Содержание к диссертации
Введение
1. Применение реакций раскрытия цикла 1,3,5- триазинов в органическом синтезе 14
1.1. Реакции, в которых 1,3,5-триазины являются источником атома углерода 15
1.2. Реакции, в которых 1,3,5-триазин является источником фрагмента -CR=N- 24
1.3. Реакции 1,3,5-триазинов с гидразинами и 1,3-би-нуклеофилими 28
1.4. 1,3,5-Триазины в качестве донора фрагмента -CR=N-CR=N- 33
2. Моноацилирование (формилирование) азафена- ленов и других замещенных нафталинов системой 1,3,5-триазины/ПФК 37
2.1. Методы синтеза альдегидов и кетонов нафталинового ряда 37
2.2. Синтез альдегидов и кетонов перимидинового ряда с помощью системы 1,3,5-триазины/ПФК 49
2.3. Синтез альдегидов и кетонов перимидинового ряда из 1,8-нафтилендиамина 58
2.4. Синтез карбонильных соединений производных 1#-нафто[1,8-afe][l,2,3]триазина 59
2.5. Синтез альдегидов и кетонов производных 1-азафеналена 67
2.6. Синтез альдегидов и кетонов нафталинового ряда 70
2.7. Ацилирование (формилирование) хинолонов 73
2.8. Синтез 3-гетарилхинолинов 76
2.9. Синтез 1,3-диазапиренов и 1,3,4-триазапиренов из бензо[/]хиназолинов 80
3. Диацилирование (формилирование) нафталинов системой 1,3,5-триазины-ПФК 86
3.1. Реакция 2-нафтола и его эфиров с избытком 1,3,5-триазинов 86
3.2. Диацилирование (формилирование) перимидина 90
3.3. Реакция 1-нафтола и его эфиров с избытком 1,3,5-триазинов 93
3.4. Реакция 1-нафтилгидразина с избытком 1,3,5-триазинов 96
3.5. Региоселективное 1,8-диацилирование нафталинов 98
4. Реакции 1,3,5-триазинов с азафеналенами в ПФК при наличии в соседнем положении функциональ ной группы (1,3,5-триазины в качестве источника фрагмента C=N) 104
4.1. Реакция 1,3,5-триазинов с карбонильным соединениями, производными перимидина 104
4.2. Реакция 1,3,5-триазинов с карбонильным соединениями, производными 1,2,3-триазафеналена 114
4.3. Реакция 1,3,5-триазинов с карбонильным соединениями, производными 1-азафеналена 121
4.4. Реакция 1,3,5-триазина с ІУ-ацетил-2-нафтиламином 123
4.5. «ери-Аннелирование пиридазинового ядра 125
4.5.1. Синтез 1,2,6,8-тетраазапиренов и 1,2,3,6,7-пента-азапиренов 126
4.5.2. Синтез \Н-6еязо[сіе] циннолинов из нитронафта-линов 136
5. Аннелирование пиридинового ядра. 1,3,5- Триазины в качестве источников фрагмента CR-N=CR 138
5.1. яе/?и-Аннелирование [с,с!]пиридинового ядра к феналенам и азафеналенам 139
5.1.1. Синтез 1,3,7-триазапиренов и их производных 140
5.1.2. Синтез 1,2,7-триазапиренов 144
5.1.3. Синтез 1,2,3,7-тетраазапиренов 147
5.1.4. Реакция 1,3,5-триазина с дигидрофеналенами 148
5.2. Синтез производных 1,3,7-триазапирена и 1,2,3,7-тетраазапирена в модифицированных условиях реакции Геша 148
5.3. Синтез бензо[с/,е]изохинолин-4-онов, бензоле] изохинолин-6-онов и изохино[6',5',4':10,5,6]ан-тра[2,1,9-<іе/]изохинолина 152
5.4. Реакция 1,3,5-триазина с 2-нафтиламином 158
5.5. Аннелирование пиридинового ядра к замещеным пиридинам и хинолинам 159
6. Новая трехкомпонентная реакция азафеналенов с 1,3,5-триазинами в ПФК в присутствие карбонильных соединений (нитрилов) 167
6.1. Реакция перимидинов с 1,3,5-триазинами в ПФК в присутствии кетонов. Метод синтеза 1,3- диаза-пиренов 168
6.2. Реакция 1,2,3-триазафеналена с 1,3,5-триазинами в ПФК в присутствии кетонов. Метод синтеза 1,2,3-триазапиренов 173
6.3. Синтез производных 1,3,7-триазапирена и 1,2,3,7-тетраазапиренов трехкомпонентной реакцией 177
6.4. Синтез 6(8)-оксо-8(6)-арил-1,6,7,8-тетрагидро-1,3-диазапиренов и 6(8)-оксо-8(6)-арил-1,6,7,8-тетра-гидро-1,2,3-триазапиренов 182
6.5. Синтез 7-бензоил-1,3-диазапиренов 185
6.6. Синтез азапиренов с использованием карбонильных соединений 187
7. Применение 1,3,5-триазинов для замыкания двух циков в азапиренах 192
7.1. Синтезы из 1,8-нафтилендиамина 192
7.1.1. Синтез 1,3,7-триазапиренов 193
7.1.2. Синтез 1,3-диазапиренов 195
7.1.3. Синтез 1,2,6,8-тетраазапиренов 197
7.1.4. Синтез 1,2,3,6,7-пентаазапиренов 197
7.2. Синтезы азапиренов на основе 2- этоксинафталилина 198
8. Экспериментальная часть 207
Выводы 241
- Реакции, в которых 1,3,5-триазин является источником фрагмента -CR=N-
- Синтез альдегидов и кетонов перимидинового ряда из 1,8-нафтилендиамина
- Диацилирование (формилирование) перимидина
- Реакция 1,3,5-триазинов с карбонильным соединениями, производными 1,2,3-триазафеналена
Введение к работе
Одной из фундаментальных задач, стоящих перед химиками-органиками, является создание новых эффективных синтетических методов. Это связано с тем, что открываются дополнительные синтетические возможности использования известных реагентов, особенно в их новых, порой неожиданных комбинациях. Эти дополнительные возможности открывают пути синтеза ранее неизвестных веществ, обладающих полезными свойствами.
К таким веществам относятся полиядерные ароматические и ге-тероароматические соединения, в том числе, производные пирена и их гетероциклические аналоги. На их основе созданы многие органические люминофоры, красители, например, [1-5], найдены эффективные лекарственные препараты [6-11]. В последнее время возрос интерес к подобным структурам, в первую очередь как люминесцентным интеркаляторам [12-17], а также в связи с развитием нанотехнологий, как к потенциальным «строительным блокам» для конструирования различных наноструктур, например [18].
Несмотря на многообразие возможных структур азапиренов (около 300) в настоящее время синтезированы лишь некоторые представители, как правило, не содержащие функциональных групп [19-21]. Это связано, в первую очередь, с отсутствием удобных методов яере-аннелирования карбоциклических и гетероциклических ядер к феналенам, азафеналенам и другим производным нафталина. По этой же причине малодоступными являются и многие азафеналены.
Важной особенностью ароматических гетероциклов является их склонность (в отличие от карбоциклов) к реакциям гетеролитического
раскрытия кольца по связи углерод - гетероатом. Образующийся при этом ациклический фрагмент способен вступать в различные превращения, в том числе и замыкаться в новый цикл. Примеры таких реакций хорошо известны: реакция Юрьева, реакция Гафнера, перегруппировки Димрота, Коста-Сагитуллина, Боултона-Катрицкого и т.д. Все это в полной мере относится и к 1,3,5-триазинам. Тем не менее, синтетический потенциал этих реагентов был использован достаточно ограниченно. До начала наших работ существовали единичные примеры рециклизации замещенных 1,3,5-триазинов, в литературе полностью отсутствовали сведения о применении рециклизации 1,3,5-триазинов для ие/?и-аннелирования карбоциклических и гетероциклических колец к производным нафталина.
Цель работы состояла в разработке новых методов региоселек-тивного моно- и диацилирования (формилирования) соединений, содержащих нафталиновый фрагмент, с использованием неизвестной ранее комбинации реагентов 1,3,5-триазины/полифосфорная кислота (ПФК). Создание на их основе стратегий аннелирования карбо- и гетероциклических ядер. Исследование особенности строения и свойств полученных соединений. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:
Создание методов региоселективного моно- и диацилирования (формилирования) производных нафталина, с использованием новой системы реагентов 1,3,5-триазины/ПФК.
Поиск на их основе методов аннелирования карбоциклического, пиринового и пиридазинового ядра к замещенным нафталинам, включая феналены и азафеналены, замещенным пиридинам и хи-нолинам.
На основе новой системы реагентов 1,3,5-триазины/ПФК, создание методов аннелирования двух циклов к замещенным нафталинам.
Исследование особенностей строения полученных соединений.
Научная новизна и практическая значимость работы. Найдена новая система реагентов - 1,3,5-триазины/ПФК. На примере замещенных нафталинов, азафеналенов, замещенных пиридинов и хинолинов продемонстрирована ее эффективность, в том числе, в комбинации с различными реагентами: карбонильными соединениями, нитрилами и нитритом натрия. Определено направление реакции в зависимости от соотношения реагентов, температуры, природы дополнительного реагента.
Показано, что в зависимости от температуры можно осуществлять региоселективное моно- или диацилирования (формилирования) замещенных нафталинов и азафеналенов. Установлено, что варьируя соотношение реагентов, можно изменять направление диацилировав-ния (формилирования), в эквимолярных оно осуществляется по положениям 1 и 8, с 2.5-кратным избытком 1,3,5-триазинов, в зависимости от положения донорного заместителя — 1 и 4 или 1 и 6. Показана, эффективность новой системы реагентов для синтеза широкого спектра альдегидов и кетонов производных нафталина, азафеналенов, хи-нолонов.
При наличии в заместителе исходного субстрата дополнительного нуклеофильного центра процесс сопровождается гетероциклиза-цией, что позволило осуществить аннелирования дополнительного цикла к бензо[/] хиназолинам, синтез 3-гетарилхинолинов и 5-RCO-Ш-бензо[^]индазолов.
Разработаны методы аннелирования [с, ^пиридинового и [с/,е]пиридазинового ядра, основанные на реакции азафеналенов содержащих карбонильную, азо- или нитрозогруппу с 1,3,5-триазинами в ПФК и взаимодействии замещенных нафталинов, включая азафена-лены, содержащие в соседних пери-положениях карбонильную и нит-рогруппу с гидразином. Показана, эффективность этой методологии для синтеза различных азапиренов, структура которых включает пиридиновый и пиридазиновый фрагмент.
Выяснено, что система реагентов 1,3,5-триазины — ПФК является эффективной для аннелирования [с, ^пиридинового ядра к фенале-нам, азафеналенам, их дигидропроизводным, нафталинам, аллил- и винилпиридинам и хинолинам. Установлено, что реакция может сопровождаться дезалкилированием или циклодимеризацией. Показана эффективность этой методологии для синтеза широкого спектра полиядерных ароматических соединений, включая азафеналеноны, аза-пирены, дазадибензоперилены, бипиридилы, пиридилхинолины. Впервые для иерм-аннелирования [с,^пиридинового ядра применена реакция Геша.
Открыта новая трехкомпонентная реакция азафеналенов с 1,3,5-триазинами в ПФК в присутствие карбонильных соединений (нитрилов, триэтоксиметана). В зависимости от строения 1,3,5- триазина и карбонильного соединения, эта реакция, позволяет аннелировать два типа кабоциклических ядер и [с,дГ]пиридиновое.
Разработаны подходы последовательного аннелирования двух ядер к замещенным нафталинам: используя пери-положения (или заместители находящиеся в них) исходной нафталиновой системы или создаваемой в ходе первой стадии феналеновой.
Показано, что реакция 1,2,3-триазафеналенов, содержащих карбонильную группу, с винилбутиловым эфиром приводит к производным 1-азафеналенов.
Разработаны методы синтеза 1,3-ди- и 1,2,3-триазапиренов, основанные на реакции 1,8-нафтилендиамина, перимидинов и 1,2,3-триазафеналенов с карбонильными соединениями.
Установлено наличие медленной во времени ЯМР аннулярной таутомерии производных 1,2,3-триазафеналена.
В ходе работы созданы принципиальные подходы к региоселек-тивному моно- и диацилированию замещенных нафталинов, аннели-рованию карбоциклических, пиридиновых и пиридазиновых ядер к феналенам, азафеналенам, непредельным пиридинам и хинолинам, надстраиванию двух циклов к замещенным нафталинам. Получены представители 9 неизвестных ранее классов гетероциклических соединений: 1,7-диазапиренов, 1,2,7-, 1,3,4- и 1,3,7-триазапиренов, 1,2,3,7- и 1,2,6,8-тетраазапиренов, 1,2,3,6,7-пенаазапиренов, бензоле] изохинолин-4-онов, бензо[^/,е]изохинолин-6-онов. Разработано более 75 методов синтеза соединений различного типа, которые были ранее труднодоступными или не могли быть синтезированы иными способами. Многие из полученных веществ представляют интерес как для теоретических исследований (ароматичность, механизм нуклео-фильного замещения, стабильность ион-радикалов и др.), так и для практического применения. Азапирены имеют высокие квантовые выходы флуоресценции и могут найти применение в качестве люминофоров или люминисцентных интеркаляторов.
Автор защищает новое перспективное научное направление в химии гетероциклических соединений - синтез полиядерных гетеро-
циклических соединений на основе рециклизации 1,3,5-триазинов в полифосфорной кислоте.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на международной конференции "Advanced Science in Organic Chemistry" (Судак, 2006), VIII и IX международном семинаре по магнитному резонансу "Спектроскопия, томография и экология" (Ростов-на-Дону, 2006 и 2008), международной научной конференции "Advances in Synthetic and Medical Chemistry" (Санкт-Петербург, 2007), X молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007), 2-й международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии" (Астрахань, 2008), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 2008) и других.
Публикации. Результаты работы представлены в 59 публикациях, включая 27 статей в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных результатов докторской диссертации. Материалы диссертации полностью опубликованы в открытой печати.
Личный вклад автора. В диссертационной работе обсуждены и обобщены результаты, полученные лично автором или в соавторстве. При этом автор определял как цели и задачи научного направления исследований, так и разрабатывал методы их решения, проводил описание и интерпретацию результатов, формулировал выводы. Диссертация обобщает результаты многолетних теоретических и прикладных работ, проведенных соискателем и соавторами, включая экспериментальные данные ряда кандидатских диссертаций.
Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, восьми глав, выводов и списка литературы, изложена на 281
страницах машинописного текста. Она содержит 57 таблиц, 23 рисунка, 194 схемы, библиографию из 310 наименований.
Автор выражает глубокую благодарность научному консультанту работы: профессору А.В. Аксёнову (Ставропольский государственный университет), а также всем своим аспирантам и соискателям: А.С. Ляховненко, Д.А. Ковалеву, А.А. Заморкину, Д.А. Лобачу и И.В. Маликовой, коллегам, сотрудникам и студентам, принявшим непосредственное участие в проведении эксперимента.
Реакции, в которых 1,3,5-триазин является источником фрагмента -CR=N-
Такие реакции реализуются при наличии электорофильного центра в положении 3 или 4 относительно нуклеофильного центра. В первом случае реакция представляет собой 1,3-диполярное циклопри-соединение, где триазин la выступает в качестве диполярофила. Примером подобного превращения может служить синтез 1,2,4-оксадиазолов из нитрилоксидов [44] (схема 19). Вероятно, реакция протекает как синхронное 1,3-диполярное циклоприсоединение, хотя не исключен и постадииныи механизм (схема 20). Примеры замыкания шестичленного цикла опубликованы в работах [26, 45-48]. Исторически одной из первых работ, в основе, которой лежит обсуждаемое превращение, является синтез 4-аминохиназолинов из нитрилов антраниловых кислот [26] (схема 21). Этот пример иллюстрирует использование N-нуклеофила. Существует ряд примеров подобных реакций с участием С-нуклеофилов [45-48]. В этих случаях аннелируется пиридиновый цикл [45, 46] (схема 22). Аналогично протекает реакция с пиридинами Ганча, но в этом случае требуется более сильное основание [47] (схема 23). В работе [48] сообщается об образовании в качестве побочного продукта 16 (выход 12%) в ходе синтеза 4-пиридонов 15 в результате последовательного замыкания двух ядер пиримидинового и пиридинового (схема 24). Соединение 16, вероятно, образуется, как представлено на схеме 25. Она включает нуклеофильное присоединение дикарбонильного соединения к триазину, раскрытие дигидротриазинового цикла и [2,3]-сигматропную перегруппировку в качестве ключевых стадий. Механизм образования соединения 15 будет обсуждаться ниже. Таким образом, реакции, которые рассматривались в этом разделе, протекают по следующему общему механизму В зависимости от природы X, Y и Е образуется либо пяти-, либо шестичленный цикл, содержащий теоретически от одного до 4 гете-роатомов. К сожалению, этот тип реакций 1,3,5-триазинов исследован не достаточно.
Не изучены реакции с азидами, а-аминокетонами и кислотами, (3-аминокетонами и кислотами, фенацильными солями ази-нов, гидразидами кислот и т.д. 1.3. Реакции 1,3,5-триазинов с гидразинами и 1,3-бинуклеофили-ми Реакции этого типа являются близкими обсужденным в разделе 1.1. Они реализуются в том случае, когда атака второго нуклеофила по тому же атому, что и первого не выгодна. Простейшим примером реакции такого типа является взаимодействие 1,3,5-триазина с амидинами [49-52] (схема 27). В результате реакции образуются замещенные триазины. Описан ряд примеров использования в реакциях с 1,3,5- триазинами С-1,3-бинуклеофилов. В них, как отмечалось выше, создается новое пиридиновое кольцо. Синтез пиридинов [53-55] можно осуществить в условиях основного [55] или кислотного катализа [53,54] (схема 28). Реакции триазинов 1 с Тч[,С-1,3-бинуклеофилами также достаточно хорошо изучены. Они приводят к замыканию пиримидинового цикла. В качестве таких нуклеофилов могут выступать амидины, ена-мины и тиоамиды [34,35, 56-58] (схема 29). Авторы работы [58] считают, что реакция протекает как цикло-присоединения, хотя, на наш взгляд, более вероятен стадийный механизм, в пользу которого были получены данные в работе [34]. Существует ряд примеров подобных превращений, когда С-нуклеофильным центром является атом углерода пятичленной гетероциклической системы: пиразольной [59-61], имидазольной [62], пиррольной [59] (схема 30).
Авторы этих работ также постулируют синхронный механизм, хотя мы считаем, что здесь очевиден постадийный, например (схема 31). Реакции 1,3,5-триазинов 1 с гидразинами, как правило, протекают аналогично 1,3-бифункциональным нуклеофилам. В результате образуются 1,2,4-триазолы [29,63,64] Реакция 2,4,6-триэтоксикарбонил-1,3,5-триазина с арилгидрази-нами протекает по-другому с участием этоксикарбонильной группы и приводит к образованию производных 1,2,4-триазина [65] (схема 34). Механизм аналогичен приведенному на предыдущей схеме, но в этом случае вторичная атака нуклеофила осуществляется по этоксикарбонильной группе (схема 35). Формально триазиновый цикл остается донором двух атомов углерода и атома азота, хотя эта реакция выпадает из общей схемы превращений, рассматриваемых в этом раз- Таким образом, в реакциях с 1,2- и 1,3-бинуклеофилами, в отличие от 1,4-, 1,5- и 1,6-, атака осуществляется по двум различным атомам углерода 1,3,5-триазинов 1. Это связано с тем, что атака второго нуклеофила по тому же атому, что и первого менее выгодна. В общем виде механизм этих превращений выглядит следующим образом (схема 36).
Синтез альдегидов и кетонов перимидинового ряда из 1,8-нафтилендиамина
Как мы отмечали выше, в литературном обзоре [23], при нагревании 1,8-нафтилендиамина 17 с триазином la образуется перимидин 2а (схема 67). Мы предположили, что можно объединить реакции образования перимидинов 2 и их формилирование (ацилирование). Действительно, нагревание диамина 17 с 3-кратным избытком триазинов 1а-с в 86%-ной ПФК приводит с выходом близким количественному к соединениям 8а, 3b,f (схема 68). Синтез карбонильных соединений производных 1і/-нафто[1,8- /е][1,2,3]триазина Такие вещества до начала наших работ не были известны. Аналогия их строения с карбонильными соединениями 3, предполагала наличие необычных свойств. Кроме того, необходимо было проверить эффективность новой системы реагентов 1,3,5-триазины-ПФК по отношению к 1#-нафто[1,8-й?е][1,2,3]триазину (1,2,3-триазафеналену) (19а). Поэтому представляло интерес разработать метод их синтеза, используя эту систему реагентов. Мы показали [154], что при нагревании соединения 19а с трехкратным избытком триазинов 1а-с в ПФК при 40 - 45С образуется смесь таутомеров 18а-с с выходом 52—71 % (таблица 5) (схема 69). Более низкий выход по сравнению с перимидинами отчасти связан с частичным разложением 1,2,3-триазафеналенов 19а и 18 под действием ПФК. Аналогично протекает реакция с 1-метилтриазафеналеном 19Ь. Образуется смесь изомеров: соединений 20 и 21 (схема 70). Неожиданно основным продуктом оказался 6-изомер 20, причем, если при бензоилировании соотношение (по данным ЯМР ]Н) 20:21 составило 3:2, при ацетилировании это соотношение составило 7:1. lb,20,21a: R=Me; lc, 20,21 b: R=Ph; Механизм аналогичен приведенному на схеме 63, например для 19а (схема 71). Кетоны 18b,c, 20а,b и 21а,Ь также были получены по реакции Фриделя - Крафтса с использованием хлорангидридов кислот в присутствии А1С13 в дихлорэтане. В этом случае выход близок к количественному. В случае 1-метилтриазафеналена 19Ь с количественным выходом так же образуется смесь изомеров: соединений 20 и 21.
Соотношение (по данным ЯМР !Н) 20:21 при ацетилировании составило 8:1, при бензоилировании 3:2. Мы обнаружили, что в спектре ЯМР !Н в ДМСО-с16 и CDC13 соединений 18Ь,с сигналы протонов в положениях 4,6(7) и 9 сильно уширены. В то же время, в спектре тех же образцов в CDCI3 в присутствии небольших количеств воды они проявлялись в виде четких сигналов (рис. 1 и 2). При нагревании в ДМСО-сІб сигналы еще более уширяются и смещаются: сигнал протона в кольце, содержащем карбонильную группу, в более слабое поле (рис. 1 и 2), а сигналы протонов другого карбоциклического кольца в более сильное поле. Если спектр записать через сутки, то наблюдаются четкие сигналы, причем сигнал протона в кольце, содержащем карбонильную группу, оказывается в более сильном поле по отношению к исходному образцу, а сигналы протонов другого карбоциклического кольца в более слабом поле (рис. 1 и 2). Сигналы близки аналогичным для соединений 20. В спектре ЯМР С в ДМСО-сІб соединения 18с наблюдается 2 набора сигналов атомов углерода (Рис. 3). Логично было предположить, что это обусловлено замедлением аннулярной таутомерии. Подобное замедление наблюдалось ранее для производных перимидина, содержащих в положении 2 объемный заместитель [142,150,151]. Основываясь на этом предположении, полученные экспериментальные данные можно объяснить следующим образом. Исходный образец представляет собой смесь таутомеров с преобладанием 7-R изомера. При нагревании скорость их взаимного превращения увеличивается, что и определяет сдвиги сигналов. В течение суток равновесие полностью смещается в сторону более устойчивого 7-R изомера. Вода катализирует таутомерные превращения, поэтому в хлороформе, который в отличие от ДМСО не образует ас-социатов с водой, в присутствии небольших количеств воды процесс таутомерии ускоряется, и мы видим спектр с четкими сигналами протонов. Мы показали, что подобное явление наблюдается и в. случае самого Ш-нафто[1,8-й?е][1,2,3]триазина. В CDCb был получен спектр с несколько уширенными усредненными сигналами, тогда как в ДМСО мы получили спектр индивидуального таутомера, в котором сигналы протонов в положениях 4 и 9, 5 и 8, 6 и 7 не совпадают (рис. 4).
При нагревании в ДМСО сигналы уширяются, при последующем охлаждении возвращаются в исходное состояние. Спектральные характеристики полученных альдегидов и кето-нов приведены в таблице 5, температуры плавления и данные элементного анализа в таблице 6. Неожиданно выяснилось, что для синтеза таких веществ удобными исходными являются соединения 18 [155-157]. Мы обнаружили, что их нагревание с 3-х кратным избытком винилбутилового эфира в бензоле приводит с количественным выходом к смеси соответствующих альдегидов и кетонов производных 1-азафеналена 23 и 24, в соотношении близком 1:1 (схема 72). Разделить смесь изомеров нам не удалось из-за их близкой хро-матографической подвижности. Ранее [158] был описан только фотохимический вариант подобного превращения. Вероятно, реакция протекает через последовательность стадий, изображенной на схеме 73. За счет прототропии в растворах соединений 18 присутствует какое-то количество таутомера 25, который вступает с винилбутиловым эфиром в реакцию Дильса-Альдера. Полученная смесь аддуктов 27 и 28 теряет бутанол, а затем, в результате ретро-диенового синтеза образуется смесь соединений 30 и 31, которые в результате прототропии превращаются в смесь 23 и 24. Этот механизм подтверждается тем фактом, что сам 1,2,3-триазафенален 19а, который не может образовывать хиноидную структуру, в этих условиях в реакцию с винилбутиловым эфиром не вступает. Полученные соединения представляют собой красные кристаллы. Их строение подтверждено данными ЯМР Н (таблица 7). В разделах 2.2 и 2.3 было рассмотрено ацилирование (формили-рование) перимидина и 1,2,3-триазафеналена новой системой реагентов 1,3,5-триазины - ПФК. Все эти субстраты объединяет наличие двух донорных заместителей в яерм-положениях нафталиновой системы. Оставалась невыясненной возможность протекания подобных превращений при отсутствии в нафталиновом ядре донорных групп или наличие только одной. Мы показали [159, 160], что моноформилирование (ацилирование) 2-этоксинафталина (32с) в системе 1,3,5-триазины - ПФК протекает уже при комнатной температуре и завершается при 40-45С в случае 1а и 45-50С в случае 1Ь,с в течение 1 часа. Выход ба-с в этих условиях составляет 81%, 85%) и 74% соответственно (схема 74). Аналогичным образом реакция протекает с 1- и 2-нафтолом [161] (схема 75). С самим нафталином требуется более высокая температура при 65-70С: выход альдегидов 35а,Ь составил - 77 и 81% соответственно (схема 75).
Диацилирование (формилирование) перимидина
Далее, мы выяснили, как изменится региоселективность, если два донорных заместителя будут находиться в яе/ш-положении. В качестве модели использовался перимидин 2а. Выше было показано, что при взаимодействии соединения 2а с 2.5-3-кратным избытком 1,3,5-триазинов в 80% полифосфорной кислоте при?70-75 С в случае триазинов 1Ь,с и при 55-60С в случае триазина 1а образуются продукты моноацилирования (формилирования): Как и в.случае 2-нафто- ла и его эфиров мы решили увеличить температуру и время реакции. Оказалось, что увеличение температуры до 70-75иС в случае 1а и 85-90С в случае 1Ь,с в течение 2.5-3 ч приводит к продуктам 4,9-диацилирования (диформилирования) 58а-с с выходом 41-82% (таблица 18) [156, 230] (схема 87). На первой стадии образуются соединения 9, которые далее вследствие стерических препятствий со стороны заместителя в пери-положении, реагируют с триазинами 1, образуя соединения 59. Гидролиз последних приводит к диацильным производным 58а-с. Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР (таблица 18) и ИК-спектроскопии (таблица 19), элементного анализа. В ИК спектрах полученных соединений присутствует интенсивные полосы vc=o ПРИ 1620-1750 см"1. Спектр 13С ЯМР соединения 58а приведен на рисунке 7. Таким образом, при наличии двух донорных заместителей в пери- положениях региоселективность диацилирования избытком триа-зинов 1 аналогична таковой для 2-замещенных нафталинов. 3.3. Реакция 1-нафтола и его эфиров с избытком 1,3,5-триазинов Оставалось выяснить, изменится ли региоселективность при наличии донорного заместителя в положении 1. В качестве модели использовался 1-нафтол (34) и его этиловый эфир (60). Неожиданно оказалось, что в этом случае второе ацилирование (формилирование) осуществляется в то же кольцо, в о-положение по отношению к донорному заместителю. Так, реакция 1-нафтола (34) с 2.5-3-кратным избытком триазинов 1 в ПФК приводит к диальдегиду 61а или дикетону 61b с выходом 87 и 81% соответственно (схема 89).
Таким образом, региоселективность в случае 1-замещенных нафталинов отличается от таковой для 2-замещенных и дизамещен-ных нафталинов. Реакция 1-нафтилгидразина с избытком 1,3,5-триазинов Известно [63,64], что гидразины реагируют с 1,3,5-триазинами 1 с образованием триазолов (см. лит. обзор). Мы решили выяснить, изменится ли региоселективность такой реакции при переходе к триазинам 1 в ПФК. Оказалось, что реакция 1-нафтилгидразина (64) с 2.5 кратным избытком соединения 1 в ПФК приводит к 1Я-бензо[ ]индазол-5-карбальдегиду (65а) с выходом 82% [231] (схема 91). С триметил триазином lb образуется кетон 65b. Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР (таблица 22) и ИК-спектроскопии (таблица 23), элементного анализа (таблица 23). Спектр Н ЯМР соединения 65а приведен на рисунке 6. В РЖ спектрах соединений 65 присутствует интенсивные полосы Vc=o при 1640-1670 см"1. В предыдущих разделах этой главы мы рассмотрели региоселективное 1,6- и 2,4-диацилирование производных нафталина. Такой результат достигался использованием избытка 1,3,5-триазинов. В настоящей главе обсуждается региоселективное 1,8-диацилирование (формилирование) замещенных нафталинов [159-161,232,233]. Мы предположили, что для того, чтобы изменить региоселек-тивность диацилирования, необходимо раскрыть дигидротриазино-вый цикл в интермедиатах 36 (схема 93), при этом образуются интер-медиаты 69, которые в результае внутримолекулярного электрофиль-ного замещения дадут соединения 70. Последние в результате гидролиза образуют продукты 1,8-диацилирования 7, 71, 72. Таким образом, было показано, что реакция замещенных- нафталинов с 1,3,5-триазинами в ПФК протекает какрегиоселективное 1,8- диацилирование при использовании близких к эквимолярным соотношений реагентов. С 2.5 кратным избытком 1,3,5-триазинов регио-селективность зависит от положения донорного заместителя. Если он находится в положении 1, то ацилирование протекает по положениям 2 и 4, если в положении 2, то по положениям 1 и 6. При наличии заместителя наряду с диацилированием (формилированием) протекает гетероциклизация.
В предыдущих главах мы привели данные по реакциям, в которых 1,3,5-триазины выступали в качестве источника атома углерода, особенностям строения полученных соединений. В четвёртой главе мы обсуждим реакции с участием двух атомов триазинового цикла. 4.1. Реакция 1,3,5-триазинов с карбонильным соединениями, производными перимидина С целью дальнейшего исследования синтетических возможностей данной системы мы решили ввести в реакцию 6(7)-карбонильные производные перимидина. Можно было предположить, что наличие акцепторного заместителя затруднит первую стадию - стадию элек-трофильной атаки ацил(формил)перимидина катионом 1,3,5-триазиния. С другой стороны, особенности строения феналеновой системы таково, что в результате фосфорилирования может образовываться 74, в которых свободное пери-положение будет активировано для электрофильной атаки (схема 97). Соединения 75 в результате протонирования и последующей нуклеофильной атаки будут давать интермедиа 76. В результате элиминирования полифосфорной кислоты и депротонирования образуются промежуточные соединения 77, которые в результате циклоэлиминирования R CN дадут триаза-пирены 78. Не исключена возможность образования 77 из 74 в результате циклоприсоединения атом азота (схема 97). Хотелось бы отметить, что при наработке соединений 78d-f лучше исходить из 6(7)-бензоилперимидинов (3d-f), так как облегчается выделение. В случае реакции соединения За с триазином la была получена смесь триазапиренов 78а и 78g (суммарный выход 61%) в соотношении 1:1 (определено методом ЯМР Н -спектроскопии), разделить которую не представлялось возможным по причине близкой хромато-графической подвижности (схема 99). Частично гидрированные производные 1,3,7-триазапирена были синтезированы многостадийным путем, заключительной стадией которого была циклизация 4,5-диаминонафталимидов [233-235] (схема 100). Ароматические 1,3,7-триазапирены до начала наших работ оставались неизвестными.
Реакция 1,3,5-триазинов с карбонильным соединениями, производными 1,2,3-триазафеналена
Представляло интерес выяснить насколько общими являются методы, приведенные в предыдущем разделе. Поэтому далее мы изучили реакцию 1,3,5-триазинов 1 с альдегидом (18а) и кетонами (18b,c), производными 1,2,3-тризафеналена. Было показано [148, 236,237], что нагревание соединений 18а-с с 1,3,5-триазинами 1а-с в ПФК с выходом 22-31% приводит к ранее незвестным тетраазапире-нам 82а-е (схема 103). Хотелось бы отметить, что как и в случае пе-римидинов при наработке соединений 82d и 82е лучше исходить из 6(7)-бензоил-1,2,3-триазафеналена (18с), так как в этом случае облегчается выделение продукта реакции. Он включает фосфорилирование соединений 18 с образованием интермедиатов 83, которые взаимодействуют с протонированными триазинами, образуя 84. Последние в результате протонирования и последующей нуклеофилыюй атаки дают интермедиаты 85. В результате элиминирования полифосфорной кислоты и депротонирования образуются промежуточные соединения 86, которые в результате циклоэлиминирования R CN дадут тетраазапирены 82. В этом случае также не исключена возможность образования интермедиатов 85 из 83 в результате циклоприсоединения. Строение 1,2,3,7-тетраазапиренов подтверждено данными Н и С ЯМР спектроскопии (таблица 30), элементного анализа (таблица 29). Спектры Ни С ЯМР соединения 82а приведены на рисунке 12. Особенностью спектров ЯМР Н соединений 82 является смещение в слабое поле сигналов протонов, принадлежащих тетраазапи- реновой системе (8.3-10 м.д.), высокая константа спин-спинового взаимодействия 9.5 Гц протонов нафталиновой системе, что говорит о высокой доли двоесвязанности. Тетразаапиренов с арильными заместителями — смещение в сильное поле сигналов о-арильных протонов, что, вероятно, связано с их экранированием неподеленной парой атома азота. Как и в случае альдегидов перимидинового ряда реакция альдегида 18а с 2,4,6-триметил-1,3,5-триазином (lb), включает конденсацию по карбонильной группе, и приводит к ранее неизвестному 6-гидрокси-1,2,3-триазапирену (87) (схема 105). Схема 105 Предполагаемый механизм этого превращение приведен на схеме 106.
Он включает в себя конденсацию альдегида 18а с триме-тилтриазином lb с образованием соединения 88 и последующие процессы внутримолекулярной циклизации. Строение соединения 87 подтверждено данными ЯМР и РЖ-спектроскопии, элементного анализа. Спектр !Н ЯМР соединения 87 приведен на рисунке 13. В спектре ЯМР 13С соединения 87 (рис. 13) отсутствует пик в слабом поле (—180 м.д.), характерный для карбонильного углерода. Это говорит о том, соединение существует в окси-форме. Это подтверждается тем, что в ИК—спектре отсутствует интенсивный сигнал соответствующий валентным колебаниям С=0 группы в области 1800 - 1600 см"1. 4.3. Реакция 1,3,5-триазинов с карбонильным соединениями, производными 1-азафеналена Следующая часть наших исследований была посвящена синтезу представителей неизвестной ранее гетероциклической системы 1,7-диазапиренов. Эта смесь использовалась нами в качестве исходных соединений. Во избежание образования изомерных диазапиренов смесь веществ 23а и 24а обрабатывали 1,3,5-триазином la, смесь 23b и 24b - 2,4,6-триметил-1,3,5-триазином lb, а смесь 23с и 24с - 2,4,6-трифенил-1,3,5-триазином 1с. Очевидно, что взаимодействие смеси изомеров с соответствующим триазином будет приводить к единственному продукту (схема 106). Особенностью спектров !Н ЯМР соединений 89 является смещение в слабое поле сигналов протонов, принадлежащих диазапире-новой системе (8.2-10 м.д.), высокая константа спин-спинового взаимодействия 9-9.5 Гц протонов нафталиновой системе, что говорит о высокой доли двоесвязанности. В этой части работы мы исследовали возможность аннелирова-ния цикла, используя амиды. Амиды 2-нафтиламина по сути являются аналогами карбонильных соединений нафталинового ряда, в которых роль яери-положения выполняет атом азота. Можно было ожидать, что реакция в случае этих соединений не остановится на стадии мо- ноформилирования. Мы показали, что взаимодействие 1М-ацетил-2-нафтиламина (90) с триазином la приводит к образованию 3-метилбензо[/]хиназолина (91Ь) (схема 107). Выход близок количественному.
На первой стадии соединение 90 реагирует аналогично другим замещенным нафталинам - образуется дигидротриазин 92. Благодаря наличию заместителя в соседнем положении, реакция не останавливается на этой стадии. Соединение 92, внутримолекулярно циклизуются с образованием 93, рециклизация которого и последующее раскрытие цикла дает 91Ь. Строение полученных соединений подтверждено данными ЯМР (таблица 33), элементного анализа (таблица 34) и встречным синтезом. Существующие методы аннелирования пиридазинового ядра к производным нафталина включают или создание связей C-N и C=N, или связи N-N. Первое достигается взаимодействием с гидразинами соединений, содержащих в соседних иерм-положениях нафталинового ядра карбонильную группу и галоген или гидроксильную группу [76, 240,241] (схема 109). Следовательно, методы, включающие образование связи с ароматическим ядром, отсутствовали. В этой части работы мы предлагаем ряд таких методов. До начала наших работ представители этих гетероциклических систем известны не были. Поэтому далее мы попытались разработать методы их синтеза. Задача сводилась к разработке метода пери-аннелирования пиридазинового ядра к перимидинам и 1,2,3-триазафеналенам. Для того, чтобы перенести методологию, о которой говорится в этой главе, на rcepw-аннелирование пиридазинового ядра к перимиди- нам 2, в качестве исходных соединений необходимо было использовать доступные их производные, содержащие в пери-положении заместитель, связанный с ним атомом азота. Такими исходными могли быть продукты азасочетания перимидина 94. Основываясь на предыдущих исследованиях, мы предположили, что 1,3,5-триазины 1 будут реагировать с доступными азосоеди-нениями 94, образуя продукты ацилирования 95, которые в результате нуклеофильного присоединения по связи N=N с последующим отщеплением двух молекул соответствующего нитрила и 4-нитроанилина будут образовывать неизвестные ранее 1,2,6,8-тетраазапирены 96. (схема 111).
![Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе](/i/i/4598/45941.png "Синтез хиноидных соединений ряда 1,2,5,10а-тетрагидропиридо[1,2-a]-10Н-бензимидазола и аннелированных систем на их основе Агеенко Наталья Викторовна")
