Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира Жукова Наталья Вячеславовна

Содержание к диссертации

Введение

1. Синтез гетероциклических соединений с использованием щавелевоуксусного эфира (обзор литературы) 8

1.1. Щавелевоуксусный эфир в синтезе моногетероциклов 8

1.2. Щавелевоуксусный эфир в синтезе конденсированных гетероциклов 16

1.2.1. Получение хинолиновых систем в условиях реакции Конрада-Лимпаха 16

1.3. Получение конденсированных гетероциклов с двумя и более гетероатомами 19

2. Обсуждение результатов 27

2.1. Нитро- и аминоиндолы 27

2.2. Первичная конденсация аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром. Енамины, пирролохиноксалины 37

2.2.1. Конденсация 2,3-диметил-4-аминоиндола с щавелевоуксусным эфиром 37

2.2.2. Конденсация замещенных 5-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром 43

2.2.3. Конденсация замещенных 6-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром 45

2.2.4. Реакции замещенных 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром 48

2.2.5. Масс-спектры енаминов 50

2.2.6. ИК и УФ спектры енаминов 55

2.3. Пирролохинолины 56

2.3.1. Синтез пирроло[2,3-^]хинолина 57

2.3.2. Синтез замещенных пирроло[3,2-/]хинолинов 58

2.3.3. Синтез замещенных пирроло[2,3-у]хинолинов 72

2.3.4. Синтез замещенных пирроло[3,2-#]хинолинов 74

2.3.5. Синтез замещенного пирроло[3,2-/г]хинолина 75

2.3.6. О таутомерии в ряду пирролохинолинов 76

2.3.7. Масс-спектральный распад, РІК, УФ спектры пирролохинолинов 79

2.3.8. Изучение биологической активности калиевых солей 5-метокси-2,3-диметил-9-оксо-6,9-дигидро-1Я-и 5-метокси-1,2,3-триметил-9-оксо-6,9-дигидро-1Я-пирроло[2,3-/|хинолин-7-карбоновых кислот на рост и развитие гриба Panus tigrinus 83

3. Экспериментальная часть 85

Выводы 109

Литература

• Щавелевоуксусный эфир в синтезе конденсированных гетероциклов
• Получение конденсированных гетероциклов с двумя и более гетероатомами
• Конденсация замещенных 5-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром
• Синтез замещенного пирроло[3,2-/г]хинолина

Введение к работе

Актуальность работы. Азотистые гетероциклические системы занимают ведущее место среди физиологически активных соединений, как природного так и синтетического происхождения. Прежде всего это касается производных хинолина и индола, а следовательно пирролохинолина, в молекуле которого сочетаются указанные фармакофорные фрагменты. Так, недавно обнаруженный в живых системах кофермент окислительно - восстановительных ферментов PQQ (метоксатин), классифицированный как витамин группы В, по химической структуре представляет собой трициклический о-хинон - 2,7,9-трикарбокси-1Я-пирроло[2,3-/хинолин-4,5-дион. Последний широко распространен в продуктах растительного происхождения: в плодах цитрусовых, киви, папайе, петрушке, перце, зеленом чае, а также в небольших количествах содержится в мясе, яичных желтках, женском молоке. Пирролохинолиновые аналоги PQQ представляют собой соединения, которые служат заменой природного вещества и могут быть использованы как антиоксиданты или как окислительно - восстановительные коферменты в ферментных системах. В связи с этим научные изыскания по разработке удобных методов синтеза и получению новых гидрокси-, этоксикарбонилзамещенных пирролохинолинов - структурных аналогов меток-сатина, весьма актуальны.

Вместе с тем формирование соответствующей пирролохинолиновой системы на основе замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и конкретного Р-дикарбонильного компонента требует изучения структурных и электронных особенностей исходных соединений, выявление влияния этих факторов на направление протекания первичной конденсации и последующей циклизации.

Цель работы. Провести систематическое изучение реакций замещенных 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром, включающих первичную конденсацию с последующим образованием пиридинового цикла, на их основе разработать методы синтеза и получить различно сочлененные гидрокси-, эток 5 сикарбонилзамещенные пирролохинолины - новые структурные аналоги ко-фермента PQQ.

Достижение цели требовало выполнение следующих задач:

1. Получить различно замещенные в пиррольном и бензольном кольце 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолы.

2. Изучить поведение аминоиндолов в реакции с щавелевоуксусным эфиром в кипящем абсолютном бензоле с каталитическими количествами ледяной уксусной кислоты. Разработать способы выделения и очистки продуктов первичной конденсации аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром и изучить их строение.

3. Исследовать и найти условия реакции циклизации полученных ена-минов, разработать методы направленной управляемой гетероцик-лизации последних в гидрокси-, этоксикарбонилзамещенные пирро-ло[2,3-А]-, [ЗД-/]-, [2,3-/]-, [3,2-g]-, [3,2-/ ]хинолины.

4. Выяснить тонкое строение пирролохинолинов с использованием квантово-химических расчетов и теоретических спектров ЯМР Н.

5. Изучить УФ, ИК, ЯМР !Н спектральные характеристики и масс-спектральный распад новых полученных соединений.

6. Исследовать влияние калиевых солей пирролохинолилкарбоновых кислот на рост и развитие грибковых организмов.

Научная новизна.

Разработаны методы целенаправленного синтеза большой группы новых пирроло[2,3-/ ]-, [3,2-/-, [2,3-/]-, [3,2-g]-, [3,2-/г]хинолинов с гидроксильной и этоксикарбонильной функциями в пиридиновом кольце молекулы на основе 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира. Обнаружено влияние орто-метильной группы по отношению к пиридиновому атому азота и пери-метильной группы к у-пиридиновому атому кислорода на состояние равновесия и-хинолоновой и гидроксипиридиновой таутомерных форм полученных пирролохинолинов. Найдены условия и разработаны методы синтеза енаминов - продуктов конденсации аминоиндолов с участием карбонильной группы щавелевоуксус-ного эфира, имеющих преимущественно структуру диэтиловых эфиров индо-лиламинофумаровой кислоты.

Установлено неоднозначное протекание первичной конденсации 1-СНз и 1-Н 7-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром, при этом получены новые пирролохиноксалиновые структуры.

Практическая ценность работы. Разработанные способы получения пир-ролохинолинов из 4-, 5-, 6-, 7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира позволили получить серию новых функционально замещенных гетероциклических структур, являющиеся витаминоподобными аналогами PQQ.

Обнаружены пирролохинолины, стимулирующие развитие грибковых организмов.

Установленная закономерность образования пирролохинолинов только с угловым сочленением колец в условиях термической циклизации полученных енаминов дополняет положения ранее предложенной концепции регионаправ-ленности аннелирования пиридинового фрагмента к бензольному кольцу индола.

Связь работы с научными программами. Представленные результаты получены в ходе исследований, проводимых в рамках Программы Минобрнау-ки РФ "Развитие научного потенциала высшей школы (2006-2008 гг)" (РНП 2.1.1.7708).

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (г. Москва, 2005 г.), III Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", посвященной памяти проф. А.Н. Коста (г.Черноголовка, 2006 г.), IV и V республиканских научно-практических конференциях "Наука и инновации в республике Мордовия" (г. Саранск, 2004, 2006 гг.). Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 3 статьи и 4 тезиса докладов на конференциях.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 6 таблиц. Список цитируемой литературы включает 81 наименования. Работа состоит из следующих разделов: введение, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Нумерация соединений, описываемых в 1 главе, является автономной. В обзоре литературы обобщены данные по синтезу гетероциклических соединений с использованием щавелевоуксусного эфира. 

Щавелевоуксусный эфир в синтезе конденсированных гетероциклов

Структура молекулы оротовой кислоты (2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота) имеет сходство с пиримидиновы-ми основаниями. Поэтому синтез соединений - производных оротовой кислоты - является важной областью органической химии. Эта проблема изучалась как советскими, так и иностранными учеными еще в прошлом столетии. Было установлено, что в результате конденсации щавелевоуксусного эфира и мочевины легко получается 5-(карбэтоксиметилиден)-гидантоин 16, щелочной гидролиз которого приводит к оротовой кислоте 17 [13, 14].

В синтезе 2,3,4,5-тетрагидропиколиновой кислоты, которая в качестве промежуточного соединения участвует в образовании фермента 1-липазы, также используют щавелевоуксусный эфир, который взаимодействуя с фор мальдегидом в конечном итоге образует смесь соединений 20,21. [18]

Придин-2,3-дикарбоновая кислота и его производные являются биологически активными продуктами, известные методы получения которых основаны на окислении хинолина в амилпиридин под действием окислителей (КМ11О4, Н2СГ2О7, Se02 и др). Реакция идет в несколько этапов с использованием озона, электролиза и т.п. Её недостатком является получение нежелательных продуктов декарбоксилирования, N-оксидов и т.д. В связи с этим потребовался новый, более эффективный метод синтеза производных диэтилового эфира пи-ридин-2,3-карбоновой кислоты. Такой метод был предложен и запатентован американскими учеными. Он основан на конденсации соответствующего алкил винильного эфира с реактивом Вильсмейера, щавелевоуксусным эфиром и источником аммиака, в результате которой получается диэтиловый эфир пири-дин-2,3-дикарбоновой кислоты (22) [19]. сооед

Взаимодействие щавелевоуксусного эфира с нитроацетоамидом в абсолютном спирте при 0С приводит к образованию диэтил 1,6-дигидро-5-нитро-6-оксо-2,3-пиридинкарбоксилата (23) [20].

Щавелевоуксусный эфир легко реагирует с незамещенными индолами. Реакция аналогична конденсации индола с пировиноградной кислотой. Соединение 25 получается путем простого нагревания в растворе поваренной соли в уксусной кислоте щавелевоуксусного эфира с двумя молями индола. Полученное соединение выделяется прямо в реакционной смеси в виде осадка [22]. Щавелевоуксусный эфир в синтезе конденсированных гетероциклов 1.2.1. Получение хинолиновых систем в условиях реакции Конрада Лимпаха В модификациях методов Конрада-Лимпаха и Кнорра используются самые разнообразные амины. Ценность методов обусловлена исключительно способностью аминогруппы реагировать с (3-кетоэфирами [23,24,25].

Из щавелевоуксусного эфира, применяемого в качестве р-кетоэфирного компонента в синтезе Конрада-Лимпаха, легко образуется 4-окси-2-карбэтоксихинолины 29. При декарбоксилировании кислоты, образующейся из соединения 29, могут быть получены важные 4-оксихинолины [23].

Этот метод характеризуется высокими выходами, и условия зависят от вида заместителей, имеющихся в бензольном кольце хинолина. Многие из кислот могут декарбоксилироваться большей частью при нагревании приблизительно до 250-270 С в инертном растворителе, однако при наличии электроотрицательных групп, подобных нитрогруппе, декарбоксилирование лучше осуществляется при нагревании серебряных солей кислот (с плохим выходом).

При нагревании л ета-замещенных анилинов с щавелевоуксусным эфиром образуется, как этого следовало ожидать, смесь 5- и 7-замещенных хинолинов. Соотношение эфиров 5- и 7-хлорхинолин-2-карбоновых кислот, полученных из ;и-хлоранилина, колеблется приблизительно от 12 : 1, когда соотношение инертного растворителя к акрилату в реакционной смеси при циклизации со ставляет 1 : 1, до 0.4 : 1, когда при циклизации применяется разбавление 30 : 1. По-видимому, пространственные факторы оказывают влияние на соотношение образующихся изомеров. Имеется описание синтеза 4,7-дихлорхинолина с применением щавелевоуксусного эфира, проводимого в промышленных условиях.

Этиловые эфиры 5-бром и 7-бром-6-метокси-4-оксохинолин-2-карбоновых кислот (30а, Ь) синтезируют конденсацией З-бром-4-метоксианилина со щавелевоуксусным эфиром и дальнейшей циклизацией промежуточного продукта. Смесь соединений 30а и ЗОЬ разделяют кристаллизацией из метанола [26].

Получение конденсированных гетероциклов с двумя и более гетероатомами

Наряду с образованием хинолинов из других пировиноградных кислот, в реакциях этого типа часто наблюдается образование дикетопирролидинов. (З-Нафтиламин с л -нитробензойным альдегидом и щавелевоуксусным эфиром также дают производные хинолина.

В 80-е годы прошлого столетия было установлено, что щавелевоуксусный эфир может конденсироваться не только с аминогруппой, но и гидроксигруп-пой циклического соединения. Так в результате реакции щавелевоуксусного эфира с 3-диметиламинофенолом, где в качестве катализатора использовался безводный хлорид цинка, получается этил-7-диметиламинокумарин-4-карбоксилат (39) [29].

Многие гетероциклические диэфиры, являющиеся природными соединениями, могут быть получены синтетически из амино- или енамино- гетероциклов и щавелевоуксусного эфира. Амино-земещенные гетероциклы, имеющие хотя бы одно свободное о/7/ио-положение, легко конденсируются со щавелево-уксусным эфиром. Так, диэтилпиридин-2,3-дикарбоксилаты могут быть получены путем конденсации соответствующих аминов с щавелевоуксусным эфиром при кипячении в инертном растворителе в течении 24 часов (78С) [20].

Диэтиловый эфир 1,8-нафтиридин-2,3-дикарбоновой кислоты (40) легко получается при кипячении 2-амино-З-формилпиридина с щавелевоуксусным эфиром в абсолютном этиловом спирте в течении 20 часов. О ХООС2Н5 н абс. спирт t I 2 5 + со I соос2н5 сн. N Ш, N N СООС2Н5 40 (62%)

Если же в данной реакции использовать З-амино-2-формилпиразин, то при кипячении в толуоле с добавлением пиперидина получается диэтиловый эфир пиридо[2,3- /пиразин-6,7- дикарбоновой кислоты (41). сооан. і 2 5 сн2 со I соос2н ,N н пиперидин ] толуол,t соос2н5

Щавелевоуксусный эфир часто используют в синтезе различных хинокса-линов. При кипячении в уксусной кислоте в течение 2 часов 1,2-диаминобензола с натриевой солью щавелевоуксусного эфира получается этиловый эфир хиноксалин-3(4Я)-он-2-илуксусной кислоты (42) [30].

Из полученного в результате этой реакции хиноксалина с 4-алкиламинобензальдегидами блестяще получаются хиноксалин-2-илы 43a-g, которые используются для получении полиэфирного волокна. CH3COONH4 N CH2COOC2H5 43 a R=N(CH3)2, R]=H (75%); 43 b R=N(CH3)2, R =OCH3 (70%); 43 с R=N(C2H5)2, R»=OCH3 (72%); 43 d R=N(C2H5)(C6H5), R =H (80%); 43 e R=OCH3, R»=H (80%); 43 f R=N02, R =H (75%); 43 g R=NHCOCH3, R =H (75%). З-Амино-2-метиламинопиридин при нагревании с щавелевоуксусным эфиром в этоноле в течении 12 часов образует смесь следующих соединений: этил[2 (1//)-оксо-5-азохиноксалин-3(4#)-илиден]карбоксилат (44) и 2 карбэтокси-3,4-дигидро-5 -мети л-5#-пири до [2,3 -Ь] [ 1,4] диазипин-4-он (45) [31]. Соединение 44 в дальнейшем может взаимодействовать с хлорацетилхло-ридом в присутствии гидрида натрия. В результате нагревания в толуоле получается 10-(хлорацетил)-4-карбэтокси-5,10-дигидро-5-метил-2#-пирано[2,3-6]пиридо[2,3-е]пиразин-2-он (46). Авторы предполагают, что этот процесс вероятно идет следующим образом: хлорацетилхлорид конденсируется с амид-ной натриевой солью соединения 44; основная среда катализирует образование хлорэтена; от продукта взаимодействия хлоркетена с пиразин сопряженной системой элиминирует молекула хлорводорода и получается соединение 46.

Для решения задач, поставленных в работе, нам необходимо было получить замещенные 4-, 5-, 6- и 7-аминоиндолы, в качестве исходных соединений для которых послужили соответствующие нитроиндолы [40], полученные либо прямым электрофильным введением нитрогруппы в бензольное кольцо индола (индолы синтезировали либо из замещенных анилинов, либо из соответствующих фенилгидразинов) с использованием нитрующей смеси (KNO3 + H2S04), либо по реакции Фишера из нитроанилинов.

Известно, что при наличии донорного заместителя в бензольном кольце 2,3-диметилиндола направление нитрования определяется в большей степени влиянием этого заместителя, который ориентирует вхождение нитрогруппы в орто-иопоженпе по отношению к себе [40].

Так, нитрование 2,3,6-триметилиндола KNO3 в 89 % серной кислоте, приводит к образованию 2,3,6-триметил-5-нитроиндола (1) с небольшой примесью 7-нитроизомера.

Кристаллизацией из бензола удается выделить 2,3-диметил-6-метокси-5-нитроиндол (2). 7-Нитроизомер 3 выделяли препаративной хроматографией в толстом слое оксида алюминия.

Необходимые для исследований 1-метилнитроиндолы синтезировали метилированием соответствующих 1-Н индолов 1-13 диметилсульфатом в щелочной среде (КОН, ацетон, вода).

Превращение нитроиндолов в N-метилированные аналоги протекает в используемых условиях легко с препаративными выходами.

Далее полученные нитроиндолы были восстановлены в соответствующие аминоиндолы. Для этого был использован во всех случаях гидразингидрат в присутствии никеля Ренея. Реакцию проводили в метаноле с применением свежеприготовленного катализатора и концентрированного водного раствора гид-разингидрата в течение 1ч по методике, описанной в работе [40].

Обычно при восстановлении химически чистых нитросоединений амины получаются довольно чистыми, что позволило после высушивания на воздухе использовать их в дальнейших реакциях без очистки. При выделении аминоин-долов следует учитывать их чувствительность к окислению в растворах. Довольно чувствительны к действию кислорода в растворе TV-метилзамещенные аминоиндолы, особенно 1,2,3-триметил-7-метокси-6-аминоиндол, который вводили в реакции без идентификации. Метильная и метоксильная группы в бензольном кольце в положении 5 стабилизируют амины к окислению, и они обычно получаются наиболее чистыми.

Нами была исследована серия замещенных 5-аминоиндолов 25 - 35 в реакции с щавелевоуксусным эфиром. Как уже оговаривалось, помимо трех возможных направлений взаимодействия с кетоэфиром, для аминоиндолов со свободным Р-положением пиррольного кольца не исключалась конденсация щаве-левоуксусного эфира с участием атома С-3 аминоиндола. Однако мы установили, что все исследуемые 5-аминоиндолы, не зависимо от заместителей, и щаве-левоуксусный эфир в кипящем абсолютном бензоле образуют соответствующие енамины 48 - 58 (индолил-5-аминопроизводные диэтилового эфира фумаровой кислоты), то есть как и в случае 2,3-диметил-4-аминоиндола взаимодействие с кетоэфиром реализуется за счет карбонильной группы.

В спектрах ЯМР H соединений 48 - 58 проявляются сигналы протонов двух, отличающихся по химическим сдвигам, этоксикарбонильных групп (триплеты метальных групп в области 0,89-1,04; 1,22-1,24 и квадруплеты метилено-вых протонов в области 3,96-4,07; 4,12-4,14 м.д.). Различие в химических сдвигах ( 0,2 м.д.) атомов водорода группы СООСН2СНз, по-видимому, связано с Z-структорой енамина, в которой одна из этоксикарбонильных групп находиться в хелатированном состоянии с атомом водорода аминогруппы.

Енаминное строение соединений 48 - 58 подтверждает наличие в спектрах сигналов Нвин (5,03-5,10 м.д.) и NHa.MHH. в области 9,50-9,70 м.д. В отличие от енамина, полученного из 2,3-диметил-4-аминоиндола, ни для одного 5-аминоаналога в ДМСО-с16 иминной формы не зафиксировано.

В спектрах ЯМР Н енаминов 48-58 проявляются также сигналы протонов бензольного кольца (два дублета Н-5,-7, сингл ет Н-4 в случае незамещенных в бензольном кольце енаминов и два синглета Н-4,-7 в случае 6-замещенных производных), синглетные пики Н-1, 1-,2-,6-СНз, 6-ОСНз, а для 2-Ph-замещенных представителей два триплета и дублет атомов водорода фенильной группы.

Строение и состав полученных соединений 48 - 58 подтверждают РЖ, УФ-спектральные [52], масс-спектрометрические исследования, результаты которых обсуждены в разделах: 2.2.5. Масс-спектральный распад и 2.2.6. РЖ, УФ спектры енаминов.

В реакции с щавелевоуксусным эфиром нами также исследована серия замещенных 6-аминоиндолов 36 - 43. При этом установлено, что первичное взаимодействие аминов с кетоэфиром протекает аналогично 5-аминоиндолам с образованием соответствующих енаминов 59 - 66.

Согласно спектрам ЯМР H (ДМСО-е}6) 5- и 7-замещенные енамины 59 - 64 имеют Z-конфигурацию относительно двойной связи, то есть также как и рассмотренные ранее аналоги 47 - 58, их можно отнести к индолиламинопроиз-водным диэтилового эфира фумаровой кислоты. Об этом свидетельствует наличие в спектрах этих соединений синглетного сигнала хелатированного протона N-Намин. (9,51-9,75 м.д.) и сингл ета Нви„. (5,01-5,13 м.д.), а также двух триплетов и двух квадруплетов отличающихся этоксикарбонильных групп. Спектры ЯМР Н енаминов 59 - 64 содержат также одиночные сигналы атомов водорода 1,2,3,5-СНз, 5- и 7-ОСНз, Н-4,7 (для 5-замещенных енаминов), два дублета Н-4, -5 (для 7-замещенных енаминов). В аналогичном спектре енамина, полученного из 2,3-диметил-6-аминоиндола и щавелевоуксусного эфира, наблюдаются сигналы протонов для двух соединений в соотношении 1,3 : 1 (согласно интегральной интенсивности). Полученные данные нами интерпретированы так, что в растворе ДМСО-(1б енамин 65 существует в виде двух форм (Z и Е, 1,3 : 1), причем, по-видимому, возможны взаимные переходы этих двух геометрических изомеров друг в друга через иминную структуру [53, 54].

О наличии (Z) енаминной формы соединения 65 в спектре ЯМР Н свидетельствуют сигналы винильного и хелатированного аминного протонов (5,07, 9,70 м.д.) в той же области, что и для рассмотренных Z-структур, полученных из 4- и 5-аминоиндолов. Сигналы аналогичных протонов для Е-изомера смещены в более сильные поля у N-H амина на 0,55 м.д. (9,15 м.д.), а у Нви„. на 0,11 м.д. (4,96 м.д.). В пределах 0,1 м.д. отличаются и химические сдвиги попарно четырех триплетов и квадруплетов этоксикарбонильных групп. Синглетные сигналы 2,3-СНз и 1-Н как для Z-, так и Е-изомера проявляются практически в одних и тех же областях (различие 0,01-0,02 м.д.). Довольно большое различие для изомеров наблюдается в химических сдвигах протонов бензольного кольца, которые дают два дублета и синглет, и особенно между сигналами 4- и 5-Н (-0,5 м.д.). Слабопольному сдвигу ароматических протонов по-видимому способствует акцепторное влияние хелатированной с N-HaMHII. этоксикарбонильной группы.

Отсутствие такого же явления, а именно смеси Z, Е-изомеров, для 5- и 7-замещенных индолиленаминов, по-видимому, связано с пространственными факторами, а именно стерическими требованиями заместителей в бензольном кольце. Подтвердить это предположение, к сожалению, нам не удалось на примере енамина, полученного из 1,2,3-диметил-б-аминоиндола и щавелевоуксус-ного эфира. Соединение 66 мы не смогли выделить из-за трудностей с очисткой и использовали для дальнейших исследований без идентификации.

При кипячении смеси 2,3-диметил-6-метокси-7-аминоиндола (44) и щаве-левоуксусного эфира в абсолютном бензоле с каталитическими количествами уксусной кислоты вместо ожидаемого енамина, как это наблюдалось в случае 4-, 5-, 6-аминоиндолов, мы выделили соединение, которому, согласно спектральным характеристикам, приписано строение 67.

2-Фенилиндол, содержащий в положении 6 электронодонорный заместитель (метильную группу) нитруется с образованием 2-фенил-6-метил-5-нитроиндола (4) также с малой примесью 7-нитропроизводного, от которого освобождались кристаллизацией. KN03+H2S04(KOH4.) 0-5С Н3С V й 4 (96%) Таким образом, прямым нитрованием 6-замещенных 2,3-диметил- и 2-фенилиндолов, мы получили соответствующие 5-нитроиндолы с довольно хорошими выходами. 2,3-Диметил-5-нитроиндол (5) также был синтезирован прямым нитрованием соответствующего диметилиндола.

Конденсация замещенных 5-аминоиндолов с щавелевоуксусным эфиром

Согласно данным спектров ЯМР !Н полученные пирролохинолины 73, 74 также находятся преимущественно в гидроксихинолиновой форме а, о чем сви-дельствует положение сигнала Н-8 (р-пиридинового) в области 7,80 м.д., интегральная интенсивность которого в восемь раз больше чем сигнала Н-8 (0-пиридинового) в области 6,74 м.д. для б формы. Наряду с этим в спектрах имеют место сигналы водородов этоксикарбонильной (триплет, квадруплет), фе-нильной (два триплета и дублет) групп, Н-1, -4, 5-СН3, Н-3 (для 73), 3-СН3 (для

74), 9-ОН (для форм а), Н-6 (для б форм). Таким образом, характер заместителя (СН3, Н) в положении 1 не оказывает существенного влияния на соотношение форм а и б полученных пирролохинолинов 71 - 74.

Однако при замене заместителя СНз в положении 5 на ОСНз в исходном соединении, то есть при термолизе енамина 50, образуется пирролохинолин углового строения 75, спектр ЯМР !Н которого в ДМСО-с16 больше свидетельствует о его хинолоновой форме б, на основании химических сдвигов протонов в расчетном спектре.

Так сигналы Н-8 для форм а и б должны проявляться в области 8,15 и 6,73 м.д. соответственно, в реальном спектре сигнал этого протона наблюдается при 7,03 м.д. Форму б пирролохинолина 75 подтверждает и слабопольный сдвиг сигналов протонов 1-СНз, по-видимому, из-за деэкранирующего влияния карбонильной группы, что также хорошо согласуется с расчетным спектром формы б. Следует отметить, что соединение 75 образуется при более длительном нагревании (30 мин) и с меньшим выходом из-за осмолення, что объясняется дезактивирующим влиянием группы ОСНз. Об этом сообщалось ранее при изучении реакций 6-метокси-5-аминоиндолов с другими дикарбонильными соединениями [60, 61].

Использование в реакциях термической циклизации незамещенных в бензольном кольце енаминов 53 - 58, помимо разработки на их основе способа получения соответствующих пирролохинолинов, преследовало цель выяснения направления аннелирования пиридинового цикла при двух свободных положениях к аминогруппе в бензольном кольце индольного бицикла. При этом также прослеживалось влияние характера заместителя в пиррольной части молекулы, так как имеются данные для других енаминов [60, 62] о зависимости образова ния угловой ([3,2-/1) и линейной ([2,3-g]) пирролохинолиновых систем от сте-рических требований р-заместителя в пиррольном кольце.

Исходя из этого, следовало ожидать, что енамины, не замещенные по положению 3, должны циклизоваться по положению 4 с образованием соответствующих пирроло[3,2-/]хинолинов. Действительно, соединения 57, 58 при нагревании в дифениле превращаются в пирролохинолины 76,77.

В спектрах ЯМР Н этих соединений два дублета ароматических протонов свидетельствуют об угловом сочленении колец, а химические сдвиги протонов Н-8 (6,66 м.д. для 766 и 6,67 м.д. для 776) - о хинолоновой б форме полученных соединений.

Спектры ЯМР Н также содержат сигналы всех имеющихся в молекулах пирролохинолинов 76, 77 протонов, а область их расположения хорошо согласуется с расчетными данными (766 , 776 ).

Енамины 55, 56, образованные из 2-фенил-, 1-метил-2-фенил-5-аминоиндолов ведут себя в термической реакции аналогично, как и их 2-метилированные аналоги 57,58.

В спектрах ЯМР Н соединения 786, 796, полученных при циклизации ена-минов 55, 56, наблюдаются два дублета Н-4, Н-5 с J=8 Гц, свидетельствующие об образовании пирроло[3,2-/)хинолинов за счет реализации замыкания пиридинового цикла исключительно на атом углерода в положении 4. Наличие в спектрах как пирролохинолина 78, так и пирролохинолина 79 синглетного сигнала в области 6,72 м.д., принадлежащего согласно расчетным спектрам протону Н-8, дает возможность утверждать об хинолоновой (б) структуре полученных соединений. Угловое строение и форма б пирролохинолинов 78, 79 подтверждают также сильное деэкранирование, по-видимому, лери-карбонильной группой, сигнала протона Н-1 (7,98 м.д. для 78, 7,80 м.д. для 79). В спектрах также имеются сигналы протонов фенильной и этоксикарбонильной групп, Н-3, -6.

Можно было ожидать получения пирролохинолинов с линейным сочленением колец, при усилении стерические требования заместителя в Р-положении пиррольного кольца енамина, что создает затруднения для циклизации по положению четыре индола.

Однако енамины 53, 54, полученные из 2,3-диметил-, 1,2,3-триметил-5-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира в условиях термической циклизации, как и все предыдущие, однозначно превращаются в угловые пирролохино-лины80,81.

Синтез замещенного пирроло[3,2-/г]хинолина

2,3,6-Триметилиндол. Смесь 69,12 г (0,65 моль) м-толуидина и 48,96 г (0,32 моль) 3-бромбутанона нагревают до 70 - 80С, затем нагревание прекращают и реакция идет самопроизвольно 10-15 мин. В охлажденную реакционную смесь добавляют 200 мл бензола, не растворившийся осадок отфильтровывают. Бензольный фильтрат промывают 2-3 раза разбавленной (1 : 1) соляной кислотой, осадок на фильтре растворяют в воде и также переносят в делительную воронку с бензольным фильтратом. После промывания бензольного раствора от избытка .м-толуидина разбавленной соляной кислотой, промывают его 2-3 раза водой, сушат СаС12, отгоняют бензол. Полученный индол очищают пропусканием нагретого до кипения раствора в петролейном эфире с бензолом через слой (3 см) оксида алюминия. Выход: 19,00 г (37%), т. пл. 120 - 121С, лит. данные т. пл. 117 - 118С [73].

2,3-Диметил-5-метоксииндол. Получают аналогично из 67,20 г (0,546 моль) и-анизидина и 35,00 г (0,232 моль) 3-бромбутанона. Выход: 13,70 г (34 %), т. пл. 110-112С (из петролейного эфира); лит.данные, т. пл. 112-113С [74].

2,3-Диметил-7-метоксииндол. Получают и выделяют аналогично из 67,20 г (0,546 моль) о-анизидина и 35,00 г (0,23 моль) 3-бромбутанона. Выход: 12,80 г (32 %), масло; лит. данные: масло, nD20=l,5757 [48].

2,3-Диметил-6-метоксииндол. Получают аналогично из 110,00 г (0,89 моль) .м-анизидина и 40,00 г (0,26 моль) 3-бромбутанона. От 4-метоксиизомера 2,3-диметил-6-метоксииндол отделяют перекристаллизацией из петролейного эфира. Выход: 18,60 г (40 %), т. пл. 134 - 135С (из петролейного эфира), лит. данные т. пл. 134- 135С [48].

2,3-Диметилиндол. Смесь 15,70 г (0,15 моль) фенилгидразина и 21,60 г (0,30 моль) метилэтилкетона с несколькими каплями концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 30 мин. После того, как весь фенилгидразин вступил в реакцию (хроматографический контроль), отгоняют избыток метилэтилкетона. К полученному фенилгидразону добавляют 150 мл 25 % серной кислоты и нагревают до начала бурного кипения, после чего реакция идет без нагревания. По окончании реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. 2,3-Диметилиндол очищают пропусканием нагретого до кипения раствора в смеси гексана с бензолом через слой (3-5 см) оксида алюминия. Выход: 13,15 г (62 %), т. пл. 107 -108С, лит. данные т.пл. 108 - 109С [46].

2-Фенилиндол. Смесь 11,65 г (0,108 моль) фенилгидразина и 13,00 г (0,108 моль) ацетофенона с несколькими каплями концентрированной соляной кислоты нагревают при 100С в течение 1 ч, периодически взбалтывая. После того, как реакция прошла (хроматографический контроль), полученный фенилгидра-зон помещают в высокий стакан с 100 г безводного измельченного хлористого цинка и нагревают при энергичном перемешивании до начала реакции (бурное выделение паров белого цвета), после чего нагревание прекращают. Через 5 минут, чтобы предотвратить затвердевание, реакционную смесь смешивают с 100 г чистого речного песка. Для растворения хлористого цинка реакционную массу заливают 400 мл воды и 20 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают на водяной бане 8 - 10 часов. Песок и сырой фенилиндол отфильтро вывают и кипятят в 400 мл этанола с активированным углем. Фильтрат, полученный после отделения песка и активированного угля, охлаждают. Выпавший 2-фенилиндол отфильтровывают, промывают небольшим количеством (20-30 мл) холодного этанола. Выход: 12,00 г (58 %), т. пл. 186 - 188С, лит. данные т. пл. 188-189С[75].

6-Метил-2-фенилиндол. К охлажденному до -5С раствору 17,80 г (0,17 моль) лі-толуидина в 200 мл концентрированной соляной кислоты добавляют по каплям при перемешивании охлажденный (0 - 5 С) раствор 16,00 г (0,23 моль) нитрита натрия в 80 мл воды. Окончание реакции проверяют по йод-крахмальной бумаге. Затем добавляют охлажденный до 0С раствор 120 г (0,63 моль) хлорида олова (II) в 108 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют реакционную массу несколько часов на холоде. Образующиеся кристаллы отфильтровывают, обрабатывают 25 % раствором гидроксида натрия. Образовавшийся маслянистый слой .м-толилгидразина экстрагируют хлороформом, сушат безводным хлоридом кальция, затем растворитель отгоняют. Из полученного л -толилгидразина и 14,76 г (0,12 моль) ацетофенона получают 6-метил-2-фенилиндол, по аналогии с 2-фенилиндолом. Выделенный индол очищают пропусканием нагретого до кипения раствора в бензоле с гексаном, 2 : 1 через слой (3 см) оксида алюминия. Выход: 2,85 г (8 %), т. пл. 191 - 192С, лит. данные т. пл. 192 - 193С [76].

2-Метилиндол. Смесь 21,60 (0,20 моль) фенилгидразина, 13,20 г (0,227 моль) ацетона, 25 мл насыщенного водного раствора ацетата натрия и 500 мл воды перемешивают 10 минут в делительной воронке. Образовавшийся фенил-гидрозон извлекают эфиром и сушат над СаСЬ, растворитель упаривают. К полученному фенилгидрозону добавляют 120 г ZnCb, доводят до бурной реакции (выделение белого дыма) и добавляют 100 г песка. После остывания прибавляют 400 мл воды для растворения хлористого цинка. Полученный индол экстрагируют бензолом, промывают в делительной воронке, сушат над СаСЬ, растворитель упаривают. Выход: 8,80 г (34 %), т. пл. 59-60С (из петролейного эфира), лит. данные т. пл. 59 - 60С [42, 77].

2,3,5-Триметилиндол. К охлажденному до -5С раствору 18,83 г (0,176 моль) л-толуидина в 200 мл концентрированной соляной кислоты добавляют по каплям при перемешивании охлажденный (0-5 С) раствор 20,00 г (0,29 моль) нитрита натрия в 80 мл воды. Окончание реакции проверяют по йодкрахмаль-ной бумаге. Затем добавляют охлажденный до 0 С раствор 112 г (0,59 моль) хлорида олова (II) в 95 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют реакционную массу несколько часов на холоде. Образующиеся кристаллы отфильтровывают, обрабатывают 25 % раствором гидроксида натрия. Образовавшийся маслянистый слой и-толилгидразина экстрагируют бензолом, сушат безводным хлоридом кальция, затем растворитель отгоняют. Полученный п-толилгидразин и 16,00 г (0,22 моль) метилэтилкетона с несколькими каплями концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 30 мин. После того, как весь л-толилгидразин вступил в реакцию (хроматографический контроль), отгоняют избыток метилэтилкетона. К полученному и-толилгидразону добавляют 150 мл 25 % серной кислоты и нагревают до начала бурной реакции, после чего реакция идет без нагревания. По окончании реакции смесь охлаждают, разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. 2,3,5-Триметилиндол очищают пропусканием нагретого до кипения раствора в смеси петролейного эфира с бензолом через слой (3-5 см) оксида алюминия. Выход: 5,50 г (20 %), т. пл. 119 - 120С; лит. данные т. пл 121С [78].

Синтез нитроиндолов

2,3,6-Триметил-5-нитроиндол (1). К охлажденному до -5С раствору 1,60 г (10,06 ммоль) 2,3,6-триметилиндола в 25 мл 89 % серной кислоты прибавляют при охлаждении и перемешивании охлажденный раствор 1,20 г (11,21 ммоль) нитрата калия в 25 мл серной кислоты той же концентрации с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше 0С. Через 5 - 10 мин реакционную массу выливают на лед. В случае образования осадка с крупными частицами его отфильтровывают, промывают многократно водой, сушат на воздухе.

Похожие диссертации на Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира

Синтез пирроло(2,3-h)-, (3,2-g)-, (2,3-f)- хинолинов из замещенных 4- и 6-аминоиндоловОрешкина Елена Андреевна

Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов Романова Галина Анатольевна

Синтез и изучение реакционной способности IH-пирроло (2,3-f) изохинолина Понасенкова Татьяна Федоровна

Синтез и фотохромные свойства спиро[1-R-3,3-диметилиндолино-2,3'-[3H]-пирано[3,2-f]хинолинов] и их солейХаланский, Константин Николаевич

Синтез и химические свойства R'F-содержащих 4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-онов и пирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-оновБарабанов Михаил Александрович

Синтез и свойства 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и их эфировРуденко, Дарья Андреевна

Процессы S_n h и S_n ipso в реакциях 2,3-дизамещенных пиразинов с моно- и динуклеофиламиСлепухин Павел Александрович

Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна

1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способностьЕсипова Татьяна Владимировна

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен : получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединенийПлатонов, Дмитрий Николаевич