Введение к работе
з Актуальность работы. Гетероциклические соединения считаются одним
из наиболее значимых и практически важных классов органических соединений.
Они широко распространены в живой природе и находят применение в различных
областях человеческой деятельности. Так, например, многие лекарственные
препараты содержат в своей структуре различные гетероциклические фрагменты.
При этом лидирующее положение занимают азотсодержащие гетероциклы,
обладающие исключительно разнообразной физиологической активностью.
Поскольку большинство используемых гетероциклических соединений выделяют не из природных веществ, а получают методами химического синтеза, создание новых принципов гетероциклизации и разработка на их основе высокоселективных препаративных методов синтеза представляется весьма актуальной задачей. Эффективными подходами к решению этой задачи являются как поиск новых реагентов гетероциклизации, так и разработка новых вариантов циклообразования с использованием уже известных реагентов.
Большим синтетическим потенциалом в этом плане обладают, по нашему мнению, сульфенилхлориды. В настоящее время сульфенилхлориды широко применяются в органическом синтезе для функционализации соединений различных классов. Одними из наиболее изученных являются реакции сульфенилхлоридов с непредельными углеводородами: детально исследованы синтетические и механистические аспекты; установлено, что характерным направлением этих реакций является 1,2-присоединение реагента по кратной связи с образованием Р-хлорсульфидов; разработаны методы стимулирования других направлений - сопряженного присоединения, перегруппировок, замещения и циклизаций. Так, например, в синтезе кислородсодержащих гетероциклов, применяется циклизация в реакциях сульфенилирования алкенов и диенов с замыканием цикла атомом кислорода функциональной группы, содержащейся в молекуле непредельного субстрата. Однако другой вариант циклообразования с замыканием цикла нуклеофильноактивным атомом, включенным в сульфенильный фрагмент, получил сравнительно меньшее развитие, причем в качестве внутреннего нуклеофила обычно выступает атом серы (образование циклических сульфониевых солей), а примеры циклизации с участием каких-либо
других центров сульфенильного фрагмента единичны. В тоже время, сульфенилхлориды - довольно уникальный класс электрофильных реагентов, структуру катионоидной части которых можно целенаправленно варьировать и вводить в нее потенциально нуклеофильные центры (атомы азота, кислорода и др.), способные к замыканию цикла в реакциях с непредельными углеводородами. Тем не менее, до настоящей работы систематические исследования по реализации такого типа циклизаций не проводились. Учитывая же реальные возможности варьирования структуры сульфенилхлоридов и непредельных соединений, развитие рассматриваемого подхода к синтезу N,S- и ]Ч,0,8-содержащих гетероциклов представляется весьма перспективным.
Работа выполнена при поддержке Конкурсного Центра фундаментального естествознания Минобразования РФ (грант № 97-9.4-28).
Цель работы - разработка методов синтеза N,S- и N,0,S-codepcncaujux гетероциклов на основе циклообразования в AdE - реакциях непредельных углеводородов с сулъфенилхлоридами с замыканием цикла нуклеофилъным центром сульфенильного фрагмента.
В рамках поставленной цели решались следующие задачи:
определение направлений реакций алкенов, диенов и ацетиленов с сулъфенилхлоридами, содержащими в сульфенильном фрагменте потенциально нуклеофильные атомы азота или кислорода;
выявление факторов, благоприятствующих циклообразованию с замыканием цикла указанными гетероатомами.
Научная новизна и практическая значимость работы. Развито актуальное научное направление, связанное с формированием новых подходов к синтезу гетероциклов на основе циклообразования в АйЕ-реакциях непредельных соединений с замыканием цикла нуклеофилъным центром электрофилъной части реагента.
Впервые изучены реакции непредельных углеводородов с гетаренсульфе-нилхлоридами - производными пиридина, пиримидина, хинолина, бензотиазола, N-оксида пиридина и N-замещенными иминохлорметансульфенилхлоридами, содержащими бензоильную и перфторалкенильные группы и найдены условия,
при которых происходят тандемные процессы присоединения - циклизации с замыканием цикла атомом азота или кислорода сульфенильного фрагмента.
Установлено, что формирование новых гетероциклических систем происходит в ходе внутримолекулярной циклизации Р-хлорсульфидов -продуктов 1,2-присоединения сульфенилхлоридов к непредельным соединениям и/или полярного циклоприсоединения сульфенилирующих реагентов по кратной связи. Выявлено влияние структурных факторов реагирующих соединений и характера среды на пути реализации и эффективность циклообразования.
Найдено, что циклизация Р-хлорсульфидов значительно ускоряется с ростом основности гетарильного фрагмента реагента, при действии кислот Льюиса (LiC104,SbCl5,SnCl4), усилении электронодонорных свойств заместителей в непредельном субстрате, повышении полярности растворителя и температуры.
Установлено, что при взаимодействии сульфенилхлоридов с непредельными соединениями в присутствии кислот Льюиса (ЫСЮ4, SbCb) происходит полярное циклоприсоединение сульфенилирующих реагентов по кратным связям. Показано, что этот метод синтеза серосодержащих гетероциклов имеет общий характер.
Впервые показано, что полярное циклоприсоединение гетаренсуль-фенилхлоридов к некоторым бициклическим непредельным соединениям с кислородсодержащими функциональными группами реализуется даже в малополярной среде (метиленхлорид) в отсутствии каких-либо солевых добавок.
Установлена высокая регио- и стереоселективность изученных процессов циклообразования.
В ходе работы синтезировано и охарактеризовано более 200 новых соединений, в том числе 95 N,S- и ]Ч,0,8-содержащих гетероциклов. Разработанные методы синтеза производных 1,4,2-оксатиазина, 1,3-тиазола, 1,3- и 1,4-тиазина из относительно доступных предшественников могут найти применение в органическом синтезе.
Вклад автора в разработку проблемы. Личное участие автора выразилось в формулировке темы исследований; разработке экспериментов; руководстве работой студентов и аспирантов по отдельным разделам диссертации; непосред-
ственном выполнении большей части экспериментов; обработке и анализе экспериментального материала; формулировании положений и выводов из работы.
Экспериментальные результаты по установлению структуры соединений методом РСА получены совместно с проф. В.К. Бельским (ГНЦ НИФХИ им. Л.Я. Карпова, Москва) и Г.К. Фукиным (ИМХ им. Г.А. Разуваева РАН, Н. Новгород).
В решении некоторых проблем с помощью спектроскопии ЯМР Н , С, Li и F участвовали Ю.А. Стреленко, А.В. Игнатенко, Г.В. Затонский и В.В. Качала (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва).
Квантово-химические расчеты выполнены совместно с проф. СВ. Зеленцовым (ННГУ им. Н.В.Лобачевского, Н.Новгород).
Приношу благодарность всем, кто участвовал в работе (Т.В. Гончаровой, И.Г. Соколову, Ю.А. Никоновой, Ж.В. Мацулевич, Г.Н. Борисовой). Особую благодарность выражаю проф. А.В. Борисову за помощь в постановке и формировании стратегии исследований, постоянное участие в обсуждении результатов.
Апробация работы. Результаты работы представлялись на IX Международной конференции по химии и технологии каркасных соединений (Волгоград, 2001), XIX и XX Всероссийских конференциях по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1995, 1999), Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996), II Международной конференции "Химия, технология и применение фторсоединений" (С.-Петербург, 1997), Международной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия", (Звенигород, 1999), I Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), I Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений "Петербургские встречи"(С.-Петербург, 2002), II Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (Москва, 2003), Международных научно-технических конференциях "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004, Волгоград, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 работы, в том числе 20 статей в журналах из перечня ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (гл.1), результатов экспериментов и их обсуждения (гл. 2), экспериментальной части (гл. 3), выводов, библиографии и приложения. В литературном обзоре рассмотрены синтетические аспекты циклоприсоединения катионоидных реагентов по кратным связям и циклообразования в реакциях непредельных углеводородов с сульфенилгалогенидами. В главе 2 приводятся результаты исследований реакций непредельных углеводородов с гетарен- и иминохлорметансульфенилхлоридами, а также анализ полученных результатов. Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, содержит 58 таблиц, 14 рисунков и список цитируемой литературы из 346 наименований.
