Новые трансформации моно-, би- и трициклических аналогов системы оксазоло[3,2-a]пиридиния Цисевич Александр Александрович

Содержание к диссертации

Введение

II. Литературный обзор 4

Методы синтеза солей 1,3-азоло[3,2-а]пири(ми)диния. 5

1. Синтез бициклических катионов из азинов (стратегия А). 7

2. Синтез бициклических катионов из азолов (стратегия В). 27

3. Синтез с одновременным образованием двух циклов.Реакции солей 1,3-азоло[3,2-а]пири(ми)диния. 35

1. Примеры реакций с электрофилами и диенофилами. 35

2. Реакции с нуклеофилами и процессы раскрытия и трансформации циклов. 38

CLASS III. Обсуждение результатов 4 CLASS 4

1. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами солей оксазоло [3,2-а]пиридиния с метильной либо метиленовой группой в положении 5. - 47

1.1. Обоснование выбора новых модельных структур в рядусолей оксазоло[3,2-а]пиридиния. 47

1.2. Синтез новых трициклических аналогов оксазоло[3,2-а]пиридиния . 50

1.3. Рециклизация полученных солей под действием нуклеофилов. 56

2. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами солей азолопиримидиния. 62

2.1. Обоснование выбора модельных структур в ряду солей азолопиримидиния. 62

2.2. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами соли 5,7-диметил-оксазоло[3,2-а]пиримидиния. 63

2.3. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами соли 2,7-диарил-оксазоло[3,2-а]пиримидиния . 67

2.4. Попытка синтеза соли 2-арил-оксазоло[3,2-а]пиримидиния из пиримидона-2. 77

2.5. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами солей 5-Н и 5-метил- тиазоло[3,2-а]пиримидиния. 79

2.6. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами соли 2,7-диарил-тиазоло [3,2-а] пиримидиния. 81

2.7. Синтез и изучение реакции раскрытия соли 1-метил-2-арил- имидазо[1,2-а]пиримидиния . 84

3. Изучение реакций с нуклеофилами солей iV-фенацилазиния, содержащих уходящую группу во втором положении. 93

3.1. Реакции солей 2-галоген-М-фенацилпиридиния со вторичными аминами. 95

3.2. Необычная рециклизация соли 2-метилтио-1-фенацил-4- арил-пиримидиния под действием морфолина. 103

Экспериментальная часть 108

Выводы 127

Список литературы 129

• Синтез бициклических катионов из азолов (стратегия В).
• Синтез новых трициклических аналогов оксазоло[3,2-а]пиридиния
• Синтез и изучение реакций с нуклеофилами соли 2,7-диарил-оксазоло[3,2-а]пиримидиния
• Синтез и изучение реакции раскрытия соли 1-метил-2-арил- имидазо[1,2-а]пиримидиния

Введение к работе

Химия гетероциклических соединений очень многообразна и представляет собой самый большой раздел органической химии. Изучение свойств и реакций гетероциклических соединений представляет как практический, так и теоретический интерес. Именно гетероциклы, благодаря проявляемой ими биологической активности, составляют основу большинства лекарственных средств. Одной из важнейших особенностей гетероциклических соединений является их способность к рециклизациям. Перегруппировки гетероциклических колец приводят к неожиданным продуктам, проходят по сложным, ступенчатым механизмам и обладают огромным синтетическим потенциалом, т.к. открывают доступ ко многим новым классам соединений. Среди множества гетероциклов, способных к рециклизациям, особое место занимают катионоидные системы, способные к различным трансформациям под действием нуклеофильных реагентов. В качестве примера можно привести рециклизации солей пирилия, перегруппировки солей нитропиридиния и многие другие реакции.

В нашей исследовательской группе интенсивно изучаются перегруппировки катионоидных бициклических систем, содержащих узловой (мостиковый) атом азота. Данная работа посвящена синтезу и изучению реакций с нуклеофилами катионоидных бициклических систем с мостиковым атомом азота, построенных на основе сочленения циклов азолов и азинов по связи CN, т.е. гетероаналогов индолизина:

_{fYY\ Y=CH>N}

l^Nt^/ X = О, S, NR

Те сведения о представителях этого класса, которые можно найти в литературе, позволяют предполагать наличие высокой реакционной способности у этих соединений по отношению к нуклеофильной атаке. Это объясняется наличием нескольких реакционных центров сразу в обоих циклах, и поэтому представители этого класса гетероциклических соединений способны вступать в реакции затрагивающие как пяти-, так и шестичленные фрагменты. Между тем, несмотря на всю свою потенциальную привлекательность, класс катионоидных азолоазинов с мостиковым атомом азота до сих пор остается малоизученным. Поэтому задача изучения свойств и реакционной способности мостиковых азолоазинов является актуальной.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Методы синтеза и реакции солей тиазоло[3,2-а]- и оксазоло[3,2-а]- пиридиния и -пиримидиния

Введение

В соответствии с целями и задачами данной работы первая часть литературного обзора будет посвящена методам синтеза четырех классов катионоидных соединений, содержащих мостиковый атом азота — тиазоло[3,2-а]пиридиния I, тиазоло[3,2-а]пири-мидиния П, оксазоло[3,2-а]пиридиния Ш и оксазоло[3,2-а]пиримидиния IV (в том числе и содержащих аннелированные циклы):

IV

Заметим, что если в положениях 2, 3, 5, 6, 7 или 8 соединений систем I-IV содержатся кислые группы, способные «терять» протон, то при депротонировании исходной катионоидной структуры могут образовываться либо мезоионные (в случаях положений 2,3, 6, 8), либо ковалентные соединения (положения 5, 7).

_Cft.

(^"^—\ г^^^У"^ Катионоидные

\kj x = ch,n

Мезоионные

"»

АН ^ А = О, S, NR

И те, и другие ковалентные соединения представляют собой отдельные большие подклассы изучаемых бициклов со своей химией, рассмотрение которой выходит за рамки данного обзора. В основном, наше внимание будет сосредоточено на способах синтеза и реакциях катионоидных систем I-TV, а потому мезоионные и ковалентные аналоги буду

упоминаться по мере необходимости (в случае аналогии в способах их синтеза и превращений).

Во второй части литературного обзора обобщены реакции, в которые способны вступать представители данных классов соединений.

Синтез бициклических катионов из азолов (стратегия В).

В подобную гетероциклизацию вступают и р-дикетоны: как симметричные (R =R ) [55, 57, 58, 59], так и несимметричные (в том числе и Р-кетоальдегиды) [55, 56, 60, 61]. Селективность реакции для случая RVR5 зависит от многих факторов, таких как основность исходного 2-аминоазола, природа р-дикарбонильного соединения, стерические затруднения и др. Так, для солей 2-аминобензотиазолов в реакции конденсации с ацетилкетонами наблюдается тенденция к преимущественному образованию изомера с метальной группой в у-положении к мостиковому атому азота. Для солей 2-аминотиазолов соотношение изомеров, как правило, обратное. При использовании Р-хлорвинилкетонов, как правило, также образуются оба возможных изомера, соотношение которых также зависит от многих факторов [62, 63]. Отмечена следующая закономерность: реакция Р-хлорвинилкетона с 2-аминотиазолами в кислой среде приводит к преимущественному образованию изомера с заместителем в положении 5, а в ряду 2-аминобензотиазолов соотношение изомеров обратное [62]. В случае взаимодействия 2-аминотиазола с Р-хлорвинилкетоном в спиртовом растворе в отсутствии кислоты были выделены моноциклические соли XXX: Такие соли далее при действии кислоты циклизовались в бициклические соли Па.

Таким способом авторы получали соединения с заведомо известным расположением заместителя R [62]. Реакция 2-аминоазолов с Р-хлорвинилальдегидами является, в отличие от реакции с р-хлорвинилкетонами, высоко специфичной: во всех случаях образуется только один изомер — с незамещенным у-положением по отношению к мостиковому атому азота [55, 56, 64]. Авторы объясняют это тем, что в данном реагенте альдегидная группа более активна, чем атом хлора, и именно она сначала реагирует с образованием основания Шиффа, в котором далее происходит внутримолекулярное замыкание пиримидинового цикла. Синтез азолопиридинов. Стратегию Bl можно применять и для построения цикла пиридина. В этом случае в качестве 1,3-бинуклеофилов выступают бензотиа(окса)золы, содержащие во втором положении достаточно кислую метальную либо метиленовую группу, активированную наличием по соседству или в бензокольце электроноакцепторных заместителей. Такие соединения реагируют с Р-дикарбонильными соединениями с образованием солей тиа(окса)золопиридиния Iq (Illh). Например, известны реакции солей XXXI с ацетилацетоном (R=6-NC 2, 6-СООН, 6-СООСН3; R1=H Y=S; R2=R4=CH3) [65, 66], (R =CN; Y=0; R2=R4=CH3) [67], бензоилацетоном (R CN; Y=S; R =CH3; R =СбН5) [67] или метиловым эфиром пировиноградной кислоты (R1=CN Y=S; R2=COOCH3; R4=CH3) [67] (R =CN; Y=0; R2=COOCH3, R4=CH3) [67] и другими p-дикетонами Отметим, что когда р-дикарбонильное соединение несимметрично, то образуется только один изомер. К солям Iq (Illh) приводит и реакция бромидов XXXI с метилвинилкетоном (MVK), протекающая через стадию образования и последующего дегидрирования частично насыщенной системы (Y=0, S; 112=СНз; R3=R4=H) [68, 69]. В реакцию с 2-метилбензотиазолом или 2-метилбензоксазолом можно вводить 2-хлор-5-нитробензальдегид, получая таким образом 2-(2-хлор-5-нитростирил)бензотиазол (оксазол) ХХХП, который далее фотохимически циклизуется с образованием соли бензотиазоло[3,2-а]хинолиния 1р.

Однако для кислородного аналога — 2-метил-бензоксазола — такой метод не имеет препаративного значения, т.к. выходы на обеих стадиях крайне низки — 5% и 1%, соответственно [70]. Введение в реакцию с 2-аминотиазолом ацетоуксусного эфира [71] или этилового эфира этоксиметилен-малоновой кислоты [72] приводит к 5-оксопроизводным: При взаимодействии 2-аминотиазола с недокисью углерода в диэтиловом эфире образуется тиазоло[3,2-а]пиримидин-5,7-дион [73]: В результате реакции этилового эфира фенилпропиоловой кислоты с 2-аминотиазолом образуется ковалентное 7-оксопроизводное тиазоло[3,2-а]пиримидина [74]. Производные алленкарбоновой кислоты реагируют аналогично ацетилену. Так, в реакции 2-аминотиазола с этиловым эфиром 2-метил-2,3-бутадиеновой кислоты также образуется 7-оксопроизводное тиазолопиримидина [75]. Для полноты картины упомянем, что при использовании в качестве 1,3-биэлектрофила 1,3-дибромпропана образуются неароматические, частично насыщенные бициклы [76]. При взаимодействии 2-амино(бензо)тиазолов с перхлоратом 2,6-дифенилпирилия в ДМФА образуются соли 7-фенилтиазолопиримидиния [77]. В этом случае потенциальный 1,5-биэлектрофил выступает в роли 1,3-биэлектрофила.

Стратегия В1 с другим типом полярности реагентов. Полностью незамещенную соль тиазоло[3,2-Ь]изохинолиния Is с хорошим выходом можно получить из бромида ацеталя М-бензилтиазолия-2-карбальдегида кипячением в 48%-ной НВг [78]. В данном случае на первой стадии образуется связь 4-5, а связь 7-8 образуется на стадии формирования пиридинового цикла. Надстроить пиридиновый цикл к тиазол-2-карбальдегиду возможно используя обратный порядок формирования тех же связей — сначала образуя связь 7-8 и далее -связь 4-5 [79]. 2.2. Образование связи 4-5 (стратегия В2). При кипячении в конц. НВг (тиазолил-2)-3-этоксипропилкетон ХХХШ подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием бромида дигидро-8-оксотиазоло[3,2-а]пиридиния, из которого кипячением в уксусном ангидриде получают бромид тиазолопиридиния 1а [80]. Аналогично из оксазола XXXIV можно синтезировать бромид оксазолопиридиния Шс [81]. Фрагмент антибиотика А10255 имеет в своем составе систему I. Синтез этого антибиотика был спланирован и осуществлен в 17 стадий из этил-2-пиридин-З-илтиазол-4-карбоксилата с суммарным выходом 4,8% [82]. Оба использованных в полном синтезе варианта сборки фрагмента I представляли собой обсуждаемую стратегию В2:

Синтез новых трициклических аналогов оксазоло[3,2-а]пиридиния

Синтез выбранных ранее неизвестных соединений 4а-с был осуществлен в несколько стадий из соответствующих пиридонов-2, которые в свою очередь легко получаются реакцией циклизации из доступных исходных соединений (схема 10). Для построения оксазольного цикла системы оксазоло[3,2-а]пиридиния 4а-с требовалось осуществить селективное ./V-фенацилирование пиридонов-2 1а-с. Применив известную методологию Бредшера [34] (фактически, сводящуюся к использованию "защитной" метальной группы для предотвращения О-фенацилирования) мы получали 2-метоксипроизводные 2а-с, которые в реакции с а-галогенкетонами подвергались одновременному JV-фенацилированию и деметилированию с образованием желаемых N-фенацилпиридонов-2 За-с. Дальнейшая циклодегидратация с образованием солей оксазоло[3,2-а]пиридиния 4а-с была осуществлена в концентрированной серной кислоте. Конечные продукты выделяли в виде перхлоратов, используя хлорную кислоту. Рассмотрим более подробно каждую из стадий. Синтез пиридонов-2 1а-с. Синтез необходимых пиридонов-2 был осуществлен по реакциям, приведенным на схеме 11: 4,6-Диметилпиридон-2 1а был получе в две стадии из доступных исходных соединений - ацетилацетона и цианацетамида [113, 114].

Первая стадия представляет собой классический синтез Гуареши и протекает за сутки почти с количественным выходом. Вторая стадия включает в себя идущие последовательно реакции гидролиза цианогруппы и декарбоксилирования при продолжительном нагревании в 50% серной кислоте. Выход на этой стадии также достаточно высок — 81%. 1-Метил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолон-3 lb был получен также в две стадии из 2-ацетилциклогексанона и цианацетамида через стадию образования цианопиридона [115]. В этом случае в качестве основания использовался пиперидин. Стоит отметить, что для полного протекания реакции необходимо буквально несколько капель пиперидина. Выходы на каждой стадии близки к количественным. 4-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохинолон-2 1с был получен в одну стадию с выходом 75% нагреванием циклогексанона и ацетоацетамида в полифосфорной кислоте при 140 С с использованием модифицированной методики [116]. В спектрах ЯМР !Н соединений 1а-с наблюдаются сигналы, характерные для системы замещенного пиридона-2: уширенный синглет амидного протона в слабом поле при 11,2 — 12,6 м.д., синглеты протонов Н-3 и Н-5 пиридинового кольца в области 5,88 — 6,04 м.д. и сигналы метальных и метиленовых групп заместителей в области 1,64 — 2,53 м.д. Температуры плавления соединений 1а-с хорошо согласуются с литературными данными. Величины химических сдвигов, мультиплетность, КССВ сигналов в спектрах ЯМР Н и выходы полученных пиридонов-2 1а-с приведены в таблице 1. На следующем этапе из пиридонов-2 1а-с последовательно были получены соответствующие 2-метоксипиридины 2а-с, ІУ-фенацилпиридоньї-г За-с и перхлораты 2-арилоксазоло[3,2-а]пиридиния 4а-с. Последовательность реакций и использованные реагенты приведены на схеме 12: ОМе Синтез 2-метоксипнридинов 2а-с. 4,6-Диметил-2-метоксипиридин 2а был получен в две стадии с использованием методик, приведенных в работах [117, 118]. На первой стадии вещество 1а кипятили с РОСЬ с выделением образующегося 2-хлор-4,6-диметилпиридина, на второй - полученный полупродукт вводили в реакцию с раствором метилата натрия в абс. метаноле.

Суммарный выход продукта на двух стадиях составил 37%. Соединение 2а представляет собой легкоплавкое вещество, и его температура плавления согласуется с литературными данными. 1-Метил-3-метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин 2Ь и 4-метил-2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин 2с были получены в одну стадию алкилированием йодистым метилом образующихся in situ серебряных солей соответствующих пиридонов. Такой метод синтеза является более удобным с практической точки зрения и характеризуется хорошими выходами. Отметим, что соединение 2с получено впервые, и его структура подтверждена данными элементного анализа. В спектрах ЯМР Н соединений 2а-с по сравнению со спектрами соединений 1а-с наблюдается исчезновение уширенного синглета амидного протона, и появляется синглет метоксигруппы интенсивности ЗН при 3,78 — 3,88 м.д. Величины химических сдвигов, мультиплетность, КССВ сигналов в спектрах ЯМР Н и выходы полученных 2-метоксипиридинов 2а-с приведены в таблице 1. Синтез іУ-фенацилпиридонов-2 За-с Фенацилирование полученных 2-метоксипиридинов а-галогенкетонами протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 30—40 часов и приводит к образованию ранее неизвестных іУ-фенацшширидонов-2 За-с. Несмотря на то, что исходные соединения 2а-с являются представителями класса 2,6-замещенных пиридинов (подход к атому азота затруднен заместителями), стерические эффекты не оказывают заметного влияния на фенацилирование, и искомые вещества образуются с удовлетворительными выходами (38-55%). Отметим, что образование О-изомера не наблюдалось ни в одном из случаев.

В спектрах ЯМР !Н соединений За-с по сравнению со спектрами соединений 2а-с наблюдается исчезновение синглета метоксигруппы, и появляются сигналы арильного заместителя при 7,68 — 8,40 м.д. и характерный синглет интенсивности 2Н при 5,52 — 5,57 м.д., который принадлежит группе СНг iV-фенацильного заместителя. Структура соединений ЗЬ и Зс была подтверждена данными элементного анализа, а ІУ-фенацилпиридона-2 За — данными масс-спектрометрии. Величины химических сдвигов, мультиплетность, КССВ сигналов в спектрах ЯМР Н и выходы полученных 7У-фенацилпиридонов-2 За-с приведены в таблице 1. Синтез перхлоратов 2-арилоксазоло[3,2-а]пиридиния 4а-с. Циклодегидратация N-фенацилпиридонов-2 За-с с образованием соединений 4а-с была осуществлена последовательным действием концентрированной серной и 70% хлорной кислот. Во всех случаях выход продуктов превышал 80%. В спектрах ЯМР Н перхлоратов 4а-с исчезает синглет интенсивности 2Н метиленовых протонов группы СНг N-фенацильного заместителя и появляется слабопольный ароматический синглет интенсивности 1Н протона оксазольного цикла при 9,42 — 9,68 м.д. Строение соединений 4а-с было подтверждено данными элементного анализа. Строение соединения 4Ь было также подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (рис.1). Величины химических сдвигов, мультиплетность, КССВ сигналов в спектрах ЯМР !Н и выходы полученных перхлоратов 2-арилоксазоло[3,2-а]пиридиния 4а-с приведены в таблице 2: По данным РСА все неводородные атомы молекулы 4Ь лежат в одной плоскости за исключением атома С(11) метиленового звена (по нумерации приведенной на рис. 1), который опущен вниз под плоскость всей молекулы. Двугранный угол между плоскостями связей С(6)-С(7) и С(10)-С(11) составляет 22 градусов. Для фрагмента С(5)=С(6)-С(7)=С(8) наблюдается слабовыраженный диеновый характер распределения длин связей (табл. 3). Также отметим, что связи С(1)-С(2) и C(4)-N(9) существенно двойные. То, что бицикл оксазоло[3,2-а]пиридиния и фенильное кольцо лежат в одной плоскости, вероятно свидетельствует о сильном сопряжении ароматических циклов.

Синтез и изучение реакций с нуклеофилами соли 2,7-диарил-оксазоло[3,2-а]пиримидиния

Следующей нашей целью являлся синтез и изучение реакций с нуклеофилами какого-либо представителя системы оксазоло[3,2-а]пиримидиния, не содержащего метильной группы в положении 5. Единственный метод синтеза требуемого класса соединений, обнаруженный нами в литературе (см. Литературный Обзор, часть 1, раздел 1.6), основывается на первоначальной многоступенчатой сборке пиримидинового цикла и последующей надстройке к нему оксазольного кольца. Круг соединений полученных по этой схеме достаточно ограничен, и все они содержат в положении 7 бицикла арильный заместитель. Для получения исходной модели заданного строения — иодида 2-фенил-7-(4-хлорфенил)оксазоло[3,2-а]пиримидиния 17 мы воспроизвели эту многостадийную стратегию с использованием методик, приведенных в работе [49]. Синтез иодида 2-фенил-7-(4-хлорфенил)оксазоло[3,2-а]пиримидиния 17. Несмотря на существующие в литературе пробелы, нам удалось воспроизвести трехстадийный синтез полупродукта — 1-фенацил-4-(4-хлорфенил)пиримидинтиона-2 15 с удовлетворительными выходами (схема 19). Схема 19. Синтез 1-фенацил-4-(4-хлорфенил)пиримидинтиона-2 15. Первая стадия заключается во взаимодействии исходного 4-хлорацетофенона с комплексом Вильсмайера и выделением образующейся З-хлор-2-пропениминиевой соли в виде перхлората. Далее, было необходимо нуклеофильным замещением получить перхлорат З-изотиоцианато-2-пропениминия.

Изучению подобного рода солей посвящено несколько работ, которые подробно упомянуты в обзоре [121], но четкой методики их синтеза в литературе нам найти не удалось. Тем не менее, мы успешно восполнили этот пробел и подобрали условия для синтеза перхлората З-изотиоцианато-2-пропениминия. По литературным данным [121] З-изотиоцианато-2-пропениминиевые соли являются нестабильными соединениями, при этом продукты их разложения не исследовались. Указывается лишь, что первоначальными предшественниками таких изотиоцианатов являются изомерные им роданиды. Возможно, именно этими фактами можно объяснить слабую воспроизводимость результатов и не очень высокий выход на стадии образования 4-(4-хлорфенил)-1-фенацилпиримидинтиона-2 15. Тем не менее, синтез пиримидина 15 был нами осуществлен с выходом 26%. В спектре ЯМР 1Н соединения 15 наблюдаются два дублета пиримидиновых протонов при 7,73 и 8,54 м.д. (интенсивностью 1Н для каждого), синглет группы СН.2 при 6,07 м.д. (интенсивность 2Н) и мультиплеты протонов фенильных заместителей (суммарной интенсивности 9Н). Введение соединения 15 в реакцию с метилиодидом в ацетонитриле позволило с высоким выходом получить иодид 2-метилтио-1-фенацил-4-(4-хлорфенил)пиримидиния 16 (схема 20). В спектре ЯМР Н соединения 16 по сравнению со спектром предшественника 15 наблюдается смещение всех сигналов в более слабое поле и появление одного дополнительного синглета протонов метальной группы при 2,95 м.д. интенсивности ЗН. Схема 20. Синтез иодида 2-фенил-7-(4-хлорфенил)оксазоло[3,2-а]пиримидиния 17. При непродолжительном кипячении в пиридине соединение 16 с удовлетворительным выходом циклизуется в иодид 2-фенил-7-(4-хлорфенил)оксазоло[3,2-а]пиримидиния 17 (схема 20).

Поскольку при конверсии 16 в 17 исчезают как метильная, так и метиленовая группы, то в спектре ЯМР !Н соединения 17 присутствуют сигналы только в ароматической области: два дублета интенсивности по 1Н, отвечающие протонам в положениях 5 и 6 бицикла (при 9,71 и 8,77 м.д., соответственно), синглет интенсивности Ш протона оксазольного цикла при 9,25 м.д. и мультиплеты протонов двух арильных заместителей суммарной интенсивности 9Н. Получив необходимую модельную систему оксазоло[3,2-а]пиримидиния со свободным положением 5, мы попытались исследовать направление ее реакций с нуклеофилами. Реакция иодида 17 с морфолином. В результате реакции соединения 17 с морфолином в ацетонитриле при комнатной температуре был получен осадок, который по данным ТСХ представляет собой индивидуальное ковалентное вещество 18 (схема 21). В спектре ЯМР Н вещества 18 кроме сигналов в ароматической области (7,86 — 7,10 м.д.) и сигналов протонов морфолина в алифатической области (3,64 — 2,44) присутствует пара сигналов интенсивности по 1Н при 5,50 и 5,78 м.д. Такая пара сигналов, как правило, характерна для протонов аллильной системы. Вероятнее всего, наблюдаемый набор сигналов может отвечать структуре аддукта катиона 17 с мофолином в соотношении 1:1 (схема 22), причем атака амина произошла по положению 5 бицикла. Схема 22. Предполагаемая структура аддукта 18. Как видно, направление атаки нуклеофила в катионоидном бицикле оксазоло[3,2-а]пиримидиния зависит от наличия или отстутствия метальной группы в положении 5: в незамещенной по положению 5 системе 17 нуклеофил атакует пиримидиновый фрагмент, а в случае 5-СНз-гомолога 12 атаке подвергается оксазольный цикл. Ситуация, таким образом, в точности повторяет известные закономерности для аналогичной пары соединений (незамещенного по положению 5 и имеющего метальную группу в положении 5) ряда оксазоло[3,2-а]пиридиния (схема 23). Между тем, незамещенная по положению 5 система оксазоло[3,2-а]пиримидиния 17 реагирует со вторичным амином образуя аддукт, тогда как аналогичное соединение ряда оксазоло[3,2-а]пиридиния в реакции со вторичным амином образует продукт раскрытия шестичленного цикла (схема 23). Тот факт, что в двух структурно родственных системах (17 и 1а) пиримидиновый цикл не размыкается, а пиридиновый - подвергается раскрытию, заслуживает внимания. Возможно, реакция соединения 17 с морфолином останавливается на стадии образования аддукта именно из-за наличия ар ильного остатка в положении 7 субстрата, т.к. имеет место стабилизирующий эффект этого заместителя.

Синтез и изучение реакции раскрытия соли 1-метил-2-арил- имидазо[1,2-а]пиримидиния

Выяснив принципиальные закономерности протекания реакций с нуклеофилами солей азоло[3,2-а]пиримидиния, содержащих оксазольное или тиазольное кольцо, мы решили исследовать подобные реакции на примере соли имидазо[1,2-а]пиримидиния. Предварительный анализ литературных данных о реакциях раскрытия системы имидазо[1,2-а] пиримидина показал, что поведение этой системы в реакциях с нуклеофилами до сих пор остается малоизученным. Так, известно лишь несколько примеров подобных реакций (схема 39). При попытке получить амид имидазо[1,2-а]пиримидин-2,3-дикарбоновой кислоты только в единственном случае был получен неожиданный продукт — 2-аминоимидазол-4,5-дикарбоксамид [127]. При гидразинолизе 3-бензоилимидазо[1,2-а]пиримидина был получен 4(5)-бензоил-2-аминоимидазол [128]. В трех случаях, которые описаны в патентах, гидразинолиз 2-замещенных имидазо[1,2-а]пиримидинов, содержащих во втором положении сложноэфирную [129], сульфонамидную [130] и амидоалкильную группы [131], приводит к соответствующим 4(5)-замещенным 2-аминоимидазолам. Для солей 1Ч(1)-метилимидазо[1,2-а]пиримидиния известен только один пример раскрытия пиримидиниевого цикла с образованием 1-метил-2-аминоимидазола [132] (схема 40). В этой работе раскрытие цикла в окислительных условиях было использовано для доказательства направления метилирования исходного имидазо[1,2-а] пиримидина.

Напомним, что близкие по строению соли имидазо[1,2-а]пиридиния в реакциях со вторичными аминами претерпевают раскрытие пиридиниевого цикла с образованием 1-амино-4-(имидазолил-2)-бута-1,3-диенов [99] (схема 40). Синтез перхлората 1-метил-2-(4-метилфеннл)имидазо[1,2-а]пиримидиния 34Ь. Классическим методом получения соединений класса имидазо[1,2-а]пиримидина является циклоконденсация 2-аминопиримидина с доступными а-бромкетонами. Эта реакция, напоминающая реакцию Чичибабина, протекает региоселективно и начинается с алкилирования по эндоциклическому атому азота. Поэтому первая стратегия, которую мы попытались использовать для синтеза системы 1-метил-2-арилимидазо[1,2-а]пиримидиния 34 заключалась в воспроизведении простой методики синтеза имидазопиримидина 33 (через стадии фенацилирования 2-аминопиримидина и циклизации полученной соли 32) с целью дальнейшего его алкилирования (схема 41). К сожалению, на последней стадии выяснилось, что реакция алкилирования и в случае метилиодида, и в случае диметилсульфата, протекает сложно и не до конца — в реакционной смеси всегда присутствовало исходное соединение 33. К тому же, по данным !Н ЯМР-спектроскопии выделяемый продукт всегда являлся смесью ионных веществ. Вероятно, алкилирование в этом случае происходило и атому азота пиримидинового цикла. Схема 41. Стратегия синтеза соли 1-метилимидазо[1,2-а]пиримидиния 34. После этих безуспешных попыток было решено изменить стратегию синтеза и ввести метильную группу уже на самой ранней стадии, т.е. получить и далее циклизовать субстрат уже имеющий метальную группу на экзоциклическом атоме азота (схема 42). 71% Для получения желаемого субстрата 36 мы воспользовались методикой, приведенной в работе [133]. В результате взаимодействия 2-аминопиримидина с метилиодидом в смеси бензол-ацетон 1:1 был получен с количественным выходом иодид 2-амино-1-метилпиримидиния 35, который при кипячении в насыщенном растворе NaOH в этиловом спирте подвергается перегруппировке

Димрота с образованием с хорошим выходом 2-(метиламино)пиримидина 36. В результате взаимодействия соединения 36 с 4-метилфенацилбромидом в ацетоне было выделено вещество, которое по данным Н ЯМР-спектроскопии является циклической формой бромида 2-метиламино-1-фенацилпиримидиния 37, т.е. данная реакция не останавливается на стадии образования самой соли, а протекает далее и приводит к циклической форме. Такой вывод был сделан на основании того факта, что в спектре Н ЯМР соединения 37 вместо ожидаемого синглета интенсивности 2Н протонов СНг-группы фенацильного остатка наблюдается мультиплет при при 4,74 - 4,89 м.д. общей интенсивности 2Н (проявляющийся в виде пары "дублетов" с большой КССВ), рис. 5, вверху). Искомая соль 1-метил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидиния в виде бромида 34а была получена с хорошим выходом дегидратацией соединения 37 при кипячении в конц. НВг. В спектре ЯМР !Н соединения 34а (рис. 5, внизу) по сравнению со спектром предшествующей соли 37, отсутствует характеристический мультиплет, появляется слабопольный синглет интенсивности 1Н протона имидазольного цикла при 8,69 м.д., а сигналы пиримидиниевых протонов претерпевают смещение в более слабое поле.

Похожие диссертации на Новые трансформации моно-, би- и трициклических аналогов системы оксазоло[3,2-a]пиридиния

Синтез и исследование мезоионных систем ряда азоло[3,2-a]пиридинаБуш Александр Алексеевич

Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойстваВасилин Владимир Константинович

Синтез, строение и свойства 3-азабициклических систем на основе 2,4-динитронафтолаЯкунина Инна Евгеньевна

3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна

Синтез конденсированных гетероциклических систем индола на основе 2, 1, 3-бензотиадиазоловТитов, Геннадий Алексеевич

Синтез новых гетероциклических систем на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с диаминами Волкова Наталья Николаевна

Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов в органическом синтезе Моржерин Юрий Юрьевич

Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов в синтезе производных 1,2,3-триазолаГлухарева Татьяна Владимировна

Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофиловАлифанов, Вадим Леонидович

Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфираЖукова Наталья Вячеславовна