Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Применение 1,3,5-триазинов в органическом синтезе (литературный обзор) 6
1.1. Рециклизация 1,3,5-триазинов в результате реак-ций циклоприсоединения 7
1.2. Рециклизации 1,3,5-триазинов в результате нук-леофильной атаки 12
Глава 2. Обсуждение результатов 41
2.1. Реакция 1,3,5-триазинов с хинолонами 42
2.1.1. Ацилирование (формилирование) хинолонов 42
2.1.2. Синтез 5Я-бензо[6][1,6]нафтиридин-10-он 45
2.2. Аннелирование пиридинового ядра к замещенным пиридинам и хинолинам 52
2.2.1. Синтез бипиридилов из аллилпиридинов 52
2.2.2. Реакция винилпиридинов и винилхинолинов с 1,3,5-триазинами в ПФК 56
2.2.3. Реакция 1,3,5-триазинов в ПФК со спиртами 58
2.3. Синтез 3-гетарилхинолинов 65
2.3.1. Синтез о-амино-р-гетарилстиролов 66
2.3.2. Реакция о-амино-р-гетарилстиролов с 1,3,5-триазинами в ПФК 73
Глава 3. Экспериментальная часть 81
Выводы 92
Список литературы 94
- Рециклизация 1,3,5-триазинов в результате реак-ций циклоприсоединения
- Рециклизации 1,3,5-триазинов в результате нук-леофильной атаки
- Реакция винилпиридинов и винилхинолинов с 1,3,5-триазинами в ПФК
- Реакция о-амино-р-гетарилстиролов с 1,3,5-триазинами в ПФК
Введение к работе
Одной из фундаментальных задач, стоящих перед химиками-органиками, является создание новых методов синтеза новых и известных соединений. Это связано с тем, что появляются новые возможности синтеза соединений, которые представляют интерес для теоретической и прикладной химии.
Как было показано ранее, среди хинолинов эффективными модельными соединениями [1] для изучения реакций одиоэлектронпого переноса [2-6], нуклеофильного [7-15] и электрофильного [16-19] замещения являются бихинолины, которые позволяют сравнить реакционную способность двух замещенных гетероциклов в рамках одной молекулы, и образуют относительно устойчивые анион-радикалы и дианионы. Все это в полной мере относится и к аналогам бихиноли-нов.
Кроме того, многие производные гетероциклов, и в частности таких соединений, обладают рядом полезных свойств. Многие из них обладают биологической активностью, на их основе синтезируют средства защиты растений, красители, органические люминофоры. Подобные соединения являются излюбленным объектом исследования в координационной химии.
Недавно в нашей лаборатории была найдена новая система реагентов 1,3,5-триазины/полифосфорная кислота (ПФК) и показана ее эффективность для синтеза широкого спектра карбонильных соединений нафталинового ряда и полиазапиренов [20]. Близость электронного строения непредельных соединений производных азииов и азолов с азафеналенами позволила предположить, что эту методоло-
гию можно перенести на синтез 3-гетарилпиридинов, 3- гетарилхиио-линов и родственных им соединений.
Цель работы: разработка методов синтеза 3- гетарилпиридинов, 3-гетарилхинолинов, используя систему реагентов 1,3,5-триазины в полифосфорной кислоте (ПФК).
В процессе выполнения работы нами последовательно решались следующие задачи:
Исследование реакции 1,3,5-триазинов в ПФК с хинолонами (гл.2.1.);
Разработка методов аннелирования пиридинового ядра к замещенным пиридинам и хинолинам (гл. 2.2.);
Исследование реакции 1,3,5-триазинов в ПФК с (3-(2-гетарил)-2-аминостиролами (гл.2.3.);
4. Установление строения полученных соединений.
Определена региоселективность реакций 4-хинолонов, пириди-
нов и хинолинов, содержащих кратную связь в боковой цепи, |3-гетарил-2-аминостиролов с 1,3,5-триазинами в ПФК в зависимости от температуры, наличия дополнительного реагента.
Показано, что основываясь на реакции 2-метил-4-гидроксихинолина с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте можно получить или продукты ацилирования (формилирования) или гетероциклизации. В отсутствие дополнительного реагента образуются продуктов ацилирования (формилирования) - 2-метил-3-ацитил-4-гидроксихинолины, на основании чего разработан их метод синтеза. В присутствие триэтоксиметана или ароматических альдегидов образуются 5Я-бензо[6][1,6]нафтиридин-10-оны, на основании чего разработан их метод синтеза.
Установлено, что реакция пиридинов и хинолинов, содержащих кратную связь в боковой цепи, с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте, в результате аннелирования пиридинового цикла, приводит к образованию бипиридилов и пиридилхинолинов. На основании чего разработан метод их синтеза.
Показано, что реакция спиртов с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте включает стадию дегидратации и приводит к замещенным пиридинам, на основании чего разработан их метод синтеза.
Установлено, что реакция |3-гетарил-2-аминостиролов с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте приводит к гетероциклизации с образованием 3-гетарилхинолинов.
Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 113 страницах, иллюстрирована 84 схемами, 10 таблицами и 4 рисунками. Библиография содержит 157 литературных источников.
В первой главе (литературный обзор) рассмотрены данные по применению 1,3,5-триазинов в органическом синтезе. Выбор тематики литературного обзора определялся тем, что диссертация посвящена поиску новых путей применения системы реагентов 1,3,5-триази-ны/полифосфорная кислота (ПФК).
Вторая глава - обсуждение полученных результатов, третья -экспериментальная часть.
Автор выражает благодарность своему научному консультанту зав. Кафедрой органической, физической и фармацевтической химии ХГС СГУ д.х.н., проф. Аксенову Александру Викторовичу, за помощь в подготовке публикаций и оформлении работы.
Рециклизация 1,3,5-триазинов в результате реак-ций циклоприсоединения
Одной из фундаментальных задач, стоящих перед химиками-органиками, является создание новых методов синтеза новых и известных соединений. Это связано с тем, что появляются новые возможности синтеза соединений, которые представляют интерес для теоретической и прикладной химии.
Как было показано ранее, среди хинолинов эффективными модельными соединениями [1] для изучения реакций одиоэлектронпого переноса [2-6], нуклеофильного [7-15] и электрофильного [16-19] замещения являются бихинолины, которые позволяют сравнить реакционную способность двух замещенных гетероциклов в рамках одной молекулы, и образуют относительно устойчивые анион-радикалы и дианионы. Все это в полной мере относится и к аналогам бихиноли-нов.
Кроме того, многие производные гетероциклов, и в частности таких соединений, обладают рядом полезных свойств. Многие из них обладают биологической активностью, на их основе синтезируют средства защиты растений, красители, органические люминофоры. Подобные соединения являются излюбленным объектом исследования в координационной химии.
Недавно в нашей лаборатории была найдена новая система реагентов 1,3,5-триазины/полифосфорная кислота (ПФК) и показана ее эффективность для синтеза широкого спектра карбонильных соединений нафталинового ряда и полиазапиренов [20]. Близость электронного строения непредельных соединений производных азииов и азолов с азафеналенами позволила предположить, что эту методологию можно перенести на синтез 3-гетарилпиридинов, 3- гетарилхиио-линов и родственных им соединений. Цель работы: разработка методов синтеза 3- гетарилпиридинов, 3-гетарилхинолинов, используя систему реагентов 1,3,5-триазины в полифосфорной кислоте (ПФК). В процессе выполнения работы нами последовательно решались следующие задачи: 1. Исследование реакции 1,3,5-триазинов в ПФК с хинолонами (гл.2.1.); 2. Разработка методов аннелирования пиридинового ядра к замещенным пиридинам и хинолинам (гл. 2.2.); 3. Исследование реакции 1,3,5-триазинов в ПФК с (3-(2-гетарил)-2-аминостиролами (гл.2.3.); 4. Установление строения полученных соединений. Определена региоселективность реакций 4-хинолонов, пириди нов и хинолинов, содержащих кратную связь в боковой цепи, 3-гетарил-2-аминостиролов с 1,3,5-триазинами в ПФК в зависимости от температуры, наличия дополнительного реагента. Показано, что основываясь на реакции 2-метил-4-гидроксихинолина с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте можно получить или продукты ацилирования (формилирования) или гетероциклизации. В отсутствие дополнительного реагента образуются продуктов ацилирования (формилирования) - 2-метил-3-ацитил-4-гидроксихинолины, на основании чего разработан их метод синтеза. В присутствие триэтоксиметана или ароматических альдегидов образуются 5Я-бензо[6][1,6]нафтиридин-10-оны, на основании чего разработан их метод синтеза. Установлено, что реакция пиридинов и хинолинов, содержащих кратную связь в боковой цепи, с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте, в результате аннелирования пиридинового цикла, приводит к образованию бипиридилов и пиридилхинолинов. На основании чего разработан метод их синтеза. Показано, что реакция спиртов с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте включает стадию дегидратации и приводит к замещенным пиридинам, на основании чего разработан их метод синтеза. Установлено, что реакция 3-гетарил-2-аминостиролов с 1,3,5-триазинами в полифосфорной кислоте приводит к гетероциклизации с образованием 3-гетарилхинолинов. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 113 страницах, иллюстрирована 84 схемами, 10 таблицами и 4 рисунками. Библиография содержит 157 литературных источников. В первой главе (литературный обзор) рассмотрены данные по применению 1,3,5-триазинов в органическом синтезе. Выбор тематики литературного обзора определялся тем, что диссертация посвящена поиску новых путей применения системы реагентов 1,3,5-триази-ны/полифосфорная кислота (ПФК). Вторая глава - обсуждение полученных результатов, третья -экспериментальная часть. Автор выражает благодарность своему научному консультанту зав. Кафедрой органической, физической и фармацевтической химии ХГС СГУ д.х.н., проф. Аксенову Александру Викторовичу, за помощь в подготовке публикаций и оформлении работы. 1,3,5-Триазины, по сути, являются производным карбоновых кислот (циклический амидин, нитрил). Модификация таких производных (или переход от одного к другому) происходит либо в результате атаки нуклеофила по карбонильному атому углерода, либо в результате перициклической реакции, затрагивающий этот атом. Поэтому механизмов первой стадии рециклизации (или просто раскрытия цикла) два. Это нуклеофильная атака (стадия может протекать как в условиях кислотного катализа (активация триазина), так и в условиях основного катализа (генерация нуклеофила из С-Н кислоты)) и реакция циклоприсоединения (Дильса-Альдера, 1,3-диполярного цик-лоприсоединения) (здесь тоже возможен катализ кислотами Льюиса и Бренстеда). Для 1,3,5-триазинов это выглядит так (схема 1):
Рециклизации 1,3,5-триазинов в результате нук-леофильной атаки
Как следует из литературного обзора, 1,3,5-триазин (1а) легко подвергается раскрытию цикла под действием нуклеофильных реагентов, выступая в качестве источника одной, реже двух формильных групп. Это свойство используется в органическом синтезе для получения ароматических альдегидов, формамидинов. В ряде случаев, эти реакции использовались для гетероциклизации при получении иери-мидинов, бензоимидазолов, бензотиазолов, бензоимидазолов, бензок-сазолов, пуринов, пиридинов, пиримидинов и [1,6]нафтиридинов. В случае 1,3-бинуклеофилов в реакции участвуют две аза-формильные группы 1,3,5-триазина (1а).
Недавно в нашей лаборатории была найдена новая система реагентов 1,3,5-триазины в ПФК и показана ее эффективность для аци-лирования (формилирования), яерг/-аннелирования карбоциклических и гетероциклических ядер к замещенным нафталинам (схема 59).
Все эти системы объединяет наличие донорной нафталиновой системы. Оставалась невыясненной возможность протекания подобных превращений с производными гетероциклических соединений в присутствии или отсутствии донорного заместителя. Поэтому в настоящей работе мы исследовали эффективность системы 1,3,5-триазины в ПФК по отношению к гетероциклическим соединениям, непредельным соединениям, содержащим гетероциклический заместитель и спиртам. 1,3,5-Триазин (1а) использовался в синтезе различных ароматических альдегидов [47-52]. Реакция проводится или в отсутствие катализатора, в присутствии кислот Льюиса или в ПФК в зависимости от активности ароматического соединения. Поэтому в первой части нашей работы, мы решили изучить эффективность этой системы для моноацилирования (формилирования) хинолонов. Оказалось, что система реагентов 1,3,5-триазины - ПФК эффективна для ацилирования (формилирования) 4-хинолонов. Так, на Использовалась ПФК с 86%-ным содержанием Р2О5, которая была получена методом [90]. гревание соединения 2 с 1,3,5-триазинами 1а-с 100-110 С в случае 1а и 110-120 С в случае 1Ь,с приводит к карбонильным соединениям За-с с выходом близком к количественному [91, 92] (схема 60). 1,3-6а: R=H; b: R=Me; с: R=Ph; Механизм приведен на схеме 61. Он включает протонирование 1,3,5-триазинов с образованием солей 4. Далее, протонированные триазины 4 взаимодействуют с хинолонами 2, образуя промежуточные 5. Последние, теряя протон, превращаются в дигидротриазины 6. Их гидролиз, приводит к карбонильным соединениям 3. С изомерным 4-метил-2-гидроксихинолином реакцию осуществить не удалось даже при температуре 170 С. Соединения 3 представляют собой желтые кристаллические вещества с высокой температурой плавления. Их строение подтверждено данными ЯМР (таблица 1) и ИК-спектроскопии, элементного анализа (таблица 2), а также в некоторых случаях встречным синтезом. Ранее альдегид За был получен реакцией Реймера-Тимана [93], кетоны ЗЬ,с циклизацией эфиров атраниловых кислот [94,95] и бен-зоилированием по Фриделю-Крафтсу [96]. Как было показана ранее (см. лит. обзор), при увеличении температуры дигидротриазины такие как 6 способны раскрываться, образуя соединения аналогичные 7, что в результате последующих реакций приводит к продуктам аннелирования пиридинового кольца (схема 62). Можно было ожидать, что такая реакция будет протекать и в случае промежуточных 6. Но даже при длительном кипячении (8 ч) при 170С 5#-бензо[6][1,6]нафтиридин-10-оны 9 получить не удалось. Мы предположили, что это может быть связано или с низкой эффективностью образования промежуточных 8, или их дальнейших превращений, например, невозможность принять нужную конформа-цию из-за внутримолекулярной водородной связи. Если промежуточное 8 образуется, то проблему можно решить, добавив в реакционную смесь дополнительный реагент. В качестве такого реагента, использовался триэтоксиметан. Оказалось, что последовательное нагревание хинолона 2 с 1,3,5-триазинами 3 ч при 85-90С далее 5 ч при 100-110С и далее, добавив триэтоксиметан, еще 5 ч при той же температуре приводит к 5/7-бензо[6][1,6]нафтиридин-10-ону (9а) с выходом 24% [92] (схема 63).
Реакция винилпиридинов и винилхинолинов с 1,3,5-триазинами в ПФК
Метод А. (из 2-аллилпиридина 16). Смесь 0.119 г (1 ммоль) 2-аллилпиридина 16, 1.2 ммоля соответствующего триазина la,b и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают сначала 1 ч при 55-60С, затем 7 ч при 120-130С. Реакционную массу охлаждают, выливают при перемешивании в 30 мл холодной воды, подщелачивают раствором аммиака до рН -8, насыщают поташом, экстрагируют этилацетатом 6X50 мл. Растворитель упаривают. Остаток разделяют хроматографи-чески (элюэнт хлористый метилен). Выход приведен в табл. 6.
Метод В. (из винилпиридина 32). Смесь 0.119 г (1 ммоль) ви-нилгетарена 32 и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают 15 мин при 60-65С, добавляют 1.5 ммоль соответствующего 1,3,5-триазина, и перемешивают 2 ч при 70-75С, затем 5 ч при 120-130С. Реакционную массу охлаждают, выливают при перемешивании в 30 мл холодной воды, подщелачивают 25%-ным аммиаком, насыщают поташом, обрабатывают этилацетатом (50X5 мл). Раствор упаривают, остаток разделяют хроматографически. Элюент - этилацетат - петролейный эфир, 1:1. Выход приведен в табл. 6.
Метод С. (из спирта 36). Смесь 0.137 г (1 ммоль) спирта 36 и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают 15 мин при 60-65С, добавляют 1.5 ммоль соответствующего 1,3,5-триазина, и перемешивают 2 ч при 70-75С, затем 5 ч при 120-130С. Реакционную массу охлаждают, выливают при перемешивании в 30 мл холодной воды, подщелачивают 25%-ным аммиаком, насыщают поташом, обрабатывают этилацетатом (50X5 мл). Раствор упаривают, остаток разделяют хроматографически. Элюент - этилацетат - петролейный эфир, 1:1. Выход приведен в табл. 6.
Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в табл. 5 и 6, данные элементного анализа - в табл. 6.
Метод А. (из 4-аллилпиридина 24). Смесь 0.119 г (1 ммоль) 4-аллилпиридина 24, 1.2 ммоля соответствующего триазина la,b и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают сначала 1 ч при 55-60С, затем 7 ч при 120-130С. Реакционную массу охлаждают, выливают при перемешивании в 30 мл холодной воды, подщелачивают раствором аммиака до рН 8, насыщают поташом, экстрагируют этилацетатом 6X50 мл. Растворитель упаривают. Остаток разделяют хроматографически (элюэнт хлористый метилен). Выход приведен в табл. 6.
Метод В. (из винилпиридина 33). Смесь 0.119 г (1 ммоль) ви-нилгетарена 33 и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают 15 мин при 60-65С, добавляют 1.5 ммоль соответствующего 1,3,5-триазина, и перемешивают 2 ч при 70-75С, затем 5 ч при 120-130С. Реакционную массу охлаждают, выливают при перемешивании в 30 мл холодной воды, подщелачивают 25%-ным аммиаком, насыщают поташом, обрабатывают этилацетатом (50X5 мл). Раствор упаривают, остаток разделяют хроматографически. Элюент - этилацетат - петролейный эфир, 1:1. Выход приведен в табл. 6.
Метод С. (из спирта 37). Смесь 0.137 г (1 ммоль) спирта 37 и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают 15 мин при 60-65С, добавляют 1.5 ммоль соответствующего 1,3,5-триазина, и перемешивают 2 ч при 70-75С, затем 5 ч при 120-130С. Реакционную массу охлаждают, выливают при перемешивании в 30 мл холодной воды, подщелачивают 25%-ным аммиаком, насыщают поташом, обрабатывают этилацетатом (50X5 мл). Раствор упаривают, остаток разделяют хроматографически. Элюент — этилацетат - петролейный эфир, 1:1. Выход приведен в табл. 6.
Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в табл. 5 и 6, данные элементного анализа - в табл. 6.
Метод А. (из винилхинолина 34а). Смесь 0.206 г (1 ммоль) ви-нилгетарена 34а и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают 15 мин при 60-65С, добавляют 1.5 ммоль соответствующего 1,3,5-триазина, и перемешивают 2 ч при 70-75С, затем 5 ч при 120-130С. Реакционную массу охлаждают, выливают при перемешивании в 30 мл холодной воды, подщелачивают 25%-ным аммиаком, насыщают поташом, обрабатывают этилацетатом (50X5 мл). Раствор упаривают, остаток разделяют хроматографически. Элюент - этилацетат - петролейный эфир, 1:1. Выход приведен в табл. 6.
Метод В. (из спирта 38). Смесь 0.154 г (1 ммоль) спирта 38 и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают 15 мин при 60-65С, добавляют 1.5 ммоль соответствующего 1,3,5-триазина, и перемешивают 2 ч при 70-75С, затем 5 ч при 120-130С. Реакционную массу охлаждают, выливают при перемешивании в 30 мл холодной воды, подщелачивают 25%-ным аммиаком, насыщают поташом, обрабатывают этилацетатом (50X5 мл). Раствор упаривают, остаток разделяют хроматографически. Элюент - этилацетат - петролейный эфир, 1:1. Выход приведен в табл. 6.
Реакция о-амино-р-гетарилстиролов с 1,3,5-триазинами в ПФК
Смесь 3 г (0.02 моль) о-нитробензальдегида, 1.05 г (0.01 моль) 2,6-диметилпиридина и 2.72 г (0.02 моль) плавленого хлорида цинка в 10 мл этилового спирта кипятят в течение 5 часов. Далее, выливают 50 мл воды. Выпавший осадок фильтруют, промывают 3 раза по 30 мл воды, сушат. Выход количественный. Соединения используют без дальнейшей очистки. Общая методика синтеза р-гетарил-2-аминостиролов (43-45).
Смесь 0.01 моль соответствующего нитросоединения и 4.75 г (0.04 моль) хлорида олова (II) 10 мл концентрированной соляной кислоты кипятят при перемешивании в течение 0.5 часа. Далее, перемешивают при комнатной температуре еще 5 ч. После чего выливают 100 мл воды и добавляют NaOH до сильнощелочной среды. Выпавший осадок фильтруют, промывают 30 мл 10%-ного раствора NaOH и 3 раза по 30 мл воды, сушат. Выход приведен в таблице 7. Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в табл. 7 и 8, данные элементного анализа - в табл, 8. Смесь 0.01 моль нитросоединения и 9.5 г (0.08 моль) хлорида олова (II) 10 мл концентрированной соляной кислоты кипятят при перемешивании в течение 0.5 часа. Далее, перемешивают при комнатной температуре еще 5 ч. После чего выливают 100 мл воды и добавляют NaOH до сильнощелочной среды. Выпавший осадок фильтруют, промывают 30 мл 10%-ного раствора NaOH и 3 раза по 30 мл воды, сушат. Выход приведен в таблице 7. Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в табл. 7 и 8, данные элементного анализа - в табл. 8. Смесь 1 ммоль соответствующего о-аминостирола 3 ммоль соответствующего триазина (1а-с) и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают 3 ч при 65-70С, далее 5 ч при 120-130С. Далее, реакционную-смесь выливают в 30 мл воды, подщелачивают раствором аммиака до рН 7-8, выпавший осадок фильтруют. Если выпадает масло, то экстрагируют этилацетатом (5 30мл), растворитель упаривают. Остаток очищают хроматографией. Выход приведен в табл. 9. Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в табл. 9 и 10, данные элементного анализа - в табл. 10. Смесь 1 ммоль соединения 46, 3 ммоль 1,3,5-триазина (1а) и 3-4 г ПФК интенсивно перемешивают 3 ч при 65-70С, далее 5 ч при 120-130С. Далее, реакционную смесь выливают в 30 мл воды, подщелачивают раствором аммиака до рН 7-8, выпавший осадок фильтруют. Если выпадает масло, то экстрагируют этилацетатом (5 30мл), растворитель упаривают. Остаток очищают хроматографией. Выход приведен в табл. 9. Физико-химические характеристики полученных соединений представлены в табл. 9 и 10, данные элементного анализа - в табл. 10.
