклом NO и ФР обусловливает перспективность изучения указанного направления при этом заболевании.
Цель исследования: оценить роль вазоактивных регуляторов и их связь с клинико-патогенетическими характеристиками ЯК в формировании и хронизации заболевания, определив возможности оптимизации терапии.
Задачи исследования:
-
Охарактеризовать клинико-патогенетические особенности ЯК на фоне 12 недельного курса базисной и биологической (антицитокиновой) терапии.
-
Оценить клиническую эффективность базисной и антицитокиновой терапии инфликсимабом у больных с индуцированной ремиссией ЯК в 3 летнем проспективном наблюдении.
-
Изучить содержание метаболитов оксида азота, активности нитрооксидсинтазы в крови и СО толстой кишки у больных с ЯК в разные фазы течения заболевания.
-
Исследовать характер изменений содержания СЭФР в крови и в СО толстой кишки у больных с ЯК в период рецидива и ремиссии заболевания.
-
Оценить функцию эндотелия и выраженность ее нарушений по содержанию в крови и СО толстой кишки эндотелина I у больных с ЯК в зависимости от тяжести течения заболевания.
-
Определить продукцию ФНО-a и ТФР-1 в крови и СО толстой кишки у больных с ЯК на фоне базисного лечения и индукционного курса антицитокиновой терапии инфликсимабом.
-
Оценить вклад вазоактивных регуляторов в патогенез ЯК, определив их диагностический и прогностический потенциал.
Научная новизна работы
Впервые у больных с ЯК проведено комплексное исследование вазоактивных регуляторов: метаболитов оксида азота, нитрооксидсинтазы, эндотелина I, СЭФР и ФНО-a в различных биологических средах, а также на фоне базисного лечения и индукционного курса антицитокиновой терапии инфликсимабом.
Получены новые данные о состоянии функции эндотелия и характере ее нарушений по показателям уровня эндотелина I и СЭФР в СО толстой кишки при ЯК.
Установлено, что ранний рецидив ЯК сопряжен с сохраняющимися после 12 недельного курса индукционной терапии базисными средствами низкими уровнем NOx и активностью NOS в СО толстой кишки в комбинации с дискордантными изменениями продукции ФР (ТФР-1, СЭФР), ФНО-a и высоким уровнем эндотелина I в сыворотке крови и СО толстой кишки.
Впервые выявлено, что проведение полного курса антицитокиновой терапии инфликсимабом индуцирует клиническую ремиссию у 85% больных с тотальной формой ЯК и ассоциировано с дискордантными изменениями продукции компонентов системы вазоактивных регуляторов, ФР и ФНО-a в СО толстой кишки.
Практическая значимость работы
Высокий эффект индукционной антицитокиновой терапии инфликсимабом у больных с тяжелым течением ЯК может быть рекомендован для более широкого использования в качестве базисного курса лечения рецидива заболевания.
Исследование метаболитов оксида азота, нитрооксидсинтазы в динамике позволяет мониторировать течение ЯК и оценить его ответ на проводимую терапию.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
У больных с ЯК рецидив заболевания сопровождается взаимозависимыми изменениями в системе вазоактивных регуляторов (эндотелин I, NOx, NOS), факторов роста (СЭФР, ТФР-1), а также ФНО-a.
Низкий уровень NOx и активности NOS в сочетании с сохраняющейся интенсивной продукцией ФНО-a, ТФР-1 могут быть представлены в качестве критериев прогноза низкой эффективности базисного лечения ЯК
Дискордантные изменения продукции компонентов системы вазоактивных регуляторов (NOx, эндотелин I, СЭФР), ФР (ТФР-1), ФНО-a в СО толстой кишки после полного курса антицитокиновой терапии инфликсимабом являются доказательными маркерами клинической ремиссии у больных с тотальной формой ЯК.
Апробация работы
Основные положения диссертации изложены в 12 печатных работах в Российских журналах, доложены на 6 съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006), II Национальном Конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2007), на 15 Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2009).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 85 таблиц, 6 рисунков, 2 приложения. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 236 источников, в том числе 189 зарубежных авторов.
