Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Каталитическое гидроаминирование и гидрирование 1,5 -дикетонов ...12
1.1. Превращения 1,5 - дикетоиов в условиях каталитического гидроаминирования 13
1.1.1. Каталитическое гидрометиламинирование 1,5 -дикетоиов 13
1.1.2. Каталитическое гидроэтанол(пропанол)аминирование 1,5 -дикетонов 35
1.2. Образование 1,5 - диарилпентандиолов на основе 1,5 -дикетонов ...46
ГЛАВА 2. Каталитическое гидроаминирование солей пирилия 59
2.1. Образование замещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов при гидро метиламин и ровании солей пирилия, хромилия, ксантилия 59
2.2. Рециклизация тетрафторборатов пирилия в условиях гидро(арил, этанол )аминирования 77
2.3. О механизме гидроаминирования солей пирилия 89
ГЛАВА 3. Каталитическое гидрирование солей пиридиния ...102
3.1. Синтез полизамещенных солей пиридиния, тетрагидро(изо)хинолиння, сим-октагидроакридиния 102
3.2. Каталитическое гидрирование пиридиниевых солей 119
3.2.1. Каталитическая гидрогенизация 1Ч-метил(арил)замещенных солей пиридиния 122
3.2.2. Каталитическое восстановление солей 5,6,7,8 - тетрагидро(изо)хинолиния 132
3.3. Каталитическое восстановление солей N-арил-1,2,3,4,5,6,7,8- октагидроакридиния. Синтез, структурные исследования, возможные пути образования 9,10-замещенных пергидроакридинов 144
3.4. Каталитическое гидрирование N-оксиалкилзамещенных солей пиридиния и конденсированных аналогов ...172
3.5. О механизме каталитического гидрирования N- оксиал кил замещен ных(циклогекса) пиридиниевых солей..200
3.6. Синтез и структурные исследования оксазоло- и оксазиногидрохинолинов 207
3.7. Каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазино гидрохинолинов 227
ГЛАВА 4. Каталитическое гидрирование полизамещенных солей пирилия 233
ГЛАВА 5. Поиск путей практического использования синтезированных веществ 257
5.1. Противовирусная активность замещенных пиперидинов и их солей 257
5.2. Антимикробная активность алкил-, арилзамещенных пиперидинов, пергидро(изо)хинолинов и пергидроакридинов 261
5.3. Исследования антихолинэстеразной активности N-оксиалкилпиперидинов и N-оксиалкилпиридиниевых солей 264
5.4. Замещенные пиперидины как аналитические реагенты для обнаружения тяжелых металлов 267
ГЛАВА 6. Экспериментальная часть 270
6.1. Основные физико-химические методы, использованные в работе 270
6.2. Синтез исходных веществ 271
6.3. Синтез солей пиридиния, (изо)хннолиния, сим-октагидроакридиния 273
6.4. Гидроаминирование 1,5-дикетонов 277
6.5. Синтез 1,5-дифенилпентандиолов-1,5 280
6.6. Гидрометиламинирование солей пирилия 281
6.7. Каталитическое восстановление солей пиридиния, (изо)хинолиния, сим-октагидрогидроакридиння 285
6.8. Некаталитическое восстановление солей пиридиния и сим-октагидроакридиния 288
6.9. Синтез и каталитическое гидрирование оксазоло- и оксазиногидрохинолинов ...290
6.10. Гидрирование солей пирилия 291
Выводы 294
Литература
- Каталитическое гидроэтанол(пропанол)аминирование 1,5 -дикетонов
- Рециклизация тетрафторборатов пирилия в условиях гидро(арил, этанол )аминирования
- Каталитическая гидрогенизация 1Ч-метил(арил)замещенных солей пиридиния
- Антимикробная активность алкил-, арилзамещенных пиперидинов, пергидро(изо)хинолинов и пергидроакридинов
Введение к работе
Актуальность работы. Производные пиперидина и его конденсированных аналогов представляют собой один из важнейших классов гетероциклических соединений. Невозможно перечислить все природные алкалоиды, азастероиды, нейротоксины, а также синтетические биологически активные вещества, в состав которых входит пиперидиновый цикл. Это обуславливает высокий научный интерес к данному классу гетероциклических соединений, и делает исследования в области химии пиперидинов и их конденсированных аналогов, направленные на решение фундаментальных вопросов синтеза, стереохимии и прикладных задач по поиску новых лекарственных средств, актуальными и перспективными.
Известным и высокоэффективным методом синтеза азагетероциклов ряда пиперидина является каталитическое гидрирование солей пиридиния. Достоинством этого метода является селективность, стереонаправленность, высокие выходы целевых продуктов, использование дешевого восстановителя - молекулярного водорода и доступных исходных соединений, возможность широкого варьирования условий, применение различных катализаторов, позволяющих проводить процесс в заданном направлении. Однако гидрирование пиридиниевых солей изучалось в основном на моно-, ди-, и тризамещенных субстратах, тогда как поведение полизамещенных пиридиниевых солей в условиях данной реакции осталось практически неизученным.
Весьма перспективным в синтезе производных пиперидина является и разработанный на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета метод каталитического гидроаминирования 1,5-дикетонов и продуктов их карбоциклизации -трициклических р-кетолов. Данный метод заключается в одновременном воздействии на субстрат аминирующего агента и восстановителя и, обладая
всеми достоинствами катали
"'.Т'Г""""*- ^уратттаот- | |.
'Г$5Щ
?ОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С 09
ведущий к целевым продуктам, поскольку позволяет в одном реакторе осуществлять и построение гетероцикла, и его восстановление.
Представлялось целесообразным исследовать поведение в данной реакции и пирилиевых солей - продуктов О-гетероциклизации 1,5-дикетонов, учитывая их высокую реакционную способность по отношению к нуклеофилам и легкую рециклизацию в азагетероциклы под действием азотсодержащих реагентов. Следует отметить, что в хорошо изученной химии пирилиевых солей реакция каталитического гидроаминирования оказалась совершенно неизученным аспектом.
Также практически неизученным является и каталитическое гидрирование пирилиевых солей. Исследование данной реакции позволяет восполнить имеющийся пробел и установить основные направления превращения пирилиевых солей при их каталитической гидрогенизации. Изучение данной реакции необходимо еще и поэтому, что процессы гидроаминирования и гидрирования- часто являются конкурентными и протекают параллельно.
Изучение производных пиперидина, а особенно полизамещенных и конденсированных соединений этого ряда, обуславливают необходимость исследования их пространственного строения. Особенности строения пиперидинового кольца открывают возможности для различного рода конформационных переходов, а наличие большого числа заместителей предполагает существование большого числа стереоизомеров. В связи с этим весьма актуальной задачей является поиск стереоселективных методов синтеза изомеров заданной конфигурации, так как проявляемые ими полезные свойства во многом определяются пространственным строением. Значимость стереохимических исследований определяется еще и тем, что изучение пространственного строения полученных насыщенных систем позволяет делать заключение о путях их образования, а в условиях каталитического гидрирования и гидроаминирования, протекающих при высоком давлении и высокой температуре в автоклавах периодического
действия, стереохимические исследования представляют собой, по существу, единственный источник информации о механизмах изучаемых реакций.
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероароматических соединений с одним или несколькими гетероатомами » (per. № 3.66.96), а также по программам и при поддержке Министерства образования РФ (per. № 97-94-322, УР 05.01.019)
Целью настоящей работы явилось, изучение каталитического гидроаминирования и гидрирования 1,5-дикетонов, солей пиридиния и пирилия, выявление новых направлений превращений соединений указанного типа, установление возможности получения на их основе насыщенных шестичленных N и О- содержащих гетероциклов, изучение их пространственного строения, решение некоторых вопросов их образования, а также поиск возможных путей практического использования.
Научная новизна. В результате проведенных исследований предложено, обосновано и разработано перспективное научное направление, в основе которого лежит развитие каталитических методов синтеза насыщенных N и О- содержащих шестичленных гетероциклов. Найдены новые реакции образования соединений указанного типа:
установлена способность 1,5-дикетонов к превращению в условиях каталитического гидроаминирования в насыщенные азагетероциклы.
разработана новая в ряду солей пирилия реакция жидкофазного каталитического гидроаминирования, приводящая к образованию пиперидиновых и цикланопиперидиновых оснований. Предложена и экспериментально обоснована схема превращения пирилиевых солей в
пиперидиновые основания через пиридиновые интермедиаты с их последующим восстановлением.
установлено, что каталитическое восстановление полизамещенных солей пиридиния и их конденсированных аналогов является удобным препаративным методом синтеза полизамещенных пиперидинов, пергидро(изо)хинолинов, пергидроакридинов, недоступных иными путями (гидроаминированием 1,5-дикетонов, Р-циклокетоловисолейпирилия).
при гидрогенизации тетрафторборатов 2,6- дифенилпирилия, 2,4 -диарил 5,6,7,8 - тетрагидрохромилия, 9-фенил-сим-октагидроксантилия получены насыщенные кислородсодержащие гетероциклы ряда тетрагидропирана и октагидрохромена. Установлены основные закономерности и особенности протекания изучаемых процессов в зависимости от строения субстрата, нуклеофильности реагента и условий реакции. Предложена вероятная схема образования продуктов реакции.
Установлены конфигурации и выявлены: конформационные
особенности новых и малоизученных изомеров пиперидинов,
пергидро(изо)хинолинов, пергидроакридинов, тетрагидропиранов,-
октагидрохроменов. Показано, что изучаемые реакции в большинстве случаев протекают стереоселективно с образование изомеров цис-конфигурации - продуктов кинетического контроля реакции. Предложена вероятная схема образования различных стереоизомеров через промежуточные соединения с 1,4- и 1,2-дигидропиридиновыми фрагментами с их последующим восстановлением. Выявлены особенности стереостроения N-оксиалкилпиперидинов и пергидро(изо)хинолинов и рассмотрены пути их образования.
Получен ряд новых полиарилзамещенных солей пиридиния, тетрагидро(изо)хинолиния, октагидроакридиния. В ходе их синтеза обнаружены некоторые особенности взаимодействия пирилиевых солей с азотсодержащими нуклеофилами.
Автор защищает: перспективное научное направление, которое можно охарактеризовать как «развитие каталитических методов синтеза и стереохимии насыщенных шестичленных азот- и кислородсодержащих гетероциклов, основанных на использовании 1,5-дикетонов, пирилиевых и пиридиниевых солей».
Практическая значимость. Разработаны препаративные способы получения алкил-, арил-, оксиалкилзамещенных пиперидинов, пергидрохинолинов, пергидроакридинов; тетрагидропиранов и их конденсированных аналогов; жирноароматических углеводородов, 1,5-дифенилпентан-1,5-диолов на основе доступных 1,5-дикетонов, солей-пирилия и пиридиния; на некоторые из них в рамках КНТП «Реактив» Минвуза РСФСР оформлена научно-техническая документация, рекламные проспекты; получены авторские свидетельства на изобретения.
Результаты структурных исследований синтезированных
полизамещенных пиперидинов, декагидро(изо)хинолинов,
пергидроакридинов, замещенных октагидрохроменов могут быть использованы для идентификации родственных соединений.
В ряду синтезированных азотсодержащих гетероциклов обнаружены соединения, обладающие высокой противотуберкулезной активностью, высоким и умеренным противовирусным действием, умеренным антимикробным и антихолинэстеразным действием.
Гидрохлорид 1,3-диметил-2,4,6-трифенилпиперидиния защищен авторским свидетельством как аналитический реагент для обнаружения свинца.
Значение методического аспекта работы заключается в использовании материалов исследования в учебном процессе на химическом факультете Саратовского госуниверситета, при написании учебно-методических пособий.
Публикации и апробация работы: По теме диссертации опубликовано 50 работ, 32 статьи (13 в центральной печати) из них 4
обзорных, 16 тезисов докладов на конференциях и симпозиумах, 2 авторских свидетельства на изобретения.
Основные результаты работы докладывались на VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986 г.), 9 симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Братислава, 1987 г), Всесоюзном совещании . по химии физиологически активных веществ (Черноголовка, 1989 г), Всесоюзном совещании по кислородсодержащим гетероциклам (Краснодар, 1990 г), IV Всесоюзном совещании по химическим реактивам (Баку, 1991 г), V Всесоюзной конференции по химии N- содержащих гетероциклов (Черноголовка, 1991 г), Симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995 г), XVI Менделеевском конгрессе по общей и прикладной химии. (Санкт-Петербург, 1998 г), Конференции по азотосодержащим гетероциклам и алкалоидам (Москва, 2001 г), Всесоюзной конференции по химии карбонильных соединений (Рига, 1986 г), Всероссийских и Межвузовских конференциях «Нуклеофильные реакции карбонильных соединений» и «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1982, 1985, 1992, 1995, 2000 гг.), Межвузовской конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998 г), XII Межвузовской конференции молодых ученых (Ленинград, 1985 г), конференциях молодых ученых Московского, Ужгородского, Саратовского госуниверситетов (1987-1989 гг.).
Личное участие автора заключалось в выборе и теоретическом
обосновании тематики исследований, постановке проблемы и
экспериментальном осуществлении ее решения, разработке
методологического подхода к выполнению работ по синтезу и исследованию структуры гетероциклических соединений, обсуждение и интерпретации полученных результатов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 331 странице машинописного текста, включая введение, 6 глав, выводы, список цитируемой литературы из 265 наименований, 35 таблиц и 35 рисунков.
Каталитическое гидроэтанол(пропанол)аминирование 1,5 -дикетонов
Существование синтезированного нами пергидроакридина 19 в виде одного из конформационно-неподвижных изомеров со смешанной структурой (ц-с-т и т-а-ц), которые вследствие асимметрии молекулы дают в спектре 14 сигналов, исключено, так как спектр изученного соединения содержит всего 8 сигналов. В цис-анти-цис N-метилпергидроакридине, существующем в виде смеси конформеров практически одинаковым содержанием обеих форм, химические сдвиги узловых атомов Csa и С9л должны смещаться в сильное поле по сравнению с аналогичным атомом Сю N-метилпергидрохинолина вследствие у-взаимодействия с одной из аксиальных по отношению к гетероциклу связей: Сі - С9а в конформере А или Cg - Cga в конформере В. В нашем случае химический сдвиг этих атомов оказывается почти равным сигналу атома Сю цис-декагидрохинолина (36,94 м.д.[17]).Следовательно, аксиального воздействия на атомы С8а, С9а не наблюдается, что позволяет однозначно сделать выбор в пользу цис-син-цис конфигурации рассматриваемого изомера.
Эти же рассуждения приводят к выводу о В-конформации цис-син цис пергидроакридина 19. Кроме того, сигнал атома С9 (26,89 м.д.), интенсивность которого в 2 раза меньше остальных, значительно смещен относительно сигнала атома С4 Д-цис-декагидрохинолина (30,83 м.д.), что может быть объяснено его дезэкранированием при взаимодействии с аксиально ориентированными связями С4 - С4а и С5 - Сюа в конформации В. Следует отметить, что полученные данные совпадают с данными о строении цис-син-цис N- метилпергидроакридина, опубликованными в работе [20].
Стабилизация конформации В в N-замещенных декагидрохинолинах объясняется возрастанием в А - конформере у-гош-взаимодействия свободной электронной пары азота и аксиальной связи С5 - Сю вследствие действия индуктивного эффекта алкильного заместителя [21]. В А-щис-син-цис пергидроакридине свободная пара азота взаимодействует уже с двумя аксиально-ориентированными связями: С\ - Сда и Cj - Csa, что увеличивает пространственные затруднения. Кроме того, вследствие уменьшения длин связей C-N по сравнению с С-С и сжатия гетероцикла возникают дополнительные взаимодействия между экваториальными метиленовыми группами в положениях 4 и 5 конформера А с N-СНз группой. В конформере В эти взаимодействия уменьшаются, так как связи С4 - С4а и С$ - Сюа оказываются аксиальными.
Структурные исследования пиперидиновых оснований, позволившие установить стереоселективность каталитического гидроаминирования 1,5-дикетонов и образование продуктов реакции в виде изомеров цис-конфигурации, служат дополнительным подтверждением предложенной ранее [5-8] схемы реакции и общности этой схемы для гидроаминирования 6-дикетонов различных типов. Согласно этой схеме, на 1-й стадии происходит гетероциклизация 1,5-дикетонов под действием азотсодержащих нуклеофилов с образованием 1,4-дигидропиридиновых интермедиатов, которые затем гидрируются на катализаторе. При этом наблюдается цис-присоединение водорода, характерное для каталитических процессов вследствие плоской адсорбции субстрата на катализаторе, и приводящее к образованию цис-изомеров пиперидиновых оснований.
Таким образом, проведенные нами исследования показали, что каталитическое гидрометиламинирование семи- и бициклических 1,5-дикетонов является удобным способом стереоселективного синтеза замещенных пергидрохинолинов и пергидроакридинов. Однако для полизамещенных нециклических 1,5-дикетонов, в которых электронное и пространственное влияние заместителей затрудняют взаимодействие карбонильных групп с нуклеофилами, этот метод оказывается непригодным. В условиях рассматриваемой реакции данные дикетоны превращаются в 1,5-дифенилпентандиолы-1,5, вопросы образования которых будут подробно рассмотрены в разделе 1.2.
Рециклизация тетрафторборатов пирилия в условиях гидро(арил, этанол )аминирования
Учитывая высокую электрофильность пирилиевых солей, представлялось интересным и важным исследовать их превращения в условиях каталитического восстановительного аминирования под действием слабых нуклеофилов - аммиака и анилина. Актуальность этих исследований обусловлена ещё и тем, что при действии NH3 и Н2 на 1,5-дикетоны производные пиперидина удается получить далеко не всегда. Лишь в случае 1,5-дифенилпентадиона-1,5 и метиленбисциклогексанона выделены соответствующие пиперидин и пергидроакридин [9]. Гидроариламирование протекает успешно только при использовании наиболее активного субстрата - метиленбисциклогексанона, из трео-формы которого получен N-фенилпегидроакридин [69]. Нами установлено, что тетрафторбораты 36, 38 и 42 при одновременном воздействии аммиака и водорода претерпевают рециклизацию с образованием пиридиновых систем с выходами 51-53%.
Насыщенные азагетероциклы в данных условиях не образуются. В ИК-спектрах соединений 57-59 отмечены полосы валентных колебаний связей ОН в ароматических и гетероциклических кольцах при 3080-3030 см"1, деформационные колебания этих связей при 710, 770 см"1, колебания пиридинового (1550 см 1) и фенильного колец 1600 см"1.
Исследование гидроариламинирования пирилиевых солей показало, что использование анилина в этом методе, в отличие от аммиака способно привести к образованию насыщенных продуктов реакции. Однако направление происходящих превращений в значительной мере зависит от структуры исходных солей пирилия, и N-фенилзамещенные пергидроакридины были получены только исходя из 2-алкилзамещенных пирилиевых солей.
Выходы насыщенных азагетероциклов составили 36-54% (табл. 2.2.1). Поскольку гидрометил- и ариламинирование солей 35, 41, 42 проводилось в аналогичных условиях, уменьшение выхода производных пиперидина, несомненно, связано с меньшей нуклеофильностью анилина (рКа Зв) по сравнению с метиламином (рКа = 10,62) [69].
Продукты реакции гидроариламинирования выделены в виде солей: 1-фенил-2,4,6-триметилпиперидин (60) в виде тетрафторбората находился в реакционной смеси, а замещенные 2-метил 6-фенилпиперидины переведены в гидрохлориды 61, 62 действием сухого хлороводорода, ИК-спектры полученных соединений содержат широкую полосу валентных колебаний N —Н в области 2680-2700 см 1. Данные элементного анализа находятся в соответствии с рассчитанными для указанных веществ (табл. 2.2.1.).
В отличие от 2-алкилзамещенных пирилиевых солей гидроаминирование тетрафторборатов 2,6-дифенилпирилия не приводит к образованию азотистых систем. Продуктами реакции в этом случае являются сложные смеси безазотистых соединений. Однако в некоторых случаях из смесей выделены индивидуальные вещества, в частности, тетрагидропиран
Возникновение соединения 63 можно объяснить тем, что, как показано в работе [70], анилин способен взаимодействовать с 4-метилпирилиевыми солями не только как нуклеофил, но и как основание, отщепляя от метильной группы протон и образуя 4-метиленпиран, который далее гидрируется до тетрагидропирана. C&Hs
При замене метильной группы в у-положении пирилиевого катиона на фенильную нами неожиданно был выделен углеводород - 1,5-дициклогексил-3-фенилпентан (64).
Образование углеводорода 64 вероятнее всего происходит вследствие гидрирования пирилиевого кольца, взаимодействия которого с анилином не происходит. Такое течение реакции сделало необходимым самостоятельное исследование каталитического гидрирования пирилиевых солей, чему посвящена глава 4 данной работы.
В ряду изученных нами моноциклических пирилиевых солей наибольшую активность в реакциях гидроаминирования, и в частности гидроариламинирования проявляет полиалкилзамещенная система тетрафторборат 2,4,6-триметилпирилия 35. Последний превращается в азотсодержащий продукт даже под действием парааминобензойной кислоты (ПАБК, рКа=2,41 [69]). ПАБК является фактором роста микроорганизмов, она также необходима для биосинтеза некоторых витаминов. Производные ПАБК являются известными медицинскими препаратами (новокаин, анестезин и т.д.). Поэтому использование ПАБК в качестве аминирующего агента в реакции гидроаминирования могло привести к получению потенциально биологически активных веществ.
Реакция проводилась в присутствии двукратного мольного избытка триэтиламина, необходимого для разрушения внутренней соли п-аминобензойной кислоты. Кроме того, третичные амины катализируют взаимодействие пирилиевых солей с азотсодержащими нуклеофилами, связывая анион кислоты [67, 71].
Пиперидиновое производное было выделено в виде внутренней соли 65, которая действием НС1 была переведена в гидрохлорид 66. В ИК-спектре соединения 65 имеются полосы поглощения валентных колебаний групп СН2 при 2880-2930 см"1 и N -H при 2700см"1. Сохранение фенильного кольца подтверждается поглощением связей С=С при 1600 см"1 и полосами валентных (3080-3030 см"1) и деформационных (810 см"1) колебаний связей С-Н. Наличие карбоксильной группы характеризуется сильной полосой валентных колебаний группы С=Ю в области 1680 см"1. Образование гидрохлорида 66 приводит к появлению в спектре широкой интенсивной полосы валентных колебаний гидроксильной группы карбоксильной функции в области 3200-2800см"].
Каталитическая гидрогенизация 1Ч-метил(арил)замещенных солей пиридиния
Дополнительное доказательство строения соединения 107 было получено при циклизации его в дихлорметане с добавлением уксусной кислоты и перхлората натрия; в результате была получена пиридиниевая соль 70, температура плавления которой совпадает с известными литературными данными [104].
Необычно протекает и взаимодействие пирилиевой соли 35 с анилином. Ранее было известно, что в результате взаимодействия данной соли с анилином в диметилформамиде образуется N - фенилзамещенная пиридиниевая соль [104]. Нами при проведении этой реакции в мягких условиях (5-10С, 96% этанол) был впервые получен 1,5-дифенил-З-фениламинопентандион-1,5 (108):
Его строение и состав были доказаны с помощью данных элементного анализа, ЯМР Ни С спектроскопии. ИК-спектр соединения 108 содержит полосы поглощения, принадлежащие связям NH (3368 см"1) и карбонильным
На первой стадии амин атакует свободное у-положение субстрата, при этом возникает 4Н -пиран, который затем гидролизуется до дикетона 108. Такое течение реакции необычно, во-первых потому, что амин не атакует соположение соли, более реакционносопособное, так как электронная плотность на нем ниже, чем в у-положении. Во-вторых, известно, что незамещенные по у-положению пирилиевые соли с ароматическими аминами вступают в реакцию гетероарилирования, но эта реакция протекает по пара-положению бензольного кольца амина [105]. В данном случае наблюдается неизвестное ранее направление взаимодействия пирилиевои соли с амином по атому азота.
Таким образом, нами был синтезирован ряд солей пиридиния и его конденсированных аналогов, многие из которых синтезированы впервые. Отмечено влияние строения субстрата и реагента, а также условий проведения реакции на ее направление и выходы целевых продуктов. При исследовании взаимодействия тетрафторбората 2,6-дифенилпирилия с аминами были впервые получены и охарактеризованы продукты раскрытия кольца - диенаминокетон, являющийся интермедиатом в процессе трансформации катиона пирилия в пиридиниевый катион, и 3-фениламино-1,5-дифенилпентадион, образующийся в результате атаки амина по у-положению пирилиевого кольца.
Синтезированные соли пирилия, изохинолиния и сим-октагидроакридиния в качестве субстрата вводились в реакции восстановления в различных условиях.
Известно, что соли пиридиния, обладающие дефицитом электронной плотности, легко подвергаются восстановлению [4, 92]. Это делает их удобными исходными соединениями для получения гидропиридинов различной степени насыщенности. Структура синтезированных соединений определяется выбором восстановителя, строением пиридиниевой соли и условиями проведения реакции.
Широко изучено электрохимическое восстановление пиридиниевых солей и их конденсированных аналогов [106-116]. Большинство реакций протекает с переносом электрона и димеризацией образующихся радикалов [106-112]. В некоторых случаях отмечается образование дигидропиридинов [113] и даже пиперидинов [116].
Использование в качестве восстановителей металлов (Na) и ионов металлов (Сг2+) приводит к тем же результатам, что и электрохимическое восстановление [113, 117-119]. Восстановление пиридиниевых соединений производными дигидроникотинамида позволяет селективно синтезировать замещенные 1,4-дигидропиридины [120-123].
Широко применяются в качестве восстановителей пиридиниевых солей комплексные гидриды металлов. И в этом случае продуктами реакции могут быть дигидропиридиновые производные [113, 124, 125], однако в большинстве случаев восстановление протекает с образованием 1,2,5,6-тетрагидропиридинов и пиперидинов [124-134].
Изучение механизма гидридного восстановления показало, что на первой стадии происходит перенос электрона от гидрида металла к гетероароматическому катиону с образованием радикала [133]. Присоединение атома по а или по у-положению гетерокольца приводит к возникновению 1,2- либо 1,4-дигидропиридинов, которые при дальнейшем восстановлении превращаются соответственно в тетрагидропиридиновые и пиперидиновые основания [134-136].
Авторы [134] отмечают снижение выхода пиперидинов при увеличении стерического объема заместителя у атома азота. При проведении реакции в щелочной среде возникающие 1,2-дигидропиридины вступают в реакцию Дильса-Альдера, образуя трициклический аддукт [137].
Антимикробная активность алкил-, арилзамещенных пиперидинов, пергидро(изо)хинолинов и пергидроакридинов
В отличие от замещенных пиперидинов и их конденсированных аналогов - декагидро(изо)хинолинов, которые хорошо изучены, трициклическому насыщенному гетероциклу- пергидроакридину- уделено гораздо меньше внимания. Наличие в его молекуле помимо пиперидинового цикла еще двух конденсированных алициклических колец приводит к целому ряду конфигурационных и конформационных особенностей, присущих лишь данному типу гетероциклов. Кроме того, производные пергидроакридина обладают целым рядом практически ценных свойств. Они обладают антифаговым, антимикробным действием, способны ингибировать такие ферменты, как моноаминооксидаза, ацетилхолилэстераза, элиминировать плазмиды чумных микробов [172, 173].
Методы синтеза замещенных пергидроакридинов можно разделить на две большие группы: гидрирование акридинов и акридиниевых солей различной степени насыщенности и восстановительное аминирование 5 дикетонов, трициклических р-циклокетолов и солей пирилия [6-8], Однако следует отметить, что N-аршізмещенньіе пергидроакридины получаются с хорошим выходом лишь при гидроаминировании метиленбисциклогексанона [6, 174] либо при восстановлении 9-фенил-1О-арил-декагидроакридинов диметилформамидом в соляной кислоте [175]. Оба этих метода имеют свои недостатки, так как в первом случае возможно получение только незамещенных в положении 9 насыщенных продуктов, а во втором образующиеся пергидроакридины имеют исключительно наиболее термодинамически стабильную транс-син-транс-конфигурацию.
Каталитическое гидроариламинирование 8-R-2 гидрокситрицикло[7.3.1.0. ]тридекан-13-онов - продуктов внутримолекулярной альдолизации бициклических 1,5-дикетонов - не приводит к насыщенных азагетероциклам вследствие гидрирования карбонильной группы, в результате чего образуются трициклические диолы [6-8, 11, 176]. Попытки восстановления 10-арилзамещенные сим-октагидроакридиниевых солей ограничиваются одним примером [177]. Перхлорат 10-фенил-1,2,3,45,6,7,8-октагидроакридиния при действии на него водорода, получающегося in situ при добавлении цинка к соляной кислоте, превращается в соответствующий транс-син-транс пергидроакридин с выходом 3%.
Одним из основных достоинств каталитических методов, как упоминалось выше, является образование цис-изомеров [6-8], являющихся в случае пергидроакридинов продуктами, возникающими в условиях кинетического контроля реакции, однако в ряду N-метилпергидроакридина были выделены продукты, имеющие также цис-транс сочленение.
Нами было исследовано жидкофазное каталитическое восстановление N-алкил-, арилзамещенных солей сим-октагидроакридиния с целью получения соединений ряда пергидроакридина, изучения стереохимии и путей образования указанных соединений.
Реакция проводилась в автоклаве при температуре 100С, начальном давлении водорода 10 МПа в присутствии никеля, модифицированного рутением, никеля Ренея и палладия на угле в качестве катализаторов. В реакционную смесь в количестве, эквимолекулярном гидрируемой соли добавлялся соответствующий амин с целью предотвращения гидрогенолиза связи ON.
Эксперимент показал, что направление превращений, протекающих при гидрогенизации N-метилзамещенных солей сим-октагидроакридиния, определяется природой радикала в положении 9. Так, незамещенный в положении 9 йодид 86 в условиях реакции с высоким выходом (74%) превращается в насыщенный продукт - N-метилпергидроакридин 19.
Тетрафторборат 9-фенил-10-метил-сим-октагидроакридиния в условиях каталитического гидрирования, как и в случае гидрометиламинирования его кислородного аналога - соли 47, образует единственный продукт - додекагидроакридин 52. Образование последнего происходит как в присутствии никеля, модифицированного рутением, так и в присутствии 10%-ного палладия на угле.
Исследуемую соль не удалось восстановить и в более жестких условиях (t=140-160C) и в присутствии более активных катализаторов (РЮг).
Физические константы, ИК- и ЯМР 13С- спектры гидроакридинов 19, 52, полученных гидрогенизацией солей сим-октагидроакридиния 86, 88 совпадают с константами и спектрами продуктов, полученных при гидрометиламинировании соответствующих пирилиевых солей (см. табл. 2.1.1 и 2.1.3), однако выходы при использовании пиридиниевых солей в качестве субстратов оказались выше. Тем самым получено еще одно подтверждение того, что процесс превращения пирилиевых солей в насыщенные азагетероциклы в условиях гидроаминирования протекает через образование пиридиниевых солей в качестве промежуточных продуктов.
Каталитическое гидрирование N-арилзамещенных солей сим-октагидроакридиния ранее не изучалось. Предпринятые нами исследования показали, что основным направлением превращений указанных солей в описанных выше условиях является образование насыщенных азагетероциклов ряда пергидроакридина 114 - 118 с выходами 46-73%. Физические константы полученных соединений приведены в таблице 3.3.1.
![Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях](/i/i/4498/402007.png "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях Сыроешкина Юлия Сергеевна")
