Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Химия 1,4-диазинов и их солей (литературный обзор) 9
1.1. Распространение пиразинов в природе и их использование... 9
1.2. Реакции 1,4-диазинов с электрофилами 12
1.3. Реакции 1,4-диазинов с нуклеофилами 14
1.3.1. Реакции нуклеофильного замещения, протекающие по SN(AE)'>W механизму .-. 16
1.3.2. Реакции пиразинов, затрагивающие незамещённые положения гетероцикла 20
1.3.2.1. Реакции пиразинов, протекающие по механизму ANRORC .' 20
1.3.2.2. Реакции пиразинов, сопровождающиеся атакой нуклео-фила по незамещенному атому углерода без раскрытия гетероцикла 23
1.3.3. SNR-реакции 1,4-диазинов 28
1.4. Реакции солей Ы-алкил-1,4-диазиния с нуклеофилами 29
1.5. Обобщение 34
Глава 2. Реакции 2,3-дизамещенных пиразинов и их солей смоно- и динуклеофилами (обсуждение результатов) 35
2.1. Получение солей пиразиния алкилированием 2,3-дизамещенных пиразинов 35
2.2. Взаимодействие 2,3-дизамещенных пиразинов и их катионов с нуклеофилами 37
2.2.1 Реакции с N-нуклеофилами 37
2.2.2. Реакции с S-нуклеофилами 49
2.2.3. Реакции с О-нуклеофилами и свойства О-аддуктов 51
2.2.3.1. Взаимодействие с О-нуклеофилами 51
2.2.3.2. Трансформации 5,6-диалкокси-2,3-дициано-1-этил-1,4,5,6-тетрагидропиразинов в реакциях с С-нуклеофилами 57
2.2.3.3. Реакции 5-(1-нитроалкил)-6-алкокси-2,3-дициано-1этил- 1,4,5,6-тетрагидропиразинов с солями N-алкилазиния 62
2.2.4. Реакции с С-нуклеофилами 64
2.2.5. Реакции с динуклеофилами 78
2.3. Исследование биологической активности 82
Глава 3. Экспериментальная часть 83
3.1. N-Алкилирование 2,3-дизамещенных пиразинов 83
3.2. Реакции с N-нуклеофилами 84
3.3. Реакции с S-нуклеофилами. 100
3.4. Реакции с О-нуклеофилами 102
3.5. Реакции 5,6-диалкокси-1,4,5,6-тетрагидропиразинов 108
3.6. Реакции с С-нуклеофилами 115
3.7. Реакции с бифункциональными нуклеофилами 125
Выводы 130
Литература 131
Приложения 144
- Реакции нуклеофильного замещения, протекающие по SN(AE)'>W механизму
- Реакции пиразинов, затрагивающие незамещённые положения гетероцикла
- Трансформации 5,6-диалкокси-2,3-дициано-1-этил-1,4,5,6-тетрагидропиразинов в реакциях с С-нуклеофилами
- Реакции 5,6-диалкокси-1,4,5,6-тетрагидропиразинов
Введение к работе
Объектом данной работы выбраны пиразины - шестичленные гетеро-циклы с 1,4-расположенными атомами азота. Интерес к химии пиразинов связан с их распространённостью в природе, а также с широким применением в качестве лекарственных средств, красителей, средств защиты растений, комплексообразователей, биосенсоров и др. [1-7]. Он объясняется также высокой реакционной способностью азинов и азиниевых солей по отношению к нуклеофилам. Круг инициируемых нуклеофилами реакций пиразинов довольно разнообразен и включает в себя образование о-аддуктов, перегруппировки, реакции раскрытия и трансформации гетеро-кольца, нуклеофильное замещение атома водорода и функциональных групп, образование конденсированных систем, мостиковых и каркасных структур и другие превращения [2,7,8-16].
Одним из наиболее удобных методов структурной модификации соединений пиразинового ряда является использование реакций нуклеофильного замещения. К настоящему времени в литературе описаны в основном реакции нуклеофильного замещения в ряду галогенпиразинов, в меньшей степени - трансформации пиразинов, несущих другие легко уходящие в виде аниона группы [1,7]. Одна из современных тенденций развития химии азинов связана с применением методологии SnH, в основе которой лежит нуклеофильная атака на незамещенный ^/?2-углерод [1,8-16]. Исследованные ранее реакции солей 1,4-диазиния с моно- и динуклеофилами показали их широкие синтетические возможности. Вместе с тем, химия 1,4-диазиниевых солей, содержащих две нуклеофугные группы в соседних положениях гетерокольца, практически не исследована. Наличие таких группировок в пиразиновом кольце создаёт предпосылки для конкурентных реакций, которые позволяют модифицировать гетероциклическую систему, используя процессы SnCAE)'^0 и Snh в различных сочетаниях (Sn'^-Sn**0,
ANH-ANH, SNH-SNH, SNH-SN'>JO и т.п.) и проявлениях, таких как SN(AE)'efe, SN(AE)C/W, ANRORC [12,13] и др.
Данная работа посвящена рассмотрению конкурентных S^'pso и SNH процессов в ряду 2,3-дизамещённых пиразиниевых солей. Она является логическим продолжением фундаментальных исследований по химии 1,4-диазиниевых солей, выполненных ранее в Институте органического синтеза УрО РАН и Уральском государственном техническом университете (УГТУ-УПИ). Кроме того, эта работа развивает ставшие уже классическими представления об особенностях нуклеофильного замещения галогена, других уходящих групп и водорода в N-алкилазиниевых солях.
В силу распространенности пиразиновых структур в природе [4-7] среди вновь синтезируемых веществ можно ожидать выявление биологически активных соединений. Это делает работу интересной не только в научном, но и в практическом плане.
Целью работы является исследование конкурентных Sn'^0 и Snh реакций в ряду 2,3-дизамещенных пиразинов и N-алкилпиразиниевых солей, которые инициируются атакой моно- и динуклеофилов как в ««соположения, так и по незамещённым атомам углерода пиразинового кольца.
Научная новизна. Впервые получен ряд 1-алкил-2,3-К2-замещенных пиразиниевых солей [R= CI, CN, -N(Alk)2] и исследованы их реакции с С-, N-, S- и О-нуклеофилами [17-20], в том числе циклизации с бифункциональными реагентами, приводящие к образованию конденсированных ге-тероциклов. Выявлена зависимость направления реакции от подвижности заместителей в пиразиновом кольце и природы нуклеофилов. Впервые получены стабильные диаддукты солей пиразиния с алкоголятами; методом РСА установлено их пространственное строение. Установлена диссоциативная схема трансформации диалкоксиаддуктов солей 1-алкил-2,3-дицианопиразиния в фуро[2,3-]пиразины под действием 1,3-дикарбо-нильных соединений, а также в 6-алкокси-5-нитроалкил-2,3-дициано-
1,4,5,6-тетрагидропиразины под действием нитроалканов; определены сте-реохимические особенности этих реакций [20].
Практическая значимость работы. Показана возможность использования тандемных реакций SN'pso-Sups для синтеза широкого ряда конденсированных соединений - пиразино[2,3-е]тиадиазинов, пиразино[2,3-6]-бензоксазинов, пиразино[2,3-]хиноксалинов и пиразино[2,3-6]бензо-тиазинов. Разработаны методики, использующие тандемы реакций AnH-Anh типа для получения фуро[2,3-]пиразинов и других полициклических систем с тетрагидропиразиновым фрагментом. Получен ряд веществ, представляющих интерес в качестве комплексообразователей; выявлена противотуберкулёзная и противовирусная активность синтезированных соединений.
Апробация работы и публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи. Материалы работы докладывались на XX и XXI международных Чугаевских конференциях по координационной химии (Ростов-на-Дону, 2001 г. и Киев, 2003 г.), конференциях молодых ученых по органической химии (Новосибирск, 2001 г.; Екатеринбург, 2002 г. и 2004 г.; Саратов, 2003г.) [21,22].
Реакции нуклеофильного замещения, протекающие по SN(AE)'>W механизму
Монозамещенные пиразины с нуклеофугными группами способны сравнительно легко обменивать их в реакциях с разнообразными С-, N-, О-и S-нуклеофилами по классической схеме SN(AE)ips0 (схема 1.5). Реакции этого типа интенсивно исследовались в 50-70-е годы XX в. Так, изучены реакции моно-, ди- и полигалогензамещенных пиразинов с первичными алифатическими и ароматическими аминами, вторичными аминами, азидами, цианидами, первичными алкоголятами и тиолятами [7,60]. Пиразины, несущие несколько нуклеофугных групп, обычно легко обменивают одну из них. Замещение остальных групп требует более жестких условий, что позволяет проводить эти реакции с высокой долей избирательности, как это видно из примеров, приведенных в таблице 1.1 [42, 58,60]. Круг азинов и нуклеофилов, вовлеченных в такие реакции, очень велик, справочный материал насчитывает сотни ссылок на оригинальные статьи, которые обобщены в обзорах [1-3,7]. Рядом особенностей обладают реакции замещения с участием С-нуклеофилов. Так, в работе [69] исследованы реакции тетрахлорпиразина с соединениями, несущими активированную метиленовую группу. Показано, что малоновый эфир и малонодинитрил способны замещать один из атомов хлора в тетрахлорпиразине 28 (схема 1.6).
При этом подвижность второго СН-протона метиленовой группы сохраняется, что может быть использовано для дальнейшей функционализации полученного соединения. Реакции 5,6-дизамещенных 2,3-дихлопиразинов с аминокротоновым эфиром [70] и енаминами 29 [71] протекают с замещением только одного атома хлора и образованием продуктов 30 (схема 1.7), а не с замыканием пиррольного цикла, как можно было бы ожидать. Производные пирроло[2,3-6]пиразинов получены, в частности, из 2,3-дихлор-1,4-диазинов и первичных аминов через промежуточные 2-(ди-цианометилиден)-3-хлорпиразины 31 [72] (схема 1.8). Реакцией 1-алкил-3-хлор-1Я-пиразинонов-232 с метилгидразидом и последующей циклизацией получены мезоионные гидроксиды 7-алкил-З-меркапто-1-метил-8-оксо-7,8-дигидро-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиразиния [73] (схема 1.9). Известно, что 1,4-диазины, несущие две нуклеофугные группы в соседних положениях (в первую очередь, 2,3-дигалогенпиразины), являются основой для получения конденсированных соединений в реакциях с 1,3-или 1,4-динуклеофилами [74,75]. В частности, в реакции 2,3-дихлор-хиноксалина 33 и тетрахлорпиразина 28 с 1,3-0,С-динуклеофилами получены производные фуропиразина [69] (схема 1.10). 2,3-Дихлорпиразин является хорошим субстратом для тандемных реакций SN,pso-SNipso. Так, реакцией 2,3-дихлорпиразина 34 с дикалиевой солью бмс-меркаптометиленмалонодинитрила получены производные дитио-лано[4,5-6]пиразина [76]. В реакциях 2,3-дихлорхиноксалина с l,3-N,S-fln-нуклеофилами, такими как тиомочевины, тиоамиды, тиокарбаматы, наблюдалось аннелирование тиазольного цикла [77-79] (схема 1.11). Аналогично, в реакциях 2,3-дихлор-1,4-диазинов с 1,4-динуклеофи-лами получены производные фентиазина [80], феноксазина [81], 1,4-ди-тиино[2,3-6]пиразина [82-84], пиразино[2,3-6]пиразина [85] и их бензоана-логов (схема 1.12). Следует отметить, что условия реакции в ряде случаев требуются довольно жёсткие: длительное (6-8 ч.) кипячение реагентов в высококипящих апротонных полярных растворителях (ДМСО, ДМФА) в присутствии оснований. Таким образом, SNipS0 реакции и их тандемные сочетания SN1PS0-SN1PS0 являются наиболее распространёнными типами превращения пиразинов, обладающих нуклеофугными группами [1,7].
Они являются общим методом получения разнообразных замещенных пиразинов и конденсированных структур, содержащих пиразиновый цикл. Помимо реакций с нуклеофилами, протекающих по S AE) механизму, для пиразинов известны превращения, реализуемые по механизмам SN(AE) e/e и SRN, реакции присоединения и диприсоединения нуклеофилов, а также трансформации, связанные с раскрытием 1,4-диазинового цикла в результате нуклеофильной атаки [75]. В отличие от 2-хлорхиноксалина, реагирующего в среде NH3/KNH2 по механизму SN(AE) с образованием 2-аминохинолина, 2-хлорпиразин в системе NH3/KNH2 образует смесь 2-аминопиразина, имидазола и 2-цианими-дазола. Реакция протекает по механизму ANRORC [86] (схемы 1.13, 1.14), что установлено с помощью изотопных меток 15N и 14С в 2-хлор-[1-15]М]-пиразине, 2-хлор-[4-15Ы]пиразине и 2-хлор-[2-14С]пиразине.
Реакции пиразинов, затрагивающие незамещённые положения гетероцикла
Положения C(3) и C(6) в 2-хлорпиразине более восприимчивы к нук-леофильной атаке амид-анионом, чем положение С(2). В самом деле, ами-нирование 2-хлорпиразина происходит в результате атаки С(6) с последующим разрывом связи C(6)-N(l) [87] (схема 1.13), в то время как имида-зольный цикл образуется при атаке по С(3) и разрыве связи N(4)-C(3) [86,88]. Это подтверждается сохранением изотопных меток 14С(2) и 15N(4) исходного пиразина в продуктах декарбоксилирования полученной из циа-ноимидазола карбоновой кислоты (схемы 1.14, 1.15). Атака нуклеофилом незамещённого атома углерода гетерокольца обычно происходит быстрее, чем замещённого, однако дальнейшее развитие реакции сопряжено с трудностями отщепления гидрид иона. Так, с помощью ЯМР Н-исследований показано, что хотя замещение хлора в 3-хлор-2,5-дифенилпиразине в жидком аммиаке в присутствии амида калия приводит к ожидаемому 3-амино-2,5-дифенилпиразину, однако реакция сопровождается первоначальной атакой незамещенного углерода С(6) (схема 1.18) [91]. 2-Трихлорметилпиразин реагирует с 3-х кратным избытком метилата натрия с образованием смеси продуктов замещения одного, двух или трех атомов водорода гетероцикла. Аналогично ведёт себя в реакции с этилатом натрия 2-хлор-З-дихлорметилпиразин. В этом случае ароматизация интер-медиатов достигается за счёт отщепления галогена из удалённого положения (теле-замещение) [92] (схема 1.19). Проблему отщепления гидрид-иона удаётся отчасти решить использованием N-оксидов пиразина, в которых кислород играет роль внутреннего окислителя. При этом нуклеофильное замещение водорода в пиразиновом кольце возможно даже при использовании S-нуклеофилов [93,94] (схема 1.20). 3-Хлор-2,5-диметилпиразин N-оксид вступает в реакцию с изопентил-магний бромидом, давая с низким выходом (14-17%) 3-хлор-2,5-диметил-6-изопентилпиразин, а диэтилцинк и диизопентилцинк образуют продукты замещения хлора (схема 1.21) [95]. З-Замещённые пиразин N-оксиды подвергаются цианированию под действием триметилсилил цианида в положение 2 (схема 1.22) [96]. Ярко выраженную способность присоединять нуклеофилы по незамещенным положениям диазинового кольца проявляют бензоаналоги пиразина - хиноксалин 14 и пиримидо[2,3-6]пиразин (птеридин) 12 [97]. Во многих случаях реакции сопровождаются последовательным обратимым присоединением двух молекул нуклеофила с образованием тетрагидропира-зиновой системы (схема 1.23) [98]. H I H В реакции 6-хлор-1,3-диметиллумазина с 1,2-диаминоэтаном SNH процесс конкурирует с wwco-замещением атома хлора при С(6) (схема 1.24) [99]. Известно довольно много случаев образования диаддуктов птеридина с аммиаком, аминами [100-102] или спиртами [103], причем ан-диаддукты обычно существуют только в растворах и регистрируются в спектрах ПМР. Интересно отметить, что 2,3-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-5,6-ди-цианопиразины могут быть также получены в результате взаимодействия 1,2-диметоксиэтенов с дииминосукцинонитрилом 36 [104-106]. При нагревании или при действии кислот они необратимо превращаются в 2,3-ди-цианопиразин (схема 1.25). Образование индоло[2,3-6]пиразина при кипячении 2-хлорпиразина в анилине (схема 1.26) [107] или бензофуранового цикла в реакции 2-хлорпиразина с фенолом [74] также включает атаку незамещенного положения 1,4-диазина нуклеофильным агентом.
Как интересную разновидность нуклеофильных реакций с участием незамещённого углерода пиразинового кольца можно рассматривать и реакцию циклоприсоединения 5-замещенного 3,3-бис-трифторметил-2,3-дигидро[1,4,2]оксаазафосфола к пиразину (схема 1.27), протекающую с образованием 1,1,10,10-/ле/и/закмс-(трифторметил)-1,10,10а,10Ь-тетрагидро-имидазо[1,5-дг:5 ,Г-с]пиразина [108]. Среди реакций, затрагивающих незамещенный атом углерода пирази-нового кольца, следует отметить взаимодействие 5-бромтриазоло[3,4-а]-пиразина с метилатом натрия в МеОН при 20 С, приводящее к смеси 5- и 8-метоксипроизводных. Последнее соединение образуется в результате реализации механизма SN(AE)fete [110] (схема 1.29). В литературе описан ряд случаев, когда взаимодействие галогенпира-зинов с С,0-динуклеофилами протекает с участием анион-радикалов. Так, реакции 2-хлорпиразина с енолятами щелочных металлов протекают по механизму SNR И приводят к соответствующим кетонам [111] (схема 1.30). Механизм этих реакций зависит как от структуры галогенпиразина, так и от структуры С-нуклеофила: в отличие от енолятов щелочных металлов, калиевая соль бензилцианида реагирует с 2-галогенопиразином по механизму SN(AE). В то же время, 2,3-дихлорпиразин в аналогичных условиях реагирует по механизму SN(AE),/MO даже с енолятами щелочных металов [112].
Трансформации 5,6-диалкокси-2,3-дициано-1-этил-1,4,5,6-тетрагидропиразинов в реакциях с С-нуклеофилами
подвижной и в мягких условиях (CH3CN, NEt3, 20 С, 1-3 сут.) обменивается на остаток С-нуклеофила с образованием смешанных С,0-диаддуктов 78a-g. В качестве С-нуклеофилов использовались соединения с активированной метиленовой группой (ацетилацетон, ацетоуксусный эфир, диэтил-малонат) и нитроалканы (нитрометан, нитроэтан, 1-нитропропан). Отсутствие КССВ между протонами N(4)-H и CH(OR) указывает на то, что в обмене участвует алкоксигруппа при атоме С(3). Реакция замещения, очевидно, включает в себя элиминирование алкоксигруппы при атоме С(3) и последующее присоединение С-нуклеофила к образующемуся дигидропиразину 72 (схема 2.24, табл. 2.10). тов 78. При проведении реакции соли 46а в этаноле в присутствии ацетил-ацетона в качестве С-нуклеофила и триэтиламина в качестве основания образуется диалкоксиаддукт 76Ь, а продукты взаимодействия с С-нуклео-филом фиксируются при этом только в примесных количествах. Аддукты 78 интересны для рассмотрения возможных механизмов образования циклических С,0-диадцуктов, а именно тетрагидрофуро[2,3-6]-пиразинов. Образование смешанных аддуктов типа 78 ранее постулировалось при обсуждении механизмов циклизации катионов хиноксалиния с енолятами 1,3-дикетонов, однако зафиксировать, а тем более выделить, промежуточные продукты циклизаций не удавалось, поскольку они протекают очень быстро, давая фуро[2,3-6]-аннелированные 1,4-диазины [98]. Аддукты 78d,e в нейтральных и слабоосновных средах оказались достаточно стабильными. К примеру, соединение 78d не претерпевает изменений при кипячении в хлороформе в течение 3 часов.
Напротив, в среде СН3СООН соединения 78d,e довольно легко циклизуются при комнатной температуре в тетрагид-рофуропиразины 79а,Ь. Протонирование содействует отщеплению алкоксигруппы при атоме С(2), что создаёт предпосылки для внутримолекулярной атаки атома С(2) с противоположной стороны и образования фуро[2,3-&]пиразинов 79 с цис-ориентацией узловых атомов водорода (схема Аддукты 78 можно рассматривать в качестве 1,3-С,№динуклео-филов. Действительно, аддукт 78а в спиртовой среде (МеОН или EtOH) в присутствии NEt3 реагирует с солями 1-алкилхиноксалиния 40а,Ь с образованием полициклических соединений 80а,Ь (схема 2.26), структура которых подтверждается данными !Н ЯМР-спектроскопии. Убедительное доказательство структуры соединения 80а получено методом РСА (рис. 6). Соединения 78c,g, обладающие только одним подвижным протоном СН-активного фрагмента, в такую реакцию не вступаю-тю. Так, при введении в реакцию с йодидом 1-метилхиноксалиния чистых изомеров 78gA или 78gB целевых продуктов 80 не образуется, а наблюдается изомеризация исходных аддуктов с образованием смеси 78gA и 78gB, очевидно, путём протонного обмена между промежуточными карбаниона-ми. Аналогично циклизации тетрафторбората 3-фенил-1,2,4-триазиния 41а с 2,3-дициано-6-алкокси-5-нитрометил-1,4,5,6-тетрагидропиразинами 78а,Ь в среде абсолютного этанола в присутствии триэтиламина приводят к образованию полициклических соединений 81а,Ь (схема 2.27). Строение соединений 81а,Ь установлено на основе данных элементного анализа, масс-спектрометрии и ЯМР Н спектроскопии. В масс-спектрах соединений 81а,б присутствуют пики молекулярных ионов (М ). Анализ спектра Н- Н COSY соединения 81Ь дает возможность однозначно отнести сигналы метановых протонов и, тем самым, подтвердить предложенную структуру 81Ь, исключив альтернативную региоизомерную структуру. Один из наиболее вероятных механизмов образования пентаазатри-циклических соединений 81а,Ь представлен на схеме 2.27. Он предполагает, что при растворении катиона 1,2,4-триазиния 1 в абсолютном этаноле происходит присоединение этанола по положению С-6 триазиниевого цикла, ведущее к образованию ан-аддукта с этанолом. Далее карбанионы, генерированные из 2,3-дициано-6-алкокси-5-нитрометил-1,4,5,6-тетрагидро-пиразинов 78 под действием триэтиламина, атакуют положение С-5, и полученные интермедиаты претерпевает внутримолекулярную циклизацию, ведущую к пентаазатрициклодиенам 81 (схема 2.27).
Реакции 5,6-диалкокси-1,4,5,6-тетрагидропиразинов
Раствор 115 мг (0.52 ммоля) 76а в 3 мл CH3NO2 премешивали 3-е суток при комнатной температуре в присутствии 72 мкл (0.72 ммоля) NEt3. CH3NO2 испарили, остаток обработали небольшим количеством воды, отфильтровали, высушили и делили на силикагеле, элюируя (. Получили 78а в виде темно-желтого вещества. Выход 54 мг (41 %), т. пл.= 128-130 С. Найдено (%): С, 47.60; Н, 5.38; N, 28.06. CioH13N503. Вычислено (%): С, 47.81; Н, 5.22; N, 27.87. ЯМР (CDC13, 5, м.д.): 4.50 (Ш, д, J= 2.1 Гц, НС(2)ОМе), 4.30 (1Н, д.м., J= 6.85 Гц, J= 2.1 Гц, НС(З)С), 4.15 (2Н, дц, J= 6.S5 Гц, J= 3.0 Гц, ОгКСНг), 4.09 (Ш, уш.с, NH), 3.62 и 3.41 (по Ш, м, NCIb), 3.36 (ЗН, с, ОСНз), 1.29 (ЗН, т, J= 7.2 Гц, СН2СНз)- 3-Нитрометил-5,6-дициано-1-этил-2-этокси-1,2,3,4-тетрагидропи-разин (78Ь). Получен аналогично 78а, при использовании 76Ь в качестве исходного вещества. Выход 41%, т. пл.= 98-100 С (желтые кристаллы). Найдено (%): С= 49.93; Н= 5.77; N= 26.30. СцН12Н50з. Вычислено (%): С= 49.81; Н= 5.70; N= 26.40. ЯМР (CDC13, 8, м.д.): 4.57 (Ш, д, J= 2.0 Гц, НС(2)ОМе), 4.27 (Ш, д.м. /= 7.2 Гц, J= 2.0 Гц, НС(З)С), 4.15 (2Н, дц, J= 7.2 Гц, J= 2.5 Гц, 02NCH2) 4.10 (Ш, д, J= 7.2 Гц, NH), 3.6 (2Н, м, ОСН2), 3.51 и 3.37 (по Ш, м, NCH2), 1.15-1.30 (6Н, м, СН2СНз). 2-Метокси-3-(1-нитроэтил)-5,6-дициано-1-этил-1,2,3,4-тетрагидро-пиразин (78с).
Получен аналогично 78а. Выход 44%, т. пл = 116-117 С Найдено (%): С, 49.63; Н, 5.50; N, 26.38. C„H,2N503. Вычислено (%): С, 49.81; Н, 5.70; N, 26.40. ЯМР (CD3CN, 5, м.д.): изомер А: 5.33 (Ш, уш.д, J= 9.0 Гц, NH), 4.48 (Ш, д, ./=2.1 Гц, НС(2)ОМе), 4.33 (Ш, м, HC(N02)CH3), 3.94 (Ш, д.д.д, J= 9.0 Гц, 7= 7.0 Гц, J= 2.1 Гц, НС(З)С), 3.6-3.3 (2Н, м, NCH2), 3.27 (ЗН, с, ОСНз), 1.50 (ЗН, д, J= 7.0 Гц, O2NCHCH3), 1.22 (ЗН, т, J= 12 Гц, СН2СНз). Изомер В: 5.15 (1Н, уш.д., J= 9.0 Гц, NH), 4.48 (1Н, д, /=2.1 Гц, НС(2)ОМе), 4.20 (Ш, м, HC(N02)CH3), 3.87 (Ш, д.д.д, J= 9.0 Гц, J= 7.0 Гц, J= 2.1 Гц, НС(З)С), 3.6-3.3 (2Н, м., NCH2), 3.31 (ЗН, с, ОСН3), 1.50 (ЗН, д., J= 7.0 Гц, 02NCHCH3), 1-22 (ЗН, т, J= 7.2 Гц, СН2СНз). Соотношение А:В = 2:1, сигналы групп NEt изомеров перекрываются. 3-(1-Ацетилпропанон-2-ил)-2-метокси-5,6-дициано-1-этил-1,2,3,4-тетрагидропиразин (78d). Раствор, содержащий 111 мг (0.5 ммоля) 76а, 50 мкл пентандиона-2,4 и 139 мкл NEt3 в 3 мл CH3CN выдержали 24 ч., растворитель испарили, остаток обработали водой, отфильтровали, высушили и делили на силикаге-ле, элюируя СН2С12. Получили 78d в виде бежевого осадка. Выход 44%, т. пл.= 105-106 С. Найдено (%): С= 57.55; Н= 6.01; N= 19.38. СнН Оз. Вычислено (%): С= 57.92; Н= 6.25; N= 19.30. ЯМР (CDC13, 5, м.д.): 4.33 (1Н, д, J= 2.0 Гц, НС(2)ОМе), 4.19 (Ш, дцд, J= 2.0 Гц, J= 6.86 Гц, J= 10.96 Гц, НС(З)С), 4.01 (Ш, д, У= 6.86 Гц, NH), 3.58 (1Н, д, У= 10.96 Гц,СН(СОСН3)2), 3.3-3.5 (2Н, м, NCH2), 3.35 (ЗН, с, ОСН3), 2.31 и 2.18 (по ЗН, с, С(О)СНз), 1.23 (ЗН, т, J= 7.2 Гц, СН2СНз). Этиловый эфир ацето-(2-метокси-5,6-дициано-1-этил-1,2,3,4-тетрагидропиразин-3-ил)-уксусной кислоты (78е). Получен аналогично 78d. Выход 42%, т. пл.= 87-88 С. Найдено (%): С= 56.42; Н= 6.30; N= 17.50. QsH N . Вычислено (%): С= 56.24; Н= 6.29; N= 17.49. ЯМР (CDC13, 5, м.д.): изомер А: 4.49 (Ш, д, J= 2.0 Гц, НС(2)ОМе), 4.1-4.3 (4Н, м, ОСН2, НС(3)С, HC(COOEt)(COCH3)), 3.3-3.5 (2Н, м, NCH2), 3.35 (ЗН, с, ОСН3), 2.29 (ЗН, с, С(0)СН3), 1.15-1.35 (6Н, м, СН2СНз). Изомер В: 4.42 (Ш, д, J= 1.2 Гц, НС(2)ОМе), 4.1-4.3 (4Н, м, ОСН2, НС(3)С, HC(COOEt)(COCH3)), 3.5-3.3 (2H, м, NCH2), 3.37 (ЗН, с, ОСНз), 2.25 (ЗН, с, С(О)СНз), 1.15-1.35 (6Н, м, СН2СНз)- Соотношение А : В=2: 1. Диэтиловый эфир 6-метокси-2,3-дициано-1-этил-1,4,5,6-тетра-гидропиразинил-5-малоновой кислоты (78f). Получен аналогично в виде бесцветного осадка с выходом 37%. т. пл.= 101-103 С. Вычислено (%): С= 54.85, Н= 6.32, N= 15.99. C12H17N5O3. Найдено (%): С=54.81, Н= 6.12, N= 16.31. NMR Н (5, CDC13): 4.55 (1Н, д, J= 1.8 Гц, СН(ОМе)), 4.2-4.3 (4Н, м, ОСЩМе), 4.11 (1Н, м, N(4)C(5)HC), 3.55 и 3.34 (оба м, по Ш, J= 14.4 Гц, У= 7.2 Гц, N(1)CH2), 3.36 (ЗН, с, O(l)CHj), 3.14 (Ш, д, J= 10.4 Гц, N(4)H), 1.2-1.3 (9Н, м, СН2СШ- 2-Метокси-3-(1-нитропропил)-5,6-дициано-1-этил-1,2,3,4-тетра-гидропиразины (78g, 78h). К раствору 89 мкл (1 ммоль) 1-нитропропана и 279 мкл (2 ммоля) NEt3 в 3 мл CH3CN добавили 222 мг (1 mmol) 2,3-дициано-5,6-диметокси-1-этил-1,4,5,6-тетрагидропиразина. Через 2 сут. растворитель испарили, остаток промыли водой и делили хроматографически на силикагеле (элюент - CH3COOEt: гексан 1 : 3). Перекристаллизацией из МеОН получили 90 мг (32%) соединения 78g (жёлтые кристаллы, т.пл.= 153-155 С) и 79 мг (29%) of 78h (жёлтые кристалла, т.пл.= 148-149 С). Вычислено, %: С=51.60, Н= 6.14, N= 25.07. C12H17N503. Найдено, %: С=51.68, Н= 6.26, N= 25.17 (для 78g). ЯМ? !Н (5, CDC13): 78g: 4.32 (Ш, д, J= 1.95 Гц, СН(ОМе)), 3.99 (Ш, м, J= 10.3 Гц, J= 3.2 Гцу CH(N02)), 3.95 (Ш, с, NH), 3.88 (м, 1Н, /= 10.3 Гц, J= 1.95 Гц, CHN(4)), 3.61 (1Н, м, J= 14.4 Гц, J= 7.2 Hz) и 3.39 (1Н, м, J= 14.4 Гц, J= 12 Гц, адСНг), 3.25 (ЗН, s, ОСН3), 2.13 (Ш, м, J= 3.2 Гц, J= 7.4 Гц) и 1.92 (Ш, м, J= 3.2 Гц, /= 7.4 Гц, СНСНгСНз), 1.31 (ЗН, т, /= 7.2 Гц, NCH2CH3X 0.98 (ЗН, т, J= 7.4 Гц, СНСН2СНз); 78h: 4.48 (1Н, д, J= 1.95 Гц, СН(ОМе)), -4.0 (Ш, м, CH(N02)), -3.9 (м, 1Н, CH(N(4))), -3.6 (Ш, м, J= 14.4 Hz, J= 7.2 Hz) и -3.4 (1H, м, ВДСЩ, 3.35 (ЗН, с, ОСН3), -1.9 (Ш, м,) и 1.58 (Ш, м, J= 3.2 Гц, J= 7.4 Гц, СНСІЬСНз), 1.27 (ЗН, т, J= 12 Гц, NCH2CHj), 1.00 (ЗН, т, J= 7.4 Гц, СНСН2СНз). 3-Ацетил-2-метил-5,6-дициано-7-этил-За,4,7,7а-тетрагидрофуро-[2,3-6] пиразин (79а) Метод А: 145 мг (0.5 ммоля) 78d растворили в 5 мл СНзСООН, перемешивали 30 мин., выпавший осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством СНзСООН, высушили.
Получили 34 мг (26 %) 79а. Фильтрат упарили, остаток растворили в СНСЬ и делили на силикагеле, элюируя СНСІз. Получили дополнительно 29 мг (22 %) 79а. Общий выход 48%. Метод Б: К раствору 1 мл пентандиона-2,4 в 3 мл CH3CN в присутствии 200 мкл NEt3 перемешивании добавили навеску 100 мг (0.41 ммоль) катиона 46а. Через 1 ч. реакционную смесь испарили, остаток последовательно обработали водой и гексаном, осадок отделили, растворили в СН2С1г и делили на силикагеле, элюируя смесью СН2СІ2: ацетон (5 : 1). Продукт переосадили гексаном из ацетона. Получили 79а в виде бесцветного осадка. Выход 70 мг (82.7%), т. пл = 174-175 С. Найдено (%): С= 60.17; Н= 5.46; N= 21.52. C,3H,4N402. Вычислено (%): С= 60.45; Н= 5.46; N= 21.69. Н ЯМР (CDC13, 5, м.д.): 5.54 (Ш, д, J= 7.1 Гц, NCHO), 4.72 (Ш, с, NH), 4.68 (Ш, д, /= 7.1 Гц, NCHC), 3.47 (2Н, к, J= 7.2 Гц, NCKb), 2.33 (ЗН, с, СОСНз), 2.33 (ЗН, д, /= 0.7 Гц, =ССН3), 1.31 (ЗН, т, /= 7.2 Гц, СН3). Этиловый эфир 2-метил-6,7-дициано-8-этил-За,4,7,7а-тетрагидро-фуро[2,3-й]пиразин-3-карбоновой кислоты (79Ь).
![Новые реакции 2,3-дигидрофуро[3,2-С]кумарин-3-ОНА, его арилиден- и циннамилиден-производных](/i/i/4432/382125.png "Новые реакции 2,3-дигидрофуро[3,2-С]кумарин-3-ОНА, его арилиден- и циннамилиден-производных Кондратова Наталья Анатольевна")
