Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Аутоиммунные заболевания внутреннего уха (обзор литературы) 11
1.1. Современные представления об аутоиммунных заболеваниях внутреннего уха :... Л1
1.2. История возникновения понятия об аутоиммунном заболевании внутреннего уха 17
1.3. Патогенетические механизмы аутоиммунного заболевания уха 18
1.4. Содружественный лабиринтит как одно из проявлений аутоиммунного заболевания внутреннего уха 25 «
1.5. Клиника и диагностика аутоиммунного заболевания внутреннего уха 26
1.6. Лечение аутоиммунного заболевания внутреннего уха 29
Глава II. Материалы и методы исследования 34
2.1.Общая характеристика обследуемых больных... 34
2.2. Методы клинического обследования 40
2.3. Методы аудиологического обследования 41
2.4. Методы иммунологического обследования 44
2.5. Методика лечения 47
2.6. Критерии определения эффекта лечения 49
2.7. Статистическая обработка формулировка выводов и рекомендаций 50
Глава III. Характеристика собственного клинического материала 53
3.1. Характеристика исследуемой группы больных 53
3.2. Аутоиммунное заболевание внутреннего уха в форме идиопатической сенсоневральной тугоухости 54
3.3. Аутоиммунное заболевание внутреннего уха протекающее по типу болезни Меньера 55
3.4. «Содружественный лабиринтит» 56
3.5. Аутоиммунное заболевание внутреннего уха в сочетании с системным аутоиммунным заболеванием, после прививок, беременности и родов 60
Глава IV. Сравнительная характеристика результатов и оценка эффективности проведенного лечения 62
4.1 .Характеристика полученных результатов и оценка достоверности.. 62
4.1.1 .Проверка достоверности изменений слуха в исследуемой и контрольной группах 62
4.1.2 Оценка достоверности изменений слуха на речевой аудиометрии в исследуемой и контрольной группе 65
4.2. Соотношение больных с различными изменениями слуха в исследуемой группе 66
4.3. Характеристика состояния иммунитета в исследуемой и контрольной группах 71
4.4. Исследование уровня содержания аутоантител к различным модификациям ДНК у больных с АЗВУ 79
Заключение 84
Выводы 93
Практические рекомендации 95
Список литературы 97
Приложение 119
- История возникновения понятия об аутоиммунном заболевании внутреннего уха
- Методы клинического обследования
- Аутоиммунное заболевание внутреннего уха в форме идиопатической сенсоневральной тугоухости
- Оценка достоверности изменений слуха на речевой аудиометрии в исследуемой и контрольной группе
Введение к работе
Актуальность исследования. Сенсоневральная тугоухость (СНТ) одна из основных и неразрешенных проблем сурдологии, так как составляет 68-80 % слабослышащих и глухих (О. К. Патякина., 2000). Наряду с вирусной, сосудистой и другими причинами возникновения СНТ встречается большое количество случаев идиопатической СНТ. Данный вид патологии, по мнению многих исследователей, может быть отнесен к аутоиммунному заболеванию внутреннего уха (АЗВУ) (Гюллинг Э. В., 1969; Приходько О. М., 1993; Гофман В. Р., Артюшкин А. В., Корюкин В. Е., 1995; Беличева Э. Г., Бубнова Л. Н., Линьков В. И., 2007; McCabe В. F., 1979, 1991; Arnold W. J., 1987; Barna В. P., 1997; Garcia Berrocal J. R., 2000; Abbate A., 2001; Gloddek В., 2002; Harris J. P., 1983,2004).
Традиционная вазоактивная и витаминотерапия, в этом случае, неэффективны и противопоказаны. СНТ и головокружение иногда являются единственными и ведущими симптомами некоторых системных аутоиммунных заболеваний (АИЗ), особенно, в начальных стадиях.
В. F. McCabe в 1979 году, в результате клинического опыта улучшения слуха при иммуносупрессивной терапии АИЗ, ввел понятие «аутоиммунное заболевание внутреннего уха» (АЗВУ).
Иммунопатологические процессы в столь маленьком, запрятанном в височную кость образовании, могут повредить тонкие структуры лабиринта и не диагностируются лабораторными и традиционными иммунологическими исследованиями. Прижизненная биопсия невозможна, посмертные гистопатологические находки обнаруживают последнюю стадию любого воспаления - фиброз и/или оссификацию структур внутреннего уха (Harris J. P., 1983-2004).
В связи с отсутствием точных методов идентификации аутоиммунных процессов во внутреннем ухе основными диагностическими критериями служат
своеобразная клиника заболевания и положительный ответ на пробное иммуносупрессивное лечение кортикостероидами (КС) (Sargent Е. W., 2000; Ryan F. А., 2000; Solares С. А., 2003; Ochoa V. М., Weider D. J., 2003).
К АЗВУ в настоящее время относят часть идиопатической СНТ, болезни Меньера, поражения лабиринта при отосклерозе, болезни Лайма, вирусных гепатитах, сифилисе, поражение контралатерального, ранее здорового уха после односторонних латеробазальных переломов, всевозможных травм, в том числе оперативных, деструктивного лабиринтита (Решетников Н. Н., 1992; Ryan F. А., 2000; Harris J. P., 1983-2004; ten Cate W. J., Bachor E., 2005).
Доказано, что самые разнообразные белки тканей внутреннего уха могут играть роль протеинов-мишеней (Hughes G. В., 1986, 1993; Boulassel М. R., 2001, Tomiyama S., 2002). Было выделено множество антигенных фракций с различным молекулярным весом при экспериментальном аутоиммунном лабиринтите, подтверждая гипотезу существования множества видов аутоантител (ААТ) при АЗВУ.
Исходя из фундаментальных представлений об аутоиммунитете следует признать бесперспективность поисков специфических только для АЗВУ антигенов и\или их антител. Дело в том, что в дифференциальной диагностике АИЗ сохраняется ряд проблем, сдерживающих разработку стандартизированной системы диагностических и прогностических критериев оценки развития заболевания. Одной из таких проблем является феномен поликлональности и полимодальности ААТ, лежащий в основе современных представлений об аутоиммунитете и составляющий основу концепции этиопатогенеза аутоиммунных форм патологии (Сучков С. В., Наумова Т. Е., Третьяк Е. Б., 2004). Особое место среди них занимают ААТ к ДНК. Присутствие ДНК-связывающих ААТ в сыворотке крови больных давно используется как один из иммунологических признаков АИЗ. В доступной литературе мы не обнаружили случаев использования метода определения уровня ААТ к различным модификациям ДНК у больных с АЗВУ.
АЗВУ по-прежнему является диагнозом, выставляемым клинически, а решающим диагностическим фактором является положительный ответ на проводимое системное иммуносупрессивное лечение кортикостероидами (КС).
Хотя АЗВУ, как нозологическая форма, было предложено почти 30 лет назад противоречия и критика экспериментальных разработок не иссякает, а патогенетический механизм в деталях до сих пор неизвестен, несмотря на обилие косвенных доказательств в пользу данной теории. В доступной отечественной литературе мы не обнаружили работ, посвященных комплексному изучению проблемы идиопатической СНТ с учетом ее возможного аутоиммунного генеза. Все вышеперечисленное убедительно свидетельствуют об актуальности данной проблемы, и требует активных исследований.
Целью исследования явилась разработка методов клинической и лабораторной диагностики, эффективного метода лечения и профилактики АЗВУ.
Основные задачи исследования
Изучить клиническую картину основных типов АЗВУ.
Предложить диагностические критерии постановки диагноза АЗВУ.
Изучить возможные варианты поражения контралатерального уха и обосновать возможность постановки диагноза «содружественный лабиринтит».
Оценить перспективы иммунологической диагностики и подобрать наиболее информативный тест для иммунологической диагностики АЗВУ.
Разработать способ безопасной, эффективной иммуносупрессивной терапии АЗВУ.
Научная новизна. Обоснована методика постановки диагноза АЗВУ, в случаях ранее считавшихся идиопатическим сенсоневральным снижением слуха.
Вводится новое понятие «содружественного лабиринтита» как самостоятельной нозологической единицы.
Разработаны диагностические критерии постановки клинического диагноза АЗВУ из семи признаков. Наличие 4-х и более признаков позволяет выставить диагноз АЗВУ с высокой вероятностью.
Впервые применено определение уровня содержания ААТ к различным модификациям ДНК в сыворотке больных АЗВУ для иммунологической диагностики и проведена оценка эффективности данного метода.
Научно-практическое значение
Сформулированы диагностические критерии АЗВУ. Вводится новое понятие «содружественный лабиринтит» как нозологическая форма. Предлагается метод определения уровня содержания ААТ к различным модификациям ДНК в сыворотке больных. Разработана и внедрена в практику эффективная, экономная и безопасная методика иммуносупрессивной терапии АЗВУ с обоснованием ближайших и отдаленных прогностических критериев.
Положения, выносимые на защиту.
Одним из возможных механизмов возникновения сенсоневральной тугоухости является аутоиммунный процесс, возникновение которого связано с нарушением проницаемости гемато-лабиринтной мембраны и массированным контактом иммунокомпетентных органов с тканями внутреннего уха нередко в сочетании нарушением аутоиммунитета.
Определение уровня содержания ААТ к различным модификациям ДНК методом иммуноферментного анализа (ИФА) является чувствительным и приемлемым способом иммунологической диагностики больных подозрительных на АЗВУ.
Разработаны и предложены диагностические критерии из семи пунктов облегчают постановку диагноза АЗВУ.
Обосновывается правомерность выставления самостоятельного диагноза «содружественный лабиринтит» как одного из варианта АЗВУ при
поражении контралатерального уха у больного с односторонним заболеванием уха.
5. Пульстерапия кортикостероидами и цитостатиками в малых дозах эффективная и безопасная методика проведения иммуносупрессивной терапии при АЗВУ.
Публикация результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Апробация
Фрагменты материалов диссертации доложены на заседаниях общества оториноларингологов Республики Татарстан (21.12.2006 и 25.10.2007 в г. Казани), на республиканских научно- практических конференциях оториноларингологов (26.02.2007 г. в гг. Набережные Челны), апробация диссертации проведена на совместном кафедральном совещании Казанской государственной медицинской академии и Казанского государственного медицинского университета.
Внедрение в практику
Данные исследования внедрены в практику оториноларингологического отделения №2 республиканской клинической больница Минздрава республики Татарстан, являющегося специализированным региональным слухулучшающим центром для региона Среднего Поволжья. Изданы методические рекомендации по клинике, диагностике и лечению АЗВУ - «Аутоиммунные заболевания внутреннего уха».
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 135 листах машинописного текста, иллюстрирована 26 рисунками с графиками, 9 таблицами. Состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы включающего 189 отечественных и иностранных источников. Имеется приложение, состоящее из выписок из историй болезней, характерных для каждой исследуемой группы больных с аудиограммами до и после лечения
История возникновения понятия об аутоиммунном заболевании внутреннего уха
Механизмы возникновения аутоиммунных процессов в некоторых органах обусловлено нарушением тканевых селективных мембран, огрничивающих доступ иммунокомпетентных клеток к антигенам этих, так называемых, «забарьерных» органов и тканей. К подобным органам можно, условно, отнести и внутреннее ухо. Вероятность развития аутоиммунной реакции при повреждении «забарьерных» органов заложена природой. Гематолабиринтный барьер не является абсолютным препятствием для иммунных реакций. В лабиринте имеется некоторый уровень иммунной активности, но только массивный контакт тканей содержимого лабиринта с клетками иммунной системы приводит к запуску аутоиммунного механизма.
Это подтверждено солидным клиническим опытом, многочисленными экспериментами по моделированию тугоухости путем введения гомогената тканей внутреннего уха, тканей сосудистой полоски, других аутоантигенов внутреннего уха [18, 63, 102, 103, 104, 105, 113, 116, 163, 164].
Существуют примеры, иллюстрирующие возможность реализации аутоиммунных процессов в парных органах при первичном повреждении одного из них. Такова «симпатическая офтальмия» и поражение обоих яичек при аутоиммунном орхите, инициируемом травмой одного из них [4, 20]. Хотя патогенез СНТ аутоиммунной природы во многом неясен, но клеточные механизмы предположительно определены [63, 113].
Аутоиммунное поражение центральных отделов лучше изучено на многочисленных опытах путем создания экспериментального энцефаломиелита, так и клинически. Например, одна из форм рассеянного склероза проявляется больше вестибулярными нарушениями, а в сыворотке крови при этом в 70-80 % определяются антитела [18].
В спокойном состоянии, внутреннее ухо содержит иммуноглобулины, а эндолимфатический мешок содержит иммунокомпетентные клетки [69]. Иммуноглобулины проникают через гематолабиринтный барьер и присутствуют в перилимфе в концентрации 1/1000 относительно концентрации иммуноглобулинов в сыворотке [73, 116, 140]. Уровнь в Tg G перилимфе выше, чем уровни lg М и Tg А [73, 146].
Известно, что для нормального функционирования иммунной системы нужно совместное действие иммунокомпетентных клеток и иммуноглобулинов. Макрофаги и соответствующие классы Т клеток вовлечены в процессинг и презентацию антигена так же, как и опсонизацию бактерий и вирусов. Цитотоксичные Т клетки отвечают за непосредственное уничтожение клеток экспрессирующих чужеродные антигены. Предполагают, что Т хелперы управляют активностью В клеток через действие интерлейкинов, а Т супрессоры отвечают за ограничение выраженности иммунного ответа. В конечном итоге активированные В клетки секретируют различные классы иммуноглобулинов, которые участвуют в нейтрализации, опсонизации и фиксации комплемента. Все это важно в системе защиты организма. Неспецифические Т клетки и хелперы, по-видимому, преобладают и существует минимальное количество Т супрессорных клеток с расположением в эндолимфатическом мешке. На клетках носителях иммуноглобулинов преобладают М , затем 1р, С и небольшое количество А. В нормальном лабиринте не обнаруживаются вышеназванные клетки; с другой стороны в эндолимфатическом мешке находят Т хелперные и Т супрессорные клетки и В клетки несущие М, 1% в, 1ё А [168].
Таким образом, интактное внутреннее ухо имеет иммунную защиту не только за счет диффузии иммуноглобулинов из общей циркуляции и ЦНС, но и содержит весь спектр иммунокомпетентных клеток в эндолимфатическом мешке, который вероятно является местом возникновения местного иммунного ответа. Предположительно, для местного иммунного ответа, возникающего во внутреннем ухе, антиген должен вступить в контакт с иммунокомпетентной клеткой в эндолимфатическом мешке. Макрофаги, фагоцитировавшие антиген и Т хелперные клетки появляются вначале в эндолимфатическом мешке, а затем в лабиринте [63].
Иначе говоря, антиген получает доступ в эндолимфатический мешок, и это служит пусковым моментом в начале иммунного ответа. Секреция антиген-специфических антител это механизм иммунного ответа внутреннего уха, который возникает относительно поздно и сильно зависит от предшествующей иммунизации. Поэтому предшествующий предварительный контакт с антигеном очень сильно влияет на конечный иммунный ответ. Воспалительные клетки в эндолимфатическом мешке и улитке продолжают пролиферировать в процессе иммунного ответа. Активная пролиферация отмечается в течение 6 недель после начала иммунно-патологического процесса, давая повод предположить относительно слабый иммунорегуляторный механизм во внутреннем ухе, несмотря на описанную выше инфильтрацию Т супрессорами. Данные о значительном количестве клеток пролиферирующих в эндолимфатическом мешке, в отличие от экстравазации, неизвестны. Деятельность макрофагов приводит к процессингу и презентации антигена. Т хелперные клетки служат, предположительно, для подкрепления и регулирования ответа и перехода появляющихся В клеток в иммуноглобулин секретирующие плазматические клетки. Позднее появившиеся Т хелперные клетки в соответствии со своей функцией работают на уменьшение иммунного ответа [116].
Есть множество сообщений о попытках определения антигена мишени и моделирования аутоиммунного поражения внутреннего уха. Об экспериментальном воспроизведении АИЗ путем систематической иммунизации антигенами внутреннего уха свиньи сообщает Н. Вошпап и Т. J. Уоо [81, 186, 188]. Е. Bachor, 2000, сообщает о выявлении различных аутоантител в сыворотке больных с посттравматической и постинфекционной односторонней сенсоневральной глухотой и медленно прогрессирующей или острой сенсоневральной тугоухостью на контралатеральное ухо [66]. По данным W. Arnold у 54% больных при различных заболеваниях внутреннего уха: прогрессирующей СНТ неясной этиологии, глухоте, болезни Меньера обнаруживалось иммунно-гистохимически подтвержденное наличие аутоантител (ААТ) против тканей внутреннего уха [62, 63, 64]. Аналогичную ситуацию описывает А. Abbate и призывает к применению иммуносупрессивного лечения на более ранних сроках для получения наибольшего эффекта [59]. R. R. Lorenz изучил выработку гамма-интерферона Т клетками в ответ на антигены внутреннего уха у пациентов с АЗВУ. Он сделал вывод, что продукция антител и Т клеточный пролиферативный ответ является главным в механизме АЗВУ [130]. В 2005 году И. Э. Гребенюк приводит факты повышения уровня антител к фактору роста нервов при СНТ [15].
Поиск возможных аутоантигенов из тканей внутреннего уха идет достаточно давно [88]. По литературным данным, признанным «фаворитом» тут стал протеин HSP-70 (heat shock protein) -белок, синтез которого резко усиливается в различных тканях в ответ на воздействие различных стрессовых факторов, в том числе и при аутоиммунных процессах [74, 75, 128, 178, 179]. Более того, имеются данные, что позитивный иммуноблоттинг на HSP-70 может коррелировать с потенциальной эффективностью кортикостероидной (КС) терапии [75, 106, 117, 119, 141, 156]. Начат выпуск коммерческих наборов препаратов для диагностики АЗВУ по наличию антител к HSP-70. (Otoimmune Diagnostics Inc. (Buffalo, New York). Он позволяет определить наличие антител к протеину 68Y70 kD в сыворотке больных при АЗВУ, по данным разных авторов в 9,4-50 % случаев [72, 74, 75, 76, 120, 189].
S. S. Gong (2001) исследуя улитки иммунизированных и нормальных свинок, выявил антигены HSP-70 в обоих случаях, но выраженное увеличение уровня HSP-70 — 67,9% было только в улитке иммунизированных животных, также был выявлен васкулит модиолуса с соответствующим повышением порогов слуха [103, 104].
А. Naumann (2001) также в эксперименте установил наличие антител к белкам 70 kD (HSP-70) внутреннего уха. Он обследовал пять групп больных: с идиопатической сенсоневральной тугоухостью, болезнью Меньера, внезапной тугоухостью, отосклерозом, синдромом Когана и здоровых субъектов. В результате 40% пациентов с сенсоневральной тугоухостью, 10% с болезнью Меньера, и только 5% здоровых показали наличие антител [142].
Методы клинического обследования
Была исследована сыворотка 17 больных АЗВУ. В качестве контрольной группы была взята сыворотка 10 здоровых доноров соответствующего возраста.
Измерялся уровень содержания ААТ к нативной (нДНК) и денатурированной ДНК (дДНК). Для проведения иммуноферментного анализа (ИФА) использована ДНК эритроцитов цыплят («Reanal», Венгрия). Использовали планшеты фирмы «Linbro» (USA). Новый планшет облучали ультрафиолетовым светом в течение двух часов на расстоянии 15 см от источника излучения. Планшет использовали однократно. Для работы не годятся планшеты, предназначенные для работ с клеточными культурами. Рабочий раствор ДНК готовится на цитратном буфере (ЦБ) pH 4,95 - 5,0 с концентрацией 10 мкг/мл. Раствор ДНК вносили в лунки планшета по 100 мкл. Планшет с нанесённым антигеном инкубировали в течение ночи при комнатной температуре. По окончании времени инкубации раствор ДНК, встряхивая планшет, удалили. Планшет три раза промывали фосфатносолевым буфером с твином (ФСБТ - 0,01 М, pH 7,2 - 7,4). Образец сыворотки разводили в 100 раз ФСБТ и вносили в лунки с сорбированным антигеном в количестве 100 мкл. Планшет инкубировали в течение 1,5 часов при температуре 37С, затем 0,5 часа при температуре 4С. По окончании времени инкубации разбавленную сыворотку, встряхивая планшет, удаляли. Планшет три раза промывали фосфатным буфером с твином. Конъюгат вносили в количестве 100 мкл в лунки планшета с сорбированными антигенами и антителами. Инкубировали планшет в течение 1,5 часов при температуре 37С и 0,5 часа при температуре 4С . По окончании времени инкубации раствор конъюгата, встряхивая планшет, удаляли. Планшет три раза промывали ФСБТ, а затем ещё три раза дистиллированной водой. Субстратную смесь готовили непосредственно перед внесением в лунки планшета и вносили по 100 мкл из расчёта на один планшет: 10 мл ЦБ, 0,004 г ОФД, 14 мкл Н2О2 (33 % - ный раствор).
Планшет, с внесённой субстратной смесью, инкубировали 0,5 часа в темноте при комнатной температуре, после чего измеряли уровень ответа иммуноферментного анализа цветная реакция на "Мультискан" ("Flow", Англия) при длине волны 492 нм.
Поскольку метод ИФА является очень чувствительным, даже незначительные изменения условий реакции могут отражаться на её результатах. Поэтому для стандартизации результатов анализов, полученных в разное время, во всех экспериментах параллельно анализировали одну и ту же сыворотку крови с высоким содержанием ААТ к обоим типам ДНК, обозначенную как “положительный стандарт”. В качестве стандартной сыворотки использовалась сыворотка больных с системной красной волчанкой (СКВ) как заболевания с наибольшим количеством антител к ДНК. Содержание ААТ к ДНК в исследуемых образцах сыворотки крови выражали в относительных единицах. Анализ содержания ААТ к ДНК в индивидуальном анализируемом образце проводится в четырех экспериментальных повторах. Для учета колебаний результатов в повторах, из них вычисляли среднее (М), разброс среднего (Ат), дисперсию (о“) и коэффициент вариации (Cv) в последующем. Характер распределения данных, в полученных выборках индивидуальных значений уровня содержания ААТ анализировали с применением коэффициента асимметрии (As), структурного среднего - медианы (Me) и персентиля (2,5; 25; 75; 97,5) (Н. И. Акберова, 2004; Г. Ф. Лакин, 1990). Для оценки различий между отдельными выборками и внутри каждой из выборок использовали непараметрические ранговые критерии: Краскелла-Уоллиса для общей характеристики выборки и Т-критерий Манна-Уитни для парных сравнений различных выборок [1]. 2.5. Методика лечения
При выборе метода проведения иммуносупрессивного лечения нужно было выбрать безопасный, непродолжительный, наиболее эффективный и простой в проведении способ. При удовлетворительном общем состоянии больные, как правило, часто не доводят до конца общепринятые курсы лечения, рассчитанные на месяцы, и вновь возвращаются только после наступления стадии необратимой глухоты. Это связано, по нашим наблюдениям, с тем, что значительную часть контингента составляли больные, с длительным хроническим течением, разуверившиеся в возможности какого-либо улучшения.
Современные стандартные дозы традиционной КС терапии составляют 1-1,5 мг\кг\день, то есть 60-90 мг\день в течение 1-1,5 месяцев и отменяют с постепенным снижением в течение 2-х недель. При этом неизбежны минералкортикоидные проявления в виде ожирения, одутловатости лица и прочих осложнений. Соответственно, был выбран метод пульстерапии - лечения ударными дозами КС, в несколько раз превышающими высшие разовые и суточные дозы [46].
Предпосылкой назначения пульсотерапии кроме немедленного эффекта послужил общеизвестный факт отсутствия побочных влияний при лечении КС в любых высоких дозах, не превышающих недельный срок [30, 46].
Наличие положительного эффекта от КС служило главным диагностическим критерием, подтверждающим иммунную природу заболевания и показанием для назначения в дальнейшем длительной иммуносупрессивной терапии малыми дозами цитостатиков [30, 59, 133, 160, 165].
С целью повышения эффективности пульстерапии, в ряде случаев ударные дозы КС повторяют с интервалом в несколько недель или ежемесячно в течение 6-12 месяцев. Так называемый метод программного применения пульстерапии [46]. Повторные курсы пульстерапии мы применяли только в 2-х случаях рецидива АЗВУ с положительным результатом.
На первом этапе все 67 больных получали метипред (6- метилпреднизолон) по 250 мг в 200,0 физраствора вводимого внутривенно, капельно в течение 30 минут, последовательно 3 дня. Только в единичных, тяжелых случаях, при возникновении полной глухоты на единственно слышащее ухо курс удлинялся до 5 дней. При наличии бессонницы и тревоги в дни проведения пульстерапии больные получали фенозепам по 1 мг внутрь на ночь, реже приходилось применять реланиум по 10 мг (2 мл) внутримышечно.
На втором этапе при наличии положительного эффекта от пульстерапии больным назначали метотрексат. Для лечения мы выбрали метотрексат, как цитостатик с наиболее мягким действием и минимально возможным спектром побочных действий.
При терапии ревматоидного артрита и системных АИЗ рекомендуется от 5 до 15 мг в неделю. Эту дозу принимают однократно в неделю или в 2-3 приема с интервалом 12-24 часа [30, 59, 126, 137].
Мы применяли метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю, по 2,5 мг в 3 приема с интервалом 12 часов в начале каждой недели. Соответственно, прием препарата осуществлялся внутрь по схеме: в первый день недели в 8 и в 20 часов, во второй день недели в 8 утра. Данное лечение проводили в течение 3 месяцев при ежемесячном контрольном осмотре больных, проведении анализов крови, контроле тональных порогов слуха.
Перед началом лечения с больным проводился подробный инструктаж. По результатам беседы больной до начала лечения подписывал унифицированную форму информированного согласия. В последующем ежемесячно проводились кроме исследования слуховой функции, анализы крови для выявления потенциально опасных изменений в картине крови, при лечении цитостатиками.
Четверым больным проведено по 3 сеанса плазмофереза, у трех из них с хорошим функциональным результатом по всем параметрам. Только у одной больной, оглохшей после родов на единственно слышащее ухо, субъективно слух незначително улучшился, исчезли шум и атаксия, а тональный слух остался почти на прежнем уровне.
Аутоиммунное заболевание внутреннего уха в форме идиопатической сенсоневральной тугоухости
Проведено клинико-аудиологическое исследование, лечение и статистический анализ 67(59,82%) из 112 больных, подозрительных на АЗВУ, наблюдавшихся около 3-х лет (2003-2005 гг.) по критериям возможности иммуносупрессивной терапии.
Основным критерием включения в группу АЗВУ, как уже упоминалось, было прогрессирующая одно- или чаще двусторонняя идиопатическая сенсоневральная тугоухость часто с атипичной аудиограммой, сопровождающаяся шумом, заложенностью и чувством полноты в одном или обоих ушах, резким ухудшением разборчивости речи, эпизодами головокружения и атаксии [59, 113, 126, 137].
Наибольший дискомфорт больные чувствовали из-за изнурительного шума, чаще, смешанного характера. Им казалось, что если «убрать шум, то и слух улучшится». Такое субъективное ощущение подтверждалось результатами последующего лечения. Рече-тональная диссоциация исчезала одновременно с шумом, заложенностью уха, а разборчивость речи улучшалась, даже при отсутствии статистически значимого улучшения тональных порогов на аудиограмме. В наших наблюдениях, выраженность шума являлась опосредованным индикатором активности аутоиммунного процесса. В пользу этого свидетельствует то, что первой положительной реакцией на проводимое лечение было стихание шума в ушах. Шум и флюктуация слуха в наших наблюдениях, как и у большинства исследователей не поддавалась электроакустической регистрации и систематизации в силу чрезвычайной лабильности [109, 119, 120, 121].
Конфигурация аудиограммы при АЗВУ может быть разнообразной, но чаще не характерна для СНТ. «Атипичная» аудиограмма чаще характеризовалась «восходящей» кривой порогов восприятия, то есть, басовой тугоухостью или провалом (вогнутостью кривой) в зоне средних частот, а иногда сочетанием обоих типов в начальных этапах болезни. «Нисходящий» тип и «обрывы» порогов восприятия в зоне высоких частот отмечались в далеко зашедших стадиях развития заболевания при выраженном снижении слуха. Слух часто флюктуировал, особенно при первых проявлениях заболевания. Ниже приведены характеристики слуха больных в исследуемой группе в виде усредненных аудиограмм (Рис. 1)
Аутоиммунное заболевание внутреннего уха в форме идиопатической сенсоневральной тугоухости.
Основной контингент АЗВУ составили больные асимметричным быстро прогрессирующим идиопатическим сенсоневральным поражением слуха на оба уха. Они составили самую большую группу - 32 больных. Иллюстрации типичных историй болезней из каждой группы приведены в приложении. Аудиологическая характеристика и степень изменений слуха до и после лечения приведены на усредненных аудиограммах (Рис. 2).
Данную группу составили 12(17,91%) больных болезнью Меньера, 9(75%) из них с двусторонним поражением. Усредненная аудиограмма приведена в рисунке 3.
Включению группы из 12 больных пролеченных в стационаре с формальным диагнозом «болезнь Меньера» в исследуемую группу АЗВУ способствовало несколько моментов. Во-первых, агрессивное непрерывно рецидивирующее течение, несмотря на интенсивное лечение, быстро вынудившее больных прекратить профессиональную деятельность, нередко с выходом на инвалидность. Во-вторых, частое и скорое наступление двустороннего поражения: флюктуирующее снижение слуха на контралатеральное ухо [121]. В-третьих, отсутствие эффекта от традиционного лечения и ввпечатляющую эффективность иммунносупрессивной терапии [59, 109, 110, 121, 126, 137]. ГОяб Луч ше слышащее ухо Хуже слышащее ухо 0 ,10 я с я я 30 40 30 V «««ЯГ 60 До лечения ««я «« 70 ЯЯ « я яяя После лечения 90 100 110
Следующая группа по частоте наблюдений состоит из 11 больных, и названная нами «содружественный лабиринтит», составляли больные с односторонней глухотой в результате перенесенного отита, осложненного деструктивным лабиринтитом в результате перенесенной санирующей операции или травмы уха. У данной группы больных в различные сроки после наступления глухоты на больное ухо, начало «беспричинно» возникать и быстро прогрессировать поражение внутреннего уха на противоположном, ранее здоровом ухе. Эти кохлеовестибулярные расстройства в отечественной оториноларингологии иногда принято называть термином «лабиринтопатия».
По нашим собственным данным, риск развития аутоимунного поражения противоположного уха наиболее высок при секреторном среднем отите, осложненном мукозным мастоидитом или мастоидитом с кариознодеструктивным лабиринтитом.
Мы предлагаем, со своей стороны, ввести для обозначения данной патологии термин «содружественный лабиринтит» как отражающий характер патогенеза и клиники данного заболевания.
В настоящее время сходные содружественному лабиринтиту симпатическая офтальмия и аутоиммунный орхит лучше изучены и допустимы аналогии в родственных механизмах возникновения и прогрессирования процесса в противоположном, ранее здоровом лабиринте [3, 4, 17, 54, 58].
Отработана тактика лечения симпатической офтальмии как хирургического, так и консервативного лечения. В офтальмологии довольно широко применяется удаление травмированного глаза. В ситуации с глазом это не сложная, более четко разработанная процедура. Удаляются до 22% травмированных глаз [3, 4].
Лабиринтэктомию для предотвращения потенциальной опасности возникновения содружественного воспаления на противоположном ухе до сих пор никто не предлагал. По аналогии с симпатическим офтальмитом, проведение подобной операции - лабиринтэктомии, при наличии явного деструктивного процесса лабиринтной капсулы и полной глухоты, с целью избежать повторных выбросов антигена, по нашему мнению, вполне уместно. Предположение, что сама санирующая операция с манипуляциями в лабиринте, может провоцировать выброс антигена не убедительна. Тут принципиален вопрос наиболее радикальной санации подобных состояний. Проблема хирургической техники вполне преодолима. При проникающих травмах глаза, если он слепой, глазное яблоко удаляют, несмотря на грубый косметический дефект, с профилактической целью. Тогда для чего оставлять при аналогичных ситуациях мертвый лабиринт или его фрагменты? В тоже время в офтальмологии и терапии с разной степенью успеха уже достаточно давно применяется иммуносупресивная терапия как гормональная, так и с применением цитостатиков.
По нашему наблюдению для содружественного лабиринтита характерно, что характер травмы не имеет принципиального значения. Это может быть и перелом височной кости и расширенная радикальная операция с одной стороны, и незначительная баротравма или сотрясение с другой. Это, видимо, связано с тем, что в травмированном лабиринте, кроме прямого травматического воздействия, должны быть благоприятные условия для нарушения продукции защитных супрессивных факторов, обеспечивающих «иммунную привилегированность» уха.
Характерно и логически объяснимо, что повторная травма увеличивает шанс возникновения содружественного лабиринтита на противоположном ухе. С позиции современного понимания иммунопатогенеза содружественного лабиринтита, повторная травма или инфекционное воздействие приводит к повышению проницаемости гематолабиринтного барьера, повторному повреждению лабиринтной ткани высвобождению лабиринтных антигенов и повторному контакту с иммунной системой и развитию иммунологической реакции на антигены по типу вторичного иммунного ответа. Данный механизм был отслежен на животных. Если животное систематически сенсибилизировалось антигеном, а затем данный антиген вводился во внутреннее ухо, это вызывало сильный вторичный ответ, последующее воспаление во внутреннем ухе и выраженное снижение слуха. Напротив, введение антигена животному, которое не было сенсибилизировано, приводит к минимальному снижению слуха [181].
Оценка достоверности изменений слуха на речевой аудиометрии в исследуемой и контрольной группе
В настоящий момент проблема сенсоневральной тугоухости (СНТ) и её лечения одна из основных и неразрешенных проблем сурдологии [11, 14, 38, 48].
Среди больных СНТ, по нашим данным, 13,54% случаев можно отнести к идиопатической форме, когда невозможно определить этиологию и механизм возникновения повреждения внутреннего уха. Все они или их большая часть могут иметь аутоиммунный характер поражения — АЗВУ. Аналогичное мнение высказывается многими исследователями, занимающимися данной проблемой [18, 40, 59, 62, 68, 97, 102, 139, 109, 116].
В настоящее время иммунно-опосредованная патология внутреннего уха мало изучена и отсутствует в ныне действующей международной классификации болезней (МКБ-10).
Ознакомившись с литературой по вопросу об АЗВУ можем утверждать, что наличие условий для аутоиммунных реакций во внутреннем ухе, особенно, в эндолимфатическом мешке есть. Это наличие специфических гуморальных и сенсибилизированных клеточных антител, воспроизведение болезни у подопытных животных путем активной иммунизации, перенос экспериментальной болезни от носителя к реципиенту с сывороткой и лимфоидными клетками и прочее. В результате реализации аутоиммунных реакций различные ткани лабиринта могут приобретать антигенные свойства ввиду отсутствия толерантности к ним организма, если нарушены барьерные механизмы и состояние аутоиммунитета [18, 63, 64, 66, 116].
Аутоиммунный процесс возникает на фоне нарушения общей реактивности организма, когда иммунные ответы становятся неадекватными вызвавшему стимулу, либо когда возникают условия для несвойственного иммуногенного процесса, когда нарушается «иммунопривелигированность» с повреждением селективной мембраны. А скорее всего, когда имеется сочетание обоих факторов.
Клинические наблюдения Е. Lenhardt (1958) и В. F. McCabe (1979) которые были затем продолжены и расширены P. Z. Beickert (1961) и Э. В. Гюллинг (1969). позволили дать иммунопатологическую трактовку последовательно развившихся двусторонних поражений.
В. F. McCabe, (1979) дал интерпретацию эффекту иммуносупрессивной терапии и окончательно ввел понятие «аутоиммунное заболевание внутреннего уха» как клинический диагноз. Кроме того для всех экспериментальных находок имеются клинические объяснения. Это, прежде всего, рецидивирующее, персистирующее течение, поражение парного, ранее интактного, противоположного уха, наличие множества протеинов- мишеней, а так же обнаружение IgG в дистальных отделах улитки и возникновение васкулита модиолуса объясняют начало заболевания басовой тугоухостью [105, 140]. А так же применимость показателей системо- и органоспецифичности: в менее 1\3 случаях заболевание встречается как синдром генерализованной аутоиммунной патологии, в остальных случаях в локализованной форме [59, 62].
Эффективность всех известных способов иммуносупрессивного лечения, таких как большие дозы КС+цитостатики, местное применение КС, плазмоферез, специфических гамма-глобулинов против фактора некроза и других цитокинов говорят в пользу аутоиммунной природы процесса [15, 160, 165].
Приведенные здесь факты и рассуждения достаточно убедительно объясняют происхождение, клинику, патогенез, пути лечения и профилактики АЗВУ.
Традиционная сосудистая (вазоактивная) и витаминотерапия, в этом случае, неэффективны и даже противопоказаны [37, 38, 116].
Это клинически диагностируемое состояние в тоже время является одним из немногих видов снижения слуха, поддающихся успешному медикаментозному лечению. Поэтому важны его диагностика и своевременно начатое лечение [165].
При СНТ сроки эффективного лечении составляют 2-3 недели от начала заболевания [38]. При АЗВУ критические сроки эффективного лечения не так сжаты и составляют до 3-6 месяцев, а остановить процесс прогрессирования следует пытаться независимо от сроков давности начала заболевания [148, 160, 165].
Наши собственные данные: достоверное улучшение тонального слуха у 39 (58 %), улучшение разборчивости речи у 46 (68,65%), клиническое улучшение (снижение или исчезновение шума, головокружения) практически у всех, подтверждают возможность эффективного лечения АЗВУ.
Шум и чувство полноты в ушах у более половины больных являются изнурительными, превалируют в картине жалоб и трудно поддаются описанию из-за нестабильности. Наибольший дискомфорт больные чувствовали из-за изнурительного шума смешанного характера. Им казалось, что если «убрать шум, то и слух улучшится». Такое субъективное ощущение подтверждалось результатами последующего лечения. Рече-тональная диссоциация исчезала одновременно с шумом, заложенностью уха, а разборчивость речи улучшалась, даже при отсутствии статистически значимого улучшения тональных порогов на аудиограмме. Более значительное улучшение по данным речевой аудиометрии у 46 (68,85%) больных по сравнению с тональной аудиограммой объясняется характерной клиникой. При АЗВУ страдает более всего разборчивость речи из-за шума, а иммуносупрессивное лечение, снижая активность процесса, устраняет шум, заложенность уха и дает улучшение восприятия речи. Остается только подчеркнуть, что речь идет о группе больных ХСНТ, страдающих годами.
По нашим наблюдениям, выраженность шума являлась опосредованным индикатором активности аутоиммунного процесса. В пользу этого свидетельствует то, что первой положительной реакцией на проводимое лечение было стихание шума в ушах. Шум и флюктуация слуха в наших наблюдениях, как и у большинства исследователей не поддавалась электроакустической регистрации и систематизации в силу чрезвычайной лабильности. Это совпадает с литературными данными [109, 120].
Изучение шума при АЗВУ несомненно представляет академический интерес и должно быть объектом специальных углубленных исследований в динамике специально созданными синтезаторами различных звуков и шума в разгар болезни.
Многие ученые в разных странах мира заняты поиском антигена тканей внутреннего уха являющегося мишенью в инициации АЗВУ. Предлагается начать мультицентровое исследование по выявлению подходящего диагностического иммунологического теста. Идентифицированы различные антигены, являющиеся специфичными протеинами тканей внутреннего уха с различным молекулярным весом. Одни из них представлены в кохлеарном нерве, другие в спиральном ганглии, органе Корти, сосудистой полоске, спиралевидной связке или в вестибулярном аппарате [62, 63, 74, 75, 87, 88, 104, 106,117, 118,119,128,141,142,143,145,156,163,178,179, 187].
Особенность рассматриваемого процесса в том, что различные отделы слухового и вестибулярного анализаторов расположены за двумя тканевыми барьерами — рецепторные аппараты за гематолабиритным, проводящие пути и центры за гематоэнцефалическим. Следовательно, аутоиммунные процессы в них могут носить изолированный характер [18].
Таким образом, приходится признать, что на настоящий момент нет общепризнанного иммунологического метода, то есть, специфической тестсистемы (маркера) диагностики АЗВУ.
Однако, при наличии соответствующей клиники, иммунологически подтвердить АЗВУ вполне можно по степени повышения уровня ААТ к ДНК, особенно к её неприродной «одноцепочной» модификации. Наши собственные исследования подтвердили высокую информативность определения уровня ДНК-связывающих ААТ методом ИФА, особенно, к денатурированной её модификации, обнаруживая повышение содержания до 63% в сыворотке больных АЗВУ даже в неактивной стадии.
