Содержание к диссертации
Введение
I. Литературный обзор: Химические свойства 1,3,5-тринитробензола 5
1.1. Введение 5
1.2. Реакции, затрагивающие нитрогруппы 6
1.2.1. Нуклеофильное замещение нитрогруппы 6
1.2.2. Восстановление нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле 18
1.3.1. Другие реакции 19
1.3. Реакции, не затрагивающие нитрогруппы 23
II. Обсуждение результатов 30
II.1. Циклоконденсация 1,3,5-трнитробензола с орто-аминофенолами и их тиоаналогами. Синтез 1,3-динитрофеноксазинов и 1,3- динитрофенотиазинов 30
II.4. Последовательное селективное восстановление нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле 35
II.2. Внутримолекулярная циклизация 0-(3,5-динитрофенил)- и 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов - продуктов превращений 1,3,5-тринитробензола. Синтез, некоторые превращения и фунгицидная активность нитрозамещенных бензо[Ь]фуранов и 4-гидроксииндолов, 37
II.3. Синтез нитросодержащих 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот на основе продуктов нуклеофильного замещения нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле 53
III. Экспериментальная часть 60
Выводы 83
Список литературы 85
Приложения 95
- Нуклеофильное замещение нитрогруппы
- Реакции, не затрагивающие нитрогруппы
- Последовательное селективное восстановление нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле
- Синтез нитросодержащих 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот на основе продуктов нуклеофильного замещения нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле
Введение к работе
Настоящая работа выполнена в рамках исследований по использованию 1,3,5-тринитробензола (ТНБ) в качестве многоцелевого синтона, в том числе, для синтеза на его основе полифункциональных бензаннелированных гетероциклических систем. Эти исследования являются частью программы по химической утилизации взрывчатого вещества 2,4,6-тринитротолуола (ТНТ), направленной на превращение ТНТ в химическое сырье многоцелевого назначения [1,2]. ТНБ может быть легко получен из ТНТ путем двухстадийного окислительного деметилирования последнего [3,4]. Поэтому актуальными являются исследования по созданию научных основ синтеза на основе ТНБ полифункциональных соединений различных типов.
Целью работы является разработка способов получения на основе ТНБ полифункциональных бензаннелированных гетероциклов, причем таких типов, среди представителей которых ранее были найдены ценные биологически активные вещества. Из различных возможных вариантов синтеза на основе ТНБ бензаннелированных гетероциклов выбраны три направления:
1. Циклоконденсации ТНБ с бинуклеофилами, включающие окислительное нуклеофильное замещение водорода.
2. Внутримолекулярная циклизация продуктов замещения нитрогруппы в ТНБ.
3. Внутримолекулярная циклизация продуктов последовательного замещения и восстановления нитрогрупп в ТНБ.
В ходе проведенного исследования впервые систематически, на представительных примерах изучена возможность и условия образования бензаннелированных гетероциклов на основе ТНБ с использованием внутримолекулярных циклизаций. В результате, впервые на основе ТНБ получены феноксазины и фенотиазины, разработан общий метод синтеза 2- и 2,3- замещенных 4,6-динитробензо[Ь]фуранов, способ получения ранее неизвестных 6-амино-4-нитробензо[Ь]фуранов и 4-гидрокси-6-нитроиндолов, а также N-этилированных 5- или 7-замещеных нитрохинол-4-он карбоновых кислот; кроме того, впервые разработан метод последовательного селективного и препаративного восстановления нитрогрупп в ТНБ до аминогруппы с помощью одной восстановительной системы.
Обнаружены следующие новые процессы и закономерности:
- высокая склонность циклических анионных а-Н-комплексов на основе ТНБ к спонтанной ароматизации;
- впервые показана возможность бензофуранизации О-арилкетоксимов с образованием новой связи С-С в орто/пара-положениях к нитрогруппе;
- обнаружена новая циклизация в ряду О-арилкетоксимов - образование индолов (при наличии аминогруппы в О-арилыюм фрагменте)
- обнаружено, что внутримолекулярная электрофильная циклизация продуктов конденсации З-Х-5-нитроанилинов с этоксиметиленмалоновым эфиром протекает селективно, но ее направление зависит от характера заместителя X.
При изучении биологической активности синтезированных соединений показано, что 2-арил-4-гидрокси-6-нитроиндолы обладают высокой фунгицидной активностью, во многих случаях превосходя в этом отношении эталонный фунгицид триадимефон. При изучении in vitro антимикробной активности 5(7)-Х-7(5)-нитро-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновых кислот показано, что одна из них (Х= 7-PhO, N-Et) активна по отношению к грамположительным бактериям, что не характерно для известных хинолонкарбоновых кислот.
Нуклеофильное замещение нитрогруппы
Основным направлением исследований в настоящей работе является синтез бензаннелированных гетероциклических систем на основе 1,3,5-тринитробензола (ТНБ). Поэтому представленный обзор посвящен анализу литературных данных, касающихся химических свойств 1,3,5-тринитробензола. Характерной особенностью ТНБ является его способность образовывать устойчивые анионные ст-комплексы - комплексы Мейзенгеймера (Схема 1).
Соединения такого типа известны более 90 лет. В настоящее время такие аддукты получены для огромного круга С-, О-, N-, S-, и Р-нуклеофилов [5] и могут быть охарактеризованы методами ЯМР, УФ и ИК-спектроскопии. При этом в растворе такие комплексы находятся в равновесии с исходными веществами и константа равновесия этого процесса зависит от большого количества факторов [6]. Так как образование данных комплексов, включая кинетику и термодинамику, очень хорошо обобщено [5,6], то в рамках данного обзора мы не будем их подробно рассматривать, за исключением случаев, когда на их основе могут быть получены различные производные ТНБ.
Важно отметить, что до недавнего времени было известно всего несколько примеров замещения нитрогруппы в ТНБ под действием нуклеофилов: метилата натрия, бензилового спирта [7], фторида калия [8] и азида натрия [9]. Рассмотрим подробнее взаимодействие различных нуклеофилов с ТНБ.
Наиболее простым а-комплексом этого ряда является комплекс ТНБ с гидроксид анионом 2а (Схема 2). Для него имеются спектральные характеристики в различных растворителях [10].Изучено также взаимодействие ТНБ с анионами алифатических спиртов. В литературе описано образование комплексов 2Ь, ЗЬ и 4Ь [5] в зависимости от соотношения реагентов в реакционной смеси (Схема 2). ,
К настоящему времени собрано огромное количество данных по кинетике данных процессов в различных растворителях [6]. Так, константа равновесия такого процесса для соединения 2а увеличивается на 4 порядка при добавлении в первоначальный водный раствор 50% DMSO или 60% DMF, а в случае соединения 2Ь, увеличение константы происходит на 8 порядков. Это связано с увеличением устойчивости комплексов Мейзенгеймера в апротонных диполярных растворителях.
В случае небольших анионов (гидроксид анион и первичные спирты), для которых можно пренебречь стерическими факторами, стабильность а-комплексов, должна коррелировать с рКа сопряженных кислот в соответствующих растворителях, то есть ряд устойчивости комплексов должен быть следующим OH«OMe OEt. Реально соотношение констант к. iH: k_iMe0 : k.iEt0 =1:31:2,9, такая высокая стабильность гидроксильного комплекса 5 связана с возможностью образования внутримолекулярной водородной связи [5,11].
В случае вторичных и третичных спиртов на устойчивость комплексов Мейзенгеймера, кроме электронных, влияют уже и стерические эффекты, но в большинстве случаев равновесие реакции практически полностью сдвинуто в сторону образования комплекса [12], и связано с высокой основностью анионов данных спиртов.
При использовании в качестве нуклеофилов анионов фенолов наблюдается несколько иная картина: В литературе описано исследование взаимодействия ТНБ с анионом фенола при помощи ЯМР мониторинга реакционной смеси [13,14], при этом было установлено, что на первой стадии образуется комплекс 6, который затем постепенно переходит в термодинамически более устойчивый комплекс 7Ь.
При проведении этого процесса в апротонном диполярном растворителе (DMSO) при комнатной температуре через несколько минут после начала реакции в растворе преобладает комплекс 6, а уже через 30 минут только комплекс 7Ь. Кроме этого в реакционной смеси были обнаружены следовые количества соединений 8 и 9 (Схема 4) [15].
После 24 часов реакции соединение 9 может быть выделено с выходом 7,6%, в случае использования 2,4,6-триметилфенола образования соединения аналогичного 7Ь невозможно, и в растворе наблюдается только комплекс типа 6.
Комплексы 2а, 2Ь и 6 неустойчивы в кислых условиях; так, при подкислении их растворов сразу же образуется ТНБ. В случае 7Ь подкисление его раствора не приводит к разрушению комплекса [16]. В случае использования в качестве нуклеофилов различных тиолов комплексы Мейзенгеймера образуются аналогично (Схема 5): Для комплексов типа 10 характерны более высокие константы образования, чем для их кислородных аналогов, в одинаковых условиях [6,17].
Как уже упоминалось в начале, еще одним возможным путем взаимодействия ТНБ с О- и S-нуклеофилами может быть замещение нитрогруппы. До недавнего времени в литературе было описано всего несколько примеров таких процессов.
Реакции, не затрагивающие нитрогруппы
Возможность циклоконденсаций с участием ТНБ изучена нами на примере взаимодействия ТНБ с ортоаминофенолами и их тиоаналогами в качестве бинуклеофилов. При этом, как ожидалось, будут образовываться соответствующие 1,3-динитрофеноксазины и 1,3-динитрофенотиазины.
Производные фенотиазина и феноксазина широко используются в качестве лекарственных препаратов. Так, целый ряд замещенных производных фенотиазина являются известными психотропными лекарственными средствами (аминазин, пропазин, фторфеназин и др.), см. лит [74]. Феноксазины тоже проявляют высокую биоактивность, например, феноксазин является структурным фрагментом антибиотиков группы актиномицина [75], поэтому разработка новых подходов к получению феноксазинов и фенотиазинов представляет самостоятельный интерес.
В нашей лаборатории были найдены условия, при которых фенолы и тиофенолы замещают одну из нитрогрупп в ТНБ (в среде N-MP или DMF в присутствии неорганических оснований как депротонирующих агентов) с образованием 1-арилокси- или соответственно 1-арилтио-3,5-динитробензолов [20,21]. Анилины в этих условиях не замещают N02 в ТНБ. Мы полагали, что орто-аминофенолы и орто-аминотиофенолы в указанных условиях будут выступать по отношению к ТНБ в качестве анионных О- и S-нуклеофилов соответственно, давая продукты замещения нитрогруппы типа А (схема 1), а далее можно будет подобрать условия, в которых продукты А будут претерпевать внутримолекулярное окислительное замещение водорода [76] путем предварительного образования циклических а-Н-комплексов В и последующего его окисления до целевых продуктов С, т.е. 1,3-динитрофеноксазинов и 1,3-динитрофенотиазинов. (Схема 1).
Нами обнаружено, что при взаимодействии ТНБ с орто-аминофенолом (1а) в N-MP в присутствии эквимолярного количества К2СО3 при 80С в реакционной смеси не зафиксирован ни продукт замещения нитрогруппы (2а), т.е. соединение типа А, ни циклический а-Н-комплекс, тип В. Единственным продуктом реакции оказался 1,3-динитрофеноксазин (За), который выделен с выходом 52%. (схема 2)
Таким образом, реакция доходит до соединения типа С (схема 1) без добавления каких-либо дополнительных окислителей. Следует отметить, что кислород воздуха не является окислителем в данном процессе, т.к. тот же результат получен и в деоксигенированной среде. Судя по всему, в данном случае процесс окислительного нуклеофильного замещения протекает по пути так называемой спонтанной или автоароматизации. Вероятно, окислителем во второй стадии реакции является одно из нитросоединений, присутствующих в реакционной массе. Аналогично реагируют с ТНБ и различные замещенные орто-аминофенолы (схема 3) т.е. реакция имеет общий характер, но выходы 1,3-динитрофеноксазинов при переходе от орто-аминофенола 1а к замещенным аналогам сильно снижаются (до 11-15%).
Гетероциклический аналог орто-аминофенола - 2-аминопиридин-З-ол (4) реагирует с ТНБ таким же образом, давая продукт 5 (схема 4) В полученном соединении 8 при помощи ЯМР Н с использованием эксперимента NOE: не наблюдается взаимодействия между протонами метильной группы и протонами динитробензольного фрагмента, в то время как взаимодействие с протонами второго кольца присутствовало, т.е. продукт N-метилирования имеет структуру 8, а не 8 , что подтверждает строение За: NH-фрагмент и N02-rpynna находятся в пери-положении друг к другу. (Рис. 1, см Приложения)
Таким образом, на основе ТНБ, используя приемы циклоконденсации, могут быть получены разнообразные 1,3-динитрофеноксазины и 1,3-динитрофенотиазины. Отметим, что существуют и другие, весьма эффективные способы получения таких нитропродуктов, например, при взаимодействии пикрилхлорида с орто-аминофенолами и орто-аминотиофенолами в присутствии оснований [77,78,79]. Разработанный в настоящей работе метод синтеза может в определенной степени быть дополнением к существующим методам. Не менее важно, что в настоящей же работе продемонстрирована особенность химии ТНБ: склонность к реакциям окислительного нуклеофильного замещения водорода без использования внешних окислителей, по крайней мере, в процессах циклизации. Иными словами, склонность анионных циклических ст-Н-комплексов на основе ТНБ к, так называемой, спонтанной ароматизации.
Последовательное селективное восстановление нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле
Селективное замещение 4-NC 2 в динитробензофуранах 10 доказано на примере 3-метил-6-нитро-2-фенил-4-(4-хлорфенилтио)-бензо[Ь]фурана Пі методом ЯМР Н с использованием эксперимента NOE: наблюдается взаимодействие протона Н-5 нитробензольного кольца с протонами Н -2 и Н -6 тиольного заместителя, также наблюдается взаимодействие протонов метильного заместителя в положении 3 с протонами Н -З и Н -5 тиольного заместителя (см рис.2, см Приложения). В случае других примеров положение фрагмента RS принято по аналогии, исходя из сравнения спектров ЯМР Н. Тот факт, что образуется только лишь один продукт замещения нитрогруппы, доказан данными ЯМР-]Н неочищенного продукта реакции.
В тоже время другие анионные нуклеофилы (фенолы и фторированные спирты в присутствии оснований, а также №N3) неспособны замещать NO2 в динитробензофуранах 10: в среде N-MP или в DMF при температуре до 100С замещения не происходит, при более высоких температурах наблюдается лишь разложение динитробензофуранов 10. В этом отношении динитробензофураны существенно отличаются от 4,6-динитробензо[Ь]тиофенов, которые в мягких условиях реагируют не только с тиолами, но и с другими анионными нуклеофилами с замещением 4-N02 [95,96]. Исходя из этих данных можно полагать, что л-избыточность изучаемой бензо[Ь]фурановой системы значительно выше, чем у бензо[Ь]тиофенового аналога.
На примере 2-метил-4,6-динитробензо[Ь]фурана 10а изучена реакционная способность динитробензофуранов в реакциях электрофильного замещения. Показано, что под действием серно-азотной смеси 10а гладко нитруется в положение 3 с образованием тринитропроизводного 12 (схема 12, а).
Легко происходит также сульфохлорирование динитробензо[Ь]фурана 10а, образовавшийся при этом сульфохлорид 13 при действии морфолина образует соответствующий замещенный сульфамид 14 (схема 12, Ь). В тоже время динитробензофуран 10а не реагирует с более слабыми электрофилами, например, его фурановый фрагмент неспособен формилироваться по Вильсмайеру (нагревание со смесью DMF+SOCl2 или DMF+POCl3) по свободному положению 3, что, как можно полагать, связанно с пассивирующим эффектом нитрогрупп по отношению к электрофильному замещению.
Активирующее влияние нитрогрупп сказывается на реакционной способности метальной группы фуранового фрагмента: 2-метил-4,6-динитробензо[Ь]фуран 10а способен вступать в реакции, характерные для активированной метальной группы, что показано на примере взаимодействия 10а с диметилацеталем DMF - при их нагревании образуется соответствующий енамин 15 (схема 12, с), который может служить основой для многоцелевой функционализации этого динитробензофурана (ср. лит. [97]).
Важным направлением функционализации динитробензофуранов 10 мог бы стать переход к аминонитробензо[Ь]фуранам за счет восстановления одной из нитрогрупп с последующим использованием аминонитропроизводных для синтеза новых нитробензофуранов, содержащих различные заместители -продукты превращений аминогруппы.
Оказалось, что восстановление динитробензофуранов 10 под действием стандартных систем, применяемых для восстановления ароматической нитрогруппы (NH2NH2-H20 + катализаторы, Fe в кислой среде, SnC ) и взятых в количествах, необходимых для восстановления лишь одной нитрогруппы, не происходит селективно: во всех случаях образуется трудноразделяемая смесь аминонитробензофуранов 16 и 16 (данные ЯМР- Н реакционной смеси) (схема 13, а). Поэтому был выбран иной вариант синтеза аминонитробензофуранов: восстановление одной нитрогруппы в 0-(3,5-динитрофенил)кетоксимах 9 с целью получения 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов с последующей их кислотно-катализируемой циклизацией.
Селективное восстановление 0-(3,5-динитрофенил)кетоксимов 9 удалось гладко осуществить под действием гидразин-гидрата в присутствии FeC и активированного угля, с образованием 0-(3-амино-5-нитрофенил)кетоксимов 17 (схема 13, Ь).
Следует отметить, что циклизация кетоксимов 17 могла, в принципе, происходить различным образом: как по атому углерода, находящемуся в орто-положении к NO2, так и по углероду, соседнему с группой NH2, с образованием соответственно либо 6-амино-4-нитробензо[Ь]фуранов 16, либо 4-амино-6-нитробензо[Ь]фуранов 16 (схема 14, а).
Синтез нитросодержащих 4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот на основе продуктов нуклеофильного замещения нитрогрупп в 1,3,5-тринитробензоле
В полученных при этом 1-Х-3,5-динитробензолах 25 была селективно восстановлена одна из нитрогрупп, и, тем самым, синтезированы З-Х-5-нитроанилины 26. Последние при нагревании с эквимольным количеством этоксиметиленмалонового эфира образуют енамины 27, которые были использованы для внутримолекулярной циклизации: при действии смеси РОСЬ и полифосфорной кислоты образуются этиловые эфиры Х-замещенных нитрохинолонкарбоновых кислот с выходами 40-55%. Следует отметить, что, в принципе, внутримолекулярная циклизация может идти как в орто-, так и в пара-положение по отношению к группе NO2 (соответственно в пара- или орто-положение к группе X) с образованием соответствующих сложных эфиров 28 или 28" или их смесей (схема 18). Нами найдено, что во всех случаях образуется только один изомер (данные ЯМ? ]Н неочищенного продукта реакции). Взаимное расположение заместителей в сложных эфирах 28 доказано с помощью изучения продуктов дальнейших превращений (см. ниже). Поскольку наибольший интерес с точки зрения антибактериальной активности представляют N-замещенные ХКК [102,103], нами проведено N-этилирование полученных сложных эфиров ХКК 28 диэтилсульфатом в присутствии К2С03 в DMF (Схема 19). Полученные N-этильные производные 29 без очистки подвергали кислотному гидролизу, при этом были получены целевые нитрохинолонкарбоновые кислоты 30 (выходы -65-80%). Взаимное расположение заместителей в нитрохинолонкарбоновых кислотах 30 определено с помощью ЯМР !Н эксперимента NOE. В случае 30а: наблюдается взаимодействие между протонами метиленового фрагмента трифторэтильной группировки и протонами в положениях 6 и 8 нитробензольного фрагмента и, следовательно, группа CF3CH20 находится в положении 7, а группа NO2 при С5, структура ЗО а (при альтернативном расположении наблюдалось бы взаимодействие только с Н-6). В случае ЗОЬ наблюдается взаимодействие между орто-протонами заместителя PhO и протонами Н-6 и Н-8 нитробензольного фрагмента, а также протонами фрагмента СН2 N-этильной группы и, следовательно, заместитель PhO находится также в положении 7, а группа N02 при С-5, структура ЗО Ь. В случае 30с наблюдается взаимодействие протонов заместителя PhS только с протонами Н-6 нитробензольного фрагмента, кроме того, обнаружено взаимодействие протонов фрагмента СН2 N-этильного заместителя с протонами Н-2 и Н-8; следовательно заместитель PhS находится в положении 5, а группа N02 при С7, структура 30"с (см. рис. 4, см Приложения).
Таким образом, циклизация енаминов 27 (Схема 18) в случае Х=СРзСН20 и PhO происходит в орто-положение к NO2 (структура 28 ), а в случае Х= PhS в пара положение к Ж 2 (структура 28"). Иными словами, циклизация енаминов 27 происходит селективно, но ее направление зависит от характера заместителя X. Таким образом, впервые на основе ТНБ осуществлен синтез ХКК - N-этил-5(7)-Х-7(5)-нитро-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновых кислот (Х= 7-CF3CH20, 7-PhO, 5-PhS)
Отметим, что получение ХКК с нитрогруппами в положениях 5 или 7 с помощью внутримолекулярной циклизации ранее не описано. Антимикробная активность ХКК ЗО а, ЗО Ь, 30"с была изучена in vitro, канд.биол.наук Резван СП. и докт.мед.наук, проф., Сидоренко СВ. в Государственном Научном Центре по Антибиотикам (ГНЦА).
Определение активности производных хинолонов оценивали методом серийных микроразведений в соответствии с рекомендациями Национального комитета по клиническим и лабораторным стандартам США (National Committee for Clinical and Laboratory Standards - NCCLS) [104,105]. Использовали следующие референтные штаммы микроорганизмов из Американской коллекции типовых культур (American Type Culture Collection — АТСС): Escherichia coli АТСС 25922, Staphilococcus aureus АТСС 29213, Pseudomonas aeruginosa АТСС 25923.
Исследуемые соединения растворяли в минимальном объеме DMSO и доводили до заданного объема дистиллированной водой. В лунки 96-лунковых планшет вносили двукратные разведения исследуемых соединений и добавляли суспензии референтных бактерий в питательной среде Muller-Hilton, конечная концентрация бактерий в лунках планшет составляла 2x10 КОЕ/мл Планшеты инкубировали в течение 16-18 ч при температуре 37С. За минимальные подавляющие концентрации (МПК) исследуемых соединений принимали концентрации, вызывающие полную задержку видимого роста бактерий.
![Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях](/i/i/4498/402007.png "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях Сыроешкина Юлия Сергеевна")
