Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Литературный обзор 6
1.1. Введение 7
1.2. Определение и основные закономерности реакций 1,3-циклоприсоединения 8
1.3. Диазосоединения в реакциях циклоприсоединения 12
1.3.1. Относительная активность диазосоединений и диполярофилов 12
1.3.2. Реакции диазодикарбонильных соединений с углерод-углеродными кратными связями . 15
1.3.3. Реакции диазодикарбонильных соединений с тиокарбонильными соединениями 19
1.4. Заключение 28
Глава II. Обсуждение результатов 29
Введение 30
2.1. Цели, задачи и объекты исследования 32
2.1.1. Синтез исходных диазосоединений 33
2.1.2. Синтез тиокетонов 34
2.1.3. Синтез аминопропинов 35
2.2. Изучение термической устойчивости диазодикарбонильных соединений 36
2.2.1. Определение термической устойчивости диазодикарбонильных соединений 37
2.2.2. Разложение термически лабильных диазодикетонов 39
2.3. Реакции диазосоединений с ароматическими тиокетонами 41
2.3.1. Результаты экспериментальных исследований 41
2.3.2. Квантово-химические расчёты реакций диазодикарбонильных соединений с тиобензофеноном 46
2.4. Реакции диазодикарбонильных соединений с алифатическими тиокетонами 48
2.4.1. Основные направления реакций ДДКС с тиокетонами 48
2.4.2. Квантово-химические расчёты 54
2.5. О механизме взаимодействия ДДКС с тиокетонами 59
2.6. Взаимодействие диазодикарбонильных соединений с ацетиленовыми диполярофилами 62
2.6.1. Взаимодействие диазодикарбонильных соединений с ДМАД 62
2.6.2. Взаимодействие диазодикарбонильных соединений с терминальным 1-(диметиламино)проп-2-ином 66
2.6.3. Реакции диазодикарбонильных соединений с интернальными 1-(диалкиламино)проп-1-инаминами 66
2.6.4. Квантово-химические расчеты реакций ДДКС с аминопропином 3d 71
2.7. Данные рентгеноструктурного анализа 75
2.8. Выводы 77
Глава III. Экспериментальная часть 78
3.1. Синтез исходных соединений 80
3.1.1. Синтез диазодикарбонильных соединений 80
3.1.2. Синтез тиокетонов 85
3.1.3. Получение и очистка ацетиленовых диполярофилов 86
3.2. Изучение термической устойчивости диазодикарбонильных соединений 88
3.2.1. Определение термической устойчивости диазодикарбонильныхсоединений 88
3.2.2. Разложение термически лабильных диазодикетонов 89
3.3. Реакции диазосоединений с ароматическими тиокетонами 92
3.3.1. Реакции диазосоединений с тиобензофеноном 92
3.3.2. Реакции диазосоединений с 4,4'-диметокситиобензофеноном 100
3.3.3. Реакции диазосоединений с тиофлуореноном 101
3.4. Реакции диазосоединений с тиоциклобутаноном 2d 102
3.5. Реакций диазосоединений с адамантантионом 107
3.6. Реакции диазосоединений с ацетиленовыми диполярофилами 109
3.6.1. Взаимодействие диазодикарбонильных соединений с ДМАД 109
3.6.2. Взаимодействие диазодикарбонильных соединений с терминальным 1-(диметиламино)проп-2-ином 111
3.6.3. Реакции диазодикарбонильных соединений с интернальными 1-(диалкиламино)проп-1-инаминами 112
3.7. Данные рентгеноструктурного анализа 118
Список литературы 121
- Реакции диазодикарбонильных соединений с углерод-углеродными кратными связями
- Квантово-химические расчёты реакций диазодикарбонильных соединений с тиобензофеноном
- Изучение термической устойчивости диазодикарбонильных соединений
- Реакции диазодикарбонильных соединений с интернальными 1-(диалкиламино)проп-1-инаминами
Реакции диазодикарбонильных соединений с углерод-углеродными кратными связями
Р. Хьюзген предполагал, что циклоприсоединение диазокарбонильных и диазодикарбонильных соединений, в принципе, должно ускоряться введением и электронодонорных, и электроноакцепторных заместителей в сопряжение с кратной связью диполярофила. Следовательно, эти классы алифатических диазосоединений должны относитсья к диполям II типа по классификации Зустмана [23]. При этом, в случае циклоприсоединения диазоацетатов ВЗМО диполя должны оказывать большее влияние на процесс, чем НСМО, а в случае циклоприсоединения диазомалонатов - наоборот [Г. Маас, см.12; 43].
Экспериментальное подтверждение этих предположений было получено в конце 70-х - начале 80-х годов прошлого века, когда Р. Хьюзгену и его коллегам удалось осуществить при комнатной температуре циклоприсоединение диметилдиазомалоната и дибензоилдиазометана к 1-диэтиламинопропину [30,31]. Этилдиазоацетат также реагировал с этими электроноизбыточными диполярофилами, тогда как диазометан оставался инертным по отношению к ним (Схема 8).
Следует, правда, отметить, что структура полученных циклоаддуктов не была установлена с помощью рентгеноструктурного анализа, а новых данных, однозначно указывающих на участие ДДКС в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с электроноизбыточными диполярофилами, с тех пор появилось немного.
Так, Б. Тинант с коллегами установили, что при взаимодействии тех же, что у Р. Хьюзгена, диазосоединений (диазомалоната и дибензоилдиазометана) с тетраметилацетилендиамином образуется не ожидавшийся пиразол, а производное оксалогидразонамида (Схема 9) [32].
Попытки провести реакцию диазо(трифторацето)уксусного эфира с диэтиламинопропином также не привели к ожидаемому 3H-пиразолу. Вместо него был получен изомерный пиразол, что объяснялось авторами первоначальным (2+2)-циклоприсоединением аминопропина к карбонильной группе диазосубстрата с образованием неустойчивого оксета и его последующими внутримолекулярными превращениями (Схема 9) [33]. В этих случаях структуры продуктов обеих реакций были надёжно установлены с помощью рентгеноструктурного анализа.
б) Циклоприсоединение диазодикарбонильных электронодефицитным ацетиленам соединений
Известно несколько примеров реакций диазодикарбонильных соединений с электронодефицитными диполярофилами [34-36]. Так, диазомалонат при нагревании в растворе бензола реагирует с диметилацетилендикарбоксилатом, образуя соответствующий пиразол [34], а диазоиндандион при 140C также даёт в качестве конечных продуктов реакции циклоприсоединения с дибензоилацетиленом и диметилацетилендикарбоксилатом соответствующие 3H-пиразолы [35]. В. Абдоу и коллеги сообщали в 2008 г. о циклоприсоединении диазоиндандиона к солям винилтрифенилфосфония в кипящем ТГФ [36] (Схема 10).
Однако все эти реакции проводились при повышенной температуре, когда большинство ДДКС неустойчиво и начинает разлагаться [44-46]. В то же время при комна тной температуре осуществить эти превращения авторам не удалось.
В 2008 г. сообщалось также о методе получения индазолов, основанном на циклоприсоединении различных диазосоединений к дегидробензолу и его производным, в том числе - типичных представителей ряда ДДКС - диэтилдиазомалоната, диазоацетилацетона и производных диазоацетоуксусной кислоты [37] (Схема 11).
Таким образом, можно заключить, что для получения пиразольных структур с помощью реакций циклоприсоединения к обычным диполярофилам могут быть использованы лишь наиболее устойчивые при нагревании ДДКС.
б) Реакции диазодикарбонильных соединений с двойными углерод-углеродными связями
В 1979 г. Р. Хьюзгену и его коллегам удалось осуществить при комнатной температуре циклоприсоединение диметилдиазомалоната к 1-(циклогекс-1-ен-1-ил)пирролидину [38]. Диазометан оставался инертным в этих условиях (Схема 12).
В литературе описано несколько примеров внутримолекулярного 1,3-циклоприсоединения диполя диазодикарбонильных соединений к двойным связям, когда образуются конденсированные бициклические производные -пиразолина, превращающегося затем в соответствующие более устойчивые 2-пиразолины (Схема 13). Такие реакции характерны для генерируемых in situ N-аллилзамещённых производных диазомалонатов, они проходят при комнатной температуре в течение 12-24 ч [39,40].
В тех же условиях наблюдается также и внутримолекулярное циклоприсоединение N-бут-3-ен-1-илзамещённых диазоамидоэфиров [41]. Аналогичные процессы имеют место и в случае других соединений с близкими структурными фрагментами. Например, этиловые эфиры 5-(трет-бутилдифенилсилокси)-2-диазо-3-оксогепт-6-еновой кислоты с акцепторными группами у атома углерода C-7, в отличие от алкил- и силилзамещённых аналогов, при кипячении в циклогексане (в присутствии CuSO4) дают преимущественно продукты внутримолекулярного циклоприсоединения к двойной связи и не подвергаются каталитическому разложению с образованием производных циклопропана [42] (Схема 13)
Квантово-химические расчёты реакций диазодикарбонильных соединений с тиобензофеноном
Для выяснения механизма изученных реакций и объяснения наблюдаемых закономерностей были проведены квантово-химические расчёты энергий орбиталей диазодикарбонильных соединений 1a-m и тиобензофенона 2a методом DFT B3LYP/aug-ccpvdz, а также энергетических профилей 1,3-диполярного циклоприсоединения диазодикарбонильных соединений 1a,c,f-l к тиобензофенону 2a методом DFT PBE1PBE/6-31G(d). Все расчёты производились с учётом сольватационного эффекта растворителя (бензол, PCM).
Как уже упоминалось в разделе 1.3.2.а, циклоприсоединение диазодикарбонильных соединений относят ко II типу циклоприсоединений (ВЗМО, НСМО-контролируемые взаимодействия) по классификации Зустмана [23,24], причём НСМО диазосоединения должно оказывать большее влияние на процесс, чем ВЗМО. Ниже приведены расчётные данные энергетических зазоров между граничными орбиталями партнёров реакции – тиобензофенона 2a и диазодикарбонильного соединения 1a-m (Таблица 3).
Полученные данные об «энергетических зазорах» вполне согласуются с предположением о том, что в указанных процессах наибольшую роль должна играть НСМО диазокомпоненты. В то же время, на основании этих данных следовало бы ожидать, что наибольшую активность из исследуемых диазосоединений должен проявлять фторированный диазокетоэфир 1h (строка 6 в ТаблицеТабли ца 3), а реакционная способность диазоацетилацетона 1a и диазоциклопентандиона 1m должна быть примерно одинакова (строки 1 и 11 соответственно). В действительности же диазоацетилацетон оказался наиболее активным в этих реакциях, тогда как ни диазокетоэфир 1h, ни диазоциклопентандион 1m с тиобензофеноном при комнатной температуре не реагировали.
Таким образом, анализ фронтальных орбиталей реагирующих соединений не позволяет объяснить полученные экспериментальные данные, поэтому были проведены расчёты энергетических профилей взаимодействия ДДКС 1 с тиобензофеноном 2a.
По аналогии с литературными данными можно предположить, что взаимодействие ДДКС с ароматическими тиокетонами, в частности – с тиобензофеноном 2a, включает в себя циклоприсоединение ДДКС 1 к C=S-связи (1-я стадия) и разложение тиадиазолина 18 (2-я стадия) с последующей электроциклизацией тиокарбонильного илида 19 (3-я стадия). Для выяснения энергетических параметров реакций диазодикарбонильных соединений с тиобензофеноном 2a были проведены расчёты энергетических профилей этих превращений. Результаты расчётов, касающиеся первой (циклоприсоединение) и второй (разложение тиадиазолина 18) стадий представлены в ТаблицеТабли ца 4.
Как видно из положительных значений G первой стадии реакции (G1, Таблица 4, столбец 4), циклоприсоединение диазодикарбонильных соединений 1a-l к тиобензофенону 2a с образованием тиадиазолинов 12a-l термодинамически невыгодно и должно быть обратимо, причём равновесие должно быть сдвинуто в сторону исходных реагентов. Образование C=S-илидов, по-видимому, обусловлено более низкими (по сравнению с G-1# и G1#) значениями энергии активации стадии разложения тиадиазолинов 12a-l на азот и тиокарбонильные илиды 13a-l (G2#, Таблица 4, столбцы 3, 5, 6) и достаточно большими отрицательными значениеми изменения G разложения тиадиазолинов 12a-l (Таблица 4, столбец 3).
Согласно квантово-химическим расчётам, лимитирующей стадией всего процесса является первая (циклоприсоединение), следовательно, скорость реакции определяется энергетическим барьером G1# (Таблица 4, столбец 3). Наиболее реакционноспособным по отношению к тиобензофенону из всех диазосоединений 1a,c,f-k является диазоацетилацетон (G1# = 25.9 ккалмоль-1), реакция с которым при комнатной температуре завершается в течение недели. Затем идут диазоацетоуксусный эфир 1f (27.6 ккалмоль-1), дибензоилдиазометан 1c (29.6 ккалмоль-1) и диметилдиазомалонат 1f (29.9 ккалмоль-1), реакции с которыми проходят в течение 1-3 месяцев. Диазосоединения 1h-k (G1# 32.0 ккалмоль-1) при комнатной температуре с тиобензофеноном 2a практически не реагируют.
Таким образом, расчётные данные энергетических барьеров стадии циклоприсоединения хорошо согласуются с экспериментальными данными о реакционной способности диазодикарбонильных соединений 1 по отношению к тиобензофенону. Наиболее реакционноспособным здесь является диазоацетилацетон 1a, который, согласно расчётам, имеет наименьший энергетический барьер на лимитирующей стадии процесса, а наиболее инертными по отношению к тиобензофенону 2a являются не реагирующие с ним при комнатной температуре фторалкилсодержащий диазокетоэфир 1h и циклические диазодикетоны 1i-k, для которых барьер на стадии циклоприсоединения превышает 32.0 ккалмоль-1.
В данном разделе исследования в качестве диполярофилов использованы два алифатических тиокетона, которые ранее изучались в реакциях с другими диазосоединениями [95], а именно - 2,2,4,4-тетраметил-3-тиоксоциклобутан-1-он (2d) [79] и адамантантион (2e) [80] (Схема 32), и диазодикарбонильные соединения 1 с заместителями различной природы – ациклические диазодикетоны 1a,c, диазоэфиры 1f-h и карбоциклические диазодикетоны 1i-l.
Реакции проводили как при комнатной температуре, так и при 80 C в зависимости от реакционной способности и термической устойчивости диазодикарбонильного соединения 1 и тиокетона 2. Как правило, в реакционную смесь добавляли примерно 5% избыток диазосоединения 1 для того, чтобы обеспечить возможность визуального определения завершения реакции по исчезновению интенсивной розовой или оранжевой окраски тиокетонов 2d,e. Для того, чтобы повысить концентрацию реагентов и тем самым увеличить скорость реакции, опыты с жидкими в условиях реакции диазосоединениями 1a,f–h,k,l и тиокетоном 2d проводили без добавления в реакционную смесь растворителя. Реакции твёрдых диазоциклогександиона 1i и диазодимедона 1j при комнатной температуре, а также все реакции с участием дибензоилдиазометана 1c проводили с использованием в качестве растворителя толуола.
Изучение термической устойчивости диазодикарбонильных соединений
Раствор диазодикарбонильного соединения 1a-m ( 510-2 M, 5 мл) в ССl4 или тетрахлорэтилене нагревали при определенной температуре до остаточной концентрации диазосоединения порядка 110-3 M, периодически отбирая пробы для анализа. Количественный анализ проводили с помощью ИК спектроскопии по градуировочным графикам зависимости концентрации диазосоединения от высоты максимума полосы поглощения диазогруппы (2110-2150 см-1) и площади этой полосы (обычно рассчитывали площадь под областью 2030-2260 см-1). Концентрацию диазосоединения в каждой конкретной пробе рассчитывали как по высоте полосы поглощения, так и по её площади, после чего строили зависимость рассчитанных концентраций от времени термолиза. В каждом случае рассматривали зависимость трёх концентраций (рассчитанных по высоте, по площади и усреднённой), от времени термолиза, в программе Microcal Origin 7.0 рассчитывались коэффициенты корреляции для всех трёх зависимостей, после чего выбиралась та зависимость, где наблюдалась лучшая корреляция. Погрешность расчёта периодов полуразложения определялась методом наименьших квадратов в программе Microcal Origin 7.0 по графику зависимости концентрации диазосоединения от времени. Ошибки измерения высот полосы поглощения диазогруппы или площадей под ней не учитывались, так как эти параметры могут быть рассчитаны с высокой точностью, и, таким образом, их вклад в погрешность определения термической стабильности незначителен. Ошибка определения концентрации по высоте полосы поглощения диазогруппы или её площади считалась систематической и поэтому также не учитывалась.
Термическое разложение 3-диазопентан-2,4-диона 1а (810 мг, 6.42 ммоль) проводили в течение 16 ч. К полученной смеси добавили избыток этилового спирта (2 мл), через 2 ч растворитель и остатки спирта отогнали в вакууме (20 мм. рт. ст. при температуре до 50C), остаток перегнали в вакууме и получили этил-2-метил-3-оксобутаноат 9a в виде маслянистой желтоватой жидкости. Выход 481 мг, 52% (59%) ), т. кип. 80-83C (20 мм рт. ст.) [90,124]. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц), , м.д.: кето-форма 1.28 т (3Н, J 7.2 Гц, СН3), 1.35 д (3Н, J 7.2 Гц, СН3C2), 2.25 c (3Н, С4Н3), 3.54 к (1Н, J 7.2 Гц, C2H), 4.21 к (2Н, J 7.2 Гц, OСН2); енольная форма: 1.28 т (3Н, J 7.1 Гц, СН3), 2.10 c (3H, С4Н3), 2.60 с (3Н, С2CH3), 4.21 к (2Н, J 7.1 Гц, OСН2), 15.76 (1H, OH) (соотношение таутомеров 1.5:1).
Термическое разложение дибензоилдиазометана 1c. Раствор 410 мг (1.66 ммоль) дибензоилдиазометана 1c в 5 мл бензола кипятили в течение 6.5 ч, после чего в реакционную смесь добавили 2 мл этилового спирта. Через 2 ч в реакционную смесь добавили 5 мл диэтилового эфира, при этом наблюдалось выпадение кристаллов -пиранона 11c. Из маточного раствора с помощью колоночной хроматографии был выделен -кетоэфир 9c.
Этиловый эфир 3-оксо-2,3-дифенилпропановой кислоты (9c). Выход 175 мг, 40% (48%). Т. пл. 90-92C (бензол), бесцветные кристаллы [87]. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц), , м.д.: кето-форма 1.21 т (3Н, J 7.2 Гц, СEtН3), 4.15 к (2Н, J 7.2 Гц, OСН2), 5.56 с (1Н, CH), 7.0-8.1 м (Наром.); енольная форма: 1.20 т (3Н, J 7.2 Гц, СEtН3), 4.15 к (2Н, J 7.2 Гц, OСН2), 16.93 (1H,OH) (соотношение таутомеров 1:3).
2-Оксо-3,5,6-трифенил-2H-пиран-4-илбензоат 11c. Выход 30 мг, 4% (6%). Т. пл. 190-193C (Et2O), жёлтые кристаллы [125]. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц), , м.д.: 7.0-8.15 м (Hаром.). Термическое разложение 2-диазоциклогексан-1,3-диона 1i. Раствор 276 мг (2 ммоль) 2-диазоциклогексан-1,3-диона 1i в 5 мл бензола кипятили в течение 80 ч, после чего растворитель отогнали, а остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира. Выход оксепинона 11i 143 мг, 65% (73%).
4,5,9,10-Тетрагидроциклопента[5,6]пирано[4,3-b]оксепин-2,6(3H,8H)-дион (11i). Т. пл. 143-144C (Et2O), бесцветные кристаллы [92-94]. Rf 0.45 (50% EtOAc/ПЭ). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц), , м.д.: 2.11 кв (2Н, J 7.6 Гц, С9Н2),126 2.24 кв (2Н, J 7.3 Гц, С4Н2),127 2.63 т, 2.70 т (4Н, J 7.3 Гц, С3Н2, С5Н2), 2.75 т, 2.83 т (4Н, J 7.6 Гц, С8Н2, С10Н2). Сигналы при 2.24, 2.70, 2.75 на самом деле представляют собой мультиплеты, напоминающие квинтет и 2 дублета. Отнесения сделаны на основании численных значений констант спин-спинового взаимодействия по аналогии с литературными данными констант в этил-2-метилциклопент-1-енкарбоксилате (7.5 Гц [126]) и 4,5-дигидробензо[b]оксепин-2(3H)-оне (7.3 Гц [127]). 13C ЯМР(CDCl3, 75 МГц), , м.д.: 19.9, 21.5 (C4, C9), 25.9, 26.5 (C5, C8), 31.5, 32.7 (C3, C7), 107.5, 111.6 (C5a, C9a), 161.1, 164.4, 165.4 (C6, C7a, C10b), 168.8 (C2). ИК (ТГФ, 0.03 М), /см-1 (Iотн, %): 1788 (37), 1721 (80), 1647 (13), 1579 (44), 1459 (100), 1449 (40), 1367 (35), 1228 (29), 1109 (36), 662 (13). УФ (МеОН), /нм (lg, лмоль-1см-1): 216 (4.08), 294 (4.47).
Термическое разложение диазодимедона 1j.
Опыт А: раствор 332 мг (2 ммоль) диазодимедона 1j в 5 мл бензола кипятили в течение 100 ч, после чего растворитель отогнали, а остаток перекристаллизовали из МТБЭ. Выход оксепинона 11j 171 мг 62% (68%).
Опыт Б: раствор 830 мг (5 ммоль) диазодимедона 1j в 10 мл толуола кипятили в течение 2 ч, после чего растворитель отогнали, а остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира. Выход пирандиона 10j 490 мг 71% (77%).
4,4,9,9-Тетраметил-4,5,9,10-тетрагидроциклопента[5,6]пирано[4,3-b]оксепин-2,6(3H,8H)-дион (11j). Т. пл. 148-149C (МТБЭ), бесцветные кристаллы [91]. Rf 0.32 (33% МТБЭ/ПЭ). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц), , м.д.: 1.16, 1.21 два с (12Н, 2CMe2), 2.39, 2.51, 2.52, 2.64 четыре c (8Н, 4CH2). 13C ЯМР (CDCl3, 75 МГц), , м.д.: 28.6, 30.2 (2CMe2), 35.8, 37.1 (C5, C8), 41.2, 41.9 (C3, C7), 46.6, 46.7 (C4, C9), 107.4, 110.7 (C5a, C9a), 161.6, 163.2, 166.1 (C7a, C6, C10b), 167.7 (C2).
6,6,4 ,4 -Тетраметил-6,7-дигидро-2H-спиро[циклопентан[b]пиран-3,1 -циклопентан]-2,2 ,4(5H)-трион (10j). Т. пл. 110-112C (Et2O), бесцветные кристаллы [91]. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц), , м.д.: 1.16, 1.20, 1.24, 1.32 четыре с (12Н, 4Me), 2.30-2.96 м (8Н, 4CH2).
Термическое разложение цис-диазодикетона 1k. Раствор 1.00 г (4 ммоль) цис-2-диазо-4,6-ди-трет-бутилциклогексан-1,3-диона 1k в 10 мл бензола кипятили в течение 6 ч, после чего растворитель отогнали, остаток перекристаллизовали из гексана и получили 729 мг, 82% (89%) смеси стереоизомерных пирандионов 10k и 10 k (4:3). Разделение изомерных димеров проводили на пластинках для ТСХ (Silpearl UV-254, 15х15). На каждую пластинку наносили раствор 5 мг смеси димеров в хлороформе и элюировали смесью Et2O/CCl4, 100:1. После разделения смеси вырезали участки пластинок со стереоизомерными пирандионами 10k, 10 k, измельчили, смывали вещества хлороформом, силикагель отделяли фильтровыванием, растворитель отгоняли.
Реакции диазодикарбонильных соединений с интернальными 1-(диалкиламино)проп-1-инаминами
Общая методика проведения реакции
К раствору диазосоединения 1a,c,f-l или его раствору/суспензии в абс. диэтиловом эфире, гексане или бензоле при комнатной температуре или при охлаждении единовременно (или по каплям в случае ДДКС 1h-j) добавляли 0-225% избыток диалкиламинопропина 3d,f, после чего реакционную смесь продували аргоном, изолировали от воздуха и выдерживали при комнатной или пониженной температуре. Продукты реакции выделяли с помощью перегонки в вакууме или колоночной хроматографии, а в случае реакции диазомалоната 1g с аминопропином 3d –перекристаллизацией.
Реакция диазоацетилацетона 1a с (диэтиламино)пропином 3d
Для получения 1,5-диацетил-4-(диэтиламино)-3-метилпиразола 5a при -10C смешали 930 мг (7.4 ммоль) диазоацетилацетона 1a и 820 мг (7.4 ммоль) аминопропина 3d, через 1 день после смешения реагентов легколетучие компоненты отогнали в вакууме (0.1 мм. рт. ст., до 80C), полученный остаток представлял собой в основном смесь продуктов олигомеризации аминопропина 3d, инициируемой диазоацетилацетоном. Дистиллят и фракцию из ловушки объединили, высушили MgSO4, диазоацетилацетон 1a отогнали в вакууме (5 мм. рт. ст., 60C), остаток перегнали при 0.1 мм. рт. ст. Выход пиразола 37a 123 мг, 7% (8%).
1,5-Диацетил-4-(диэтиламино)-3-метилпиразол (37a). Т.кип. 40-43C (0.1 мм.рт. ст.), желтоватая маслянистая жидкость. Rf 0.54 (33% ацетон/ПЭ). 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), , м.д.: 1.00 т (6Н, J 7.1 Гц, 2CH3), 2.23 с (3H, NCOCH3), 2.48 с (3H, C5COCH3), 2.62 с (3H, C3CH3), 2.96 к (4Н, J 7.1 Гц, 2CH2). 13C ЯМР (CDCl3, 75 МГц), , м.д.: 12.9 (СН3C3), 13.4 (2CH3), 21.5 (NCOCH3), 31.2 (C5COCH3), 48.0 (2CH2), 134.1 (C5), 137.6 (C3), 152.3 (C4), 169.4 (NC=O), 195.4 (C5C=O). ИК (KBr), /см-1 (Iотн, %): 2969 (63), 1727 (100), 1717 (90), 1624 (100), 1448 (90), 1384 (100), 1370 (100), 1356 (90), 1337 (90), 1317 (90), 1280 (100), 1273 (90), 1191 (49), 1128 (45), 942 (90), 681 (32), 610 (31). HRMS (ESIOF) вычислено для C12H20N3O2+ (M+H)+ 238.1550; найдено: 238.1552.
Реакция диазоацетилацетона 1a с (диизопропиламино)пропином 3f
Раствор 540 мг (4.3 ммоль) диазоацетилацетона 1a и 894 мг (6.4 ммоль) аминопропинаа 3f в 5 мл абс. гексана перемешивали в течение 6 ч при -5C, затем в течение 12 ч при комнатной температуре. Легколетучие компоненты отогнали в вакууме до 6 мм. рт. ст. при 20C, продукты реакции отогнали из остатка при 80C, 0.1 мм. рт. ст., и в результате повторной перегонки дистиллята в вакууме получили пиразол 38a с выходом 86 мг, 8% (10%). Также была выделена смесь продуктов олигомеризации аминопропина 3d, инициируемой диазоацетилацетоном.
1,5-Диацетил-4-(диизопропиламино)-3-метилпиразол (38a). Т. кип. 49-52C (0.1 мм.рт. ст.), желтоватая маслянистая жидкость. Rf 0.49 (25% ацетон/ПЭ). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц), , м.д.: 0.98 д (12Н, J 6.4 Гц, 2CHMe2), 2.23 с (3H, NCOCH3), 2.48 с (3H, C5COCH3), 2.63 с (3H, C3CH3), 3.46 г (2Н, J 6.4 Гц, 2CH). 13C ЯМР (CDCl3, 101 МГц), , м.д.: 13.3 (СН3C3), 21.6 (NCOCH3), 22.2 (2CHMe2), 31.3 (C5COCH3), 49.7 (2CH), 130.5 (C5), 141.6 (C3), 154.8 (C4), 169.5 (NC=O), 195.4 (C5C=O). HRMS (ESIOF) вычислено для C14H24N3O2+ (M+H)+ 266.1863; найдено: 266.1859.
Реакция дибензоилдиазометана 1c с (диэтиламино)пропином 3d
Раствор 685 мг (2.74 ммоль) диазодикетона 1b и 367 мг (3.3 ммоль) аминопропина 3d в 10 мл абс. диэтилового эфира выдерживали при 20C в течение 7 дней, после чего смесь разделили на 25 г силикагеля (элюент: гексан-ацетон, соотношение от 20:1 до 4:1), основную фракцию перекристаллизовали из диэтилового эфира. Выход пиразола 37c 397 мг, 40% (47%).
1,5-Дибензоил-4-(диэтиламино)-3-метилпиразол (37с). Т. пл. 74-75C (Et2O), жёлтые кристаллы [31]. Rf 0.45 (33% ацетон/ПЭ). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц), , м.д.: 0.98 т (6Н, J 7.1 Гц, 2CH3), 2.32 с (3H, C3CH3), 2.96 к (4Н, J 7.1 Гц, 2CH2), 7.41-7.46 м (4H, Hаром), 7.41-7.57 м (2H, Hаром), 7.84 д (2Н, J 7.4 Гц, Hаром), 8.02 д (2Н, J 7.4 Гц, Hаром). 13C ЯМР (CDCl3, 101 МГц), , м.д.: 13.1 (СН3C3), 13.3 (2CH3), 47.3 (2CH2), 128.1 2C, 128.7 2C, 128.8 2C, 131.4 1C, 131.5 2C, 132.9 1C, 133.4 1C, 135.5 1C (Cаром.), 137.0 (C5), 137.7 (C3), 152.6 (C4), 165.7 (NC=O), 188.8 (C5C=O). ИК (KBr), /см-1 (Iотн, %): 1718 (100), 1494 (100), 1469 (90), 1424 (90), 1347 (100), 1324 (90), 1308 (90), 1274 (100), 1232 (100), 1205 (100), 1188 (61), 1161 (50), 1136 (74), 1045 (53), 974 (24), 938 (90), 837 (19), 783 (39), 645 (22), 585 (28). HRMS (ESIOF) вычислено для C22H34N3O2+ (M+H)+ 362.1863; найдено: 362.1868.
Реакция диазоацетоацетата 1f с (диэтиламино)пропином 3d
Раствор 1.04 г (7.3 ммоль) диазокетоэфира 1f в 860 мг (7.7 ммоль) аминопропина 3d выдерживали при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего смесь разделили на 25 г силикагеля (элюент: гексан-ацетон, соотношение от 15:1 до 4:1), основную фракцию перегнали в вакууме. Выход пиразола 37f 970 мг, 52% (56%).
1-Ацетил-4-(диэтиламино)-5-(метоксикарбонил)-3-метилпиразол 37f. Т. кип. 45-48C (0.1 мм.рт. ст.), желтоватая маслянистая жидкость. Rf 0.59 (33% ацетон/ПЭ). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц), , м.д.: 1.01 т (6Н, J 7.1 Гц, 2CH3), 2.22 с (3H, NCOCH3), 2.60 с (3H, C3CH3), 2.98 к (4Н, J 7.1 Гц, 2CH2), 3.90 (3H, OMe). 13C ЯМР (CDCl3, 101 МГц), , м.д.: 12.6 (СН3C3), 13.0 (2CH3), 21.6 (NCOCH3), 47.4 (2CH2), 53.1 (OMe), 128.6 (C5), 135.1 (C3), 151.7 (C4), 163.6 (C5CO), 168.9 (NC=O). HRMS (ESIOF) вычислено для C12H20N3O3+ (M+H)+ 254.1499; найдено: 254.1504.
Реакция диазоацетоацетата 1f с (диизопропиламино)пропином 3f
Раствор 284 мг (2 ммоль) диазокетоэфира 1f и 278 мг (2 ммоль) аминопропина 3f в 2 мл абс. гексана выдерживали при комнатной температуре в течение 7 дней, после чего легколетучие компоненты удалили в вакууме (1 мм.рт.мт. при 20C), остаток дважды перегнали в вакууме (47-50C, 0.1 мм. рт. ст.) и получили пиразол 38f с выходом 283 мг, 50% (55%).
1-Ацетил-4-(диэтиламино)-5-(метоксикарбонил)-3-метилпиразол 38f. Т. кип. 47-50C (0.1 мм. рт. ст.), желтоватая маслянистая жидкость. Rf 0.53 (25% ацетон/гексан). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц), , м.д.: 0.98 д (12Н, J 6.4 Гц, 2CHMe2), 2.20 с (3H, NCOCH3), 2.63 с (3H, C3CH3), 3.46 г (2Н, J 6.4 Гц, 2CH), 3.88 (3H, OMe). 13C ЯМР (CDCl3, 101 МГц), , м.д.: 12.6 (СН3C3), 21.6 (NCOCH3), 21.8 (2CHMe2), 48.7 (2CH), 52.8 (OMe), 131.5 (C5), 133.8 (C3), 155.4 (C4), 163.6 (C5CO), 169.1 (NC=O). HRMS (ESIOF) вычислено для C14H24N3O3+ (M+H)+ 282.1812; найдено: 282.1811.
Реакция диазомалоната 1g с (диэтиламино)пропином 3d
Диазомалонат 1g (430 мг, 2.7 ммоль) растворили в 4 мл абс. диэтилового эфира, после чего при 20C единовременно прибавили 900 мг (8.1 ммоль) аминопропина 3d. Через 16 ч после смешения реагентов реакционную смесь охладили до -10C, выпавший осадок растворили в хлористом метилене, высушили MgSO4 и перекристаллизовали из диэтилового эфира. Из маточного раствора отогнали растворитель и летгколетучие компоненты, к остатку добавили 1 мл диэтилового эфира, и после охлаждения до -10C было выделено ещё некоторое количество кристаллического вещества, которое затем перекристаллизовали из диэтилового эфира. Общий выход 3H-пиразола 35g 410 мг, 56% (64%).
4-(Диэтиламино)-5-метил-3,3-ди(метоксикарбонил)-3H-пиразол (35g). Т. Пл. 75-77C
(Et2O), жёлтые кристаллы [30]. Rf 0.57 (50% ацетон/ПЭ). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц), , м.д.: 1.15 т (6Н, J 7.0 Гц, 2CH3), 2.47 с (3H, C5CH3), 3.40 к (4Н, J 7.0 Гц, 2CH2), 3.81 с (6H, 2Ome). 13C ЯМР (CDCl3, 101 МГц), , м.д.: 13.5 (СН3C5), 13.8 (2CH3), 46.6 (2CH2), 53.6 (2Ome), 98.6(C3), 130.9 (C5), 155.3 (C4), 162.7 (2C=O). УФ (EtОН), /нм (lg, лмоль-1см-1): 324 (2.93), 398 (3.93). ИК (KBr), /см-1 (Iотн, %): 2964 (31), 1743 (100), 1731 (100), 1575 (77), 1442 (72), 1245 (84), 1063 (83), 962 (62), 857 (21), 817 (28), 785 (48), 728 (8), 696 (7), 652 (9). HRMS (ESIOF) вычислено для C12H20N3O2+ (M+H)+ 270.1448; найдено: 270.1451.
Термическая изомеризация 3H-пиразола 35g
Небольшую порцию 3H-пиразола 35g (150 мг, 0.56 ммоль) нагревали при 80C в течение 16 ч, продукт реакции перегнали в вакууме (0.1 мм. Т. ст. при 52-55C) и получили пиразол 39g с выходом 134 мг (89%) в виде маслянистой жидкости жёлтого цвета, постепенно превращающейся в желтоватые кристаллы.
4-(Диэтиламино)-5-метил-1,3-ди(метоксикарбонил)пиразол (39g). Т. Пл. 46-48C (возогнан), желтоватые кристаллы. Rf 0.32 (22% ацетон/ПЭ). 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц), , м.д.: 0.90 т (6Н, J 7.0 Гц, 2CH3), 2.51 с (3H, C5CH3), 3.05 к (4Н, J 7.0 Гц, 2CH2), 3.93 с (3H, С3COOMe), 4.08 с (3H, NCOOMe). 13C ЯМР (CDCl3, 101 МГц), , м.д.: 13.5 (СН3C5), 14.1 (2CH3), 46.6 (2CH2), 53.6 (2Ome), 98.6(C3), 130.9 (C5), 155.3 (C4), 162.7 (2C=O). HRMS (ESIOF) вычислено для C12H20N3O2+ (M+H)+ 270.1448; найдено: 270.1466.
Реакция диазомалоната 1g с (диизопропиламино)пропином 3f
К охлаждённому до 0C раствору 589 мг (3.72 ммоль) диметилдиазомалоната 1g в 2 мл абс. Диэтилового эфира добавили 1,56 г (11.2 ммоль) аминопропина 3f, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, легколетучие компоненты отогнали в вакууме (1 мм.рт. ст. при 20C), остаток разделили с помощью колоночной хроматорграфии (элюент: гексан-ацетон, соотношение от 30:1 до 8:1). Выход пиразола 36g 573 мг, 52% (65%).
