Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 8
1.1 Основные методы синтеза 1-амино-1,2,3-триазолов 8
1.1.1 Реакции а-диазокарбонильных соединений с гидразинами и их производными... 9
1.1.2 Окисление бис-гидразонов а-дикарбонильных соединений 9
1.1.3 Циклизация бис-тозилгидразонов а-дикарбонильных соединений 11
1.1.4 Перегруппировки 12
1.1.5 Электрофильное аминирование триазольного кольца 15
1.1.6 Получение М-амино-1,2,3-триазолов со свободной аминогруппой 15
1.2 Методы синтеза и кольчато-цепная изомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазолов 16
1.2.1 Циклизация а-диазокарбамоильных соединений 16
1.2.1.1 Генерирование а-диазоацетамидов реакцией «диазопереноса» 17
1.2.1.2 Получение а-диазоацетамидов диазотированием аминов 19
1.2.1.3 Карбамоилирование диазоацетонитрила . 20
1.2.1.4 Синтез а-диазоацетамидов амидированием производных а-диазоацетата 20
1.2.2 Реакции азидов с р-дикарбонильными соединениями ; 21
1.2.3 Кольчато-цепная изомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазолов 22
1.3 Синтез 1-Амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов 24
1.4 Алкилирование 1-замещенных 5-гидрокси-1,2,3-триазолов 25
1.5 Конденсированные гетероциклы, содержащие 1,2,3-триазольныи фрагмент 29
1.5.1 Аннелирование 1,2,3-триазольного кольца к карбо- или гетероциклам 30
1.5.2 Реакции типа "домино" 31
1.5.3 Внутримолекулярное циклоприсоединение азидов по кратным связям 33
1.5.4 Аннелирование карбо- или гетероцикла к 1,2,3-триазольному фрагменту 35
1.5.4.1 Внутримолекулярная циклизация галагенопроизводных триазола 35
1.5.4.2 Синтез конденсированных триазолсодержащих гетероциклов из 1,2,3-триазолкарбоновых кислот 38
1.5.4.3 Образование гетероцикла за счет конденсации пиано-, амино- и сложноэфирных групп 38
1.5.4.4 Реакции диазотриазолов с ненасыщенным соединениям 44
1.5.4.5 Циклизация бифункциональных 1,2,3-триазолов с ортоэфирами, альдегидами и кетонами 44
1.6 Мезоионные конденсированные соединения, содержащие 1,2,3-триазольный фрагмент 46
Заключение 49
Глава 2 Обсуждение результатов 51
2.1. Синтез 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов 51
2.2 Кольчато-цепная изомерия 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов 57
2.3 Удаление защитной группировки. Влияние аминогруппы на триазольныи цикл 64
2.4 Алкилирование 1-амино-5-гидрокситриазолов 69
2.4.1 Изучение направления алкилирования 1-бензилиденамшю-5-гидрокситриазолов 69
2.4.2 Введение функциональных групп в триазольныи цикл 73
2.5 Модификации алкилированных 1,2,3-триазолов 76
2.5.1 Получение 1,2,3-триазолкарбоновых кислот 77
2.5.2 Взаимодействие аминотриазолов с азотистой кислотой или ее эфирами 77
2.5.3 Тиокарбамоилирование 79
2.5.4 Ацетилирование 1-амино-3-фенацил-4-этоксикарбонилтриазолов 79
2.6 Синтез конденсированных систем на основе 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов 80
2.6.1 Синтез [1,2,3]гриазоло[1,5-а]пиразиний-3-олатов 80
2.6.2 Аннелирование семичленного гетероцикла к триазольному кольцу 82
2.6.2.1. Синтез мезоионных [1,2,3]триазоло[1,5-с1]триазепинов 82
2.6.2.2. Модификации N-амино группы мезоионных триазолотриазепинов и триазолопиразинов 88
ГЛАВА 3 Экспериментальная часть 90
Приложение 121
Общие выводы 124
Список литературы
- Циклизация бис-тозилгидразонов а-дикарбонильных соединений
- Внутримолекулярная циклизация галагенопроизводных триазола
- Удаление защитной группировки. Влияние аминогруппы на триазольныи цикл
- Взаимодействие аминотриазолов с азотистой кислотой или ее эфирами
Введение к работе
Соединения ряда 1,2,3-триазола, в том числе конденсированные с карбо- или гетеро-циклами, обладают интересными химическими, биологическими и техническими свойствами. Среди производных этого гетероцикла найдено большое количество веществ, обладающих различными видами биологической активности - дестиаидной [1,2], противовирусной [3, 4, 5], противовоспалительной [6], тромболитической [7, 8] и антибактериальной [9]. Производные 1,2,3-триазола применяются в кардиологии [10], в психиатрии для лечения шизофрении и других психических расстройств, болезни Паркинсопа и эпилепсии [11]; триазольный фрагмент входит в состав препаратов - агонистов адренорецепторов, которые используются в практике лечения ожирения [12]. В микробиологии триазольный фрагмент служит меткой белков бактериальной клетки [13]. Имеется ряд работ по использованию 1,2,3-триазолов в качестве оптических отбеливателей и жидких кристаллов; бензотриазолы широко используют как ингибиторы коррозии, радиопротекторы, фотостабилизаторы в производстве пластмасс, резины и химических волокон [14,15].
Благодаря способности 1,2,3-триазолов претерпевать обратимые реакции раскрытия цикла, стабилизировать карбанионные центры, разлагаться с образованием ацетиленов и аминокарбенов, эти соединения вызывают повышенный интерес как синтоны в органическом синтезе.
Среди 1,2,3-триазолов подробно изучены 5-гидрокситриазолы, содержащие в положении 1 сульфо-, алкильные и арильные группы. Большое внимание было уделено изучению влияния этих заместителей на устойчивость гетероцикла. Однако представляет интерес введение экзоциклического гетероатома к циклическому атому азота, поскольку это может изменить электронную структуру азольного кольца и, следовательно, свойства 5-гидрокситриазолов, как это происходит в случае других азотсодержащих гетероциклов [16, 17]. Кроме того, наличие аминогруппы в гетероциклах расширяет их синтетические возможности. Однако до настоящего исследования в литературе не было данных по 1 -амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолам, кроме упоминания в работах Т. Курциуса и сотрудников [18].
Таким образом, исследования, направленные на разработку методов синтеза и изучение химических свойств 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, а также на определение влияния аминогруппы на устойчивость цикла и использование 1-амино-5-гидрокси-триазолов в синтезе бициклических соединений, представляют актуальную задачу.
Целью настоящей работы является разработка удобного метода синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, изучение влияния N-аминогруппы на устойчивость триазольного б кольца к раскрытию, а также синтез новых конденсированных гетероциклов на основе производных 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.
Новизна и научное значение. Синтезированы новые представители ряда 1-амино-5-гидрокситриазола. Изучена кольчато-цепная таутомерия 1-бензилиденамино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов и сс-диазогидразидов. Найдена количественная зависимость между а-константами заместителей в бен зил иденаминогруппе и стабильностью гидрокситриа-золов. Изучено влияние свободной аминогруппы в положении 1 триазольного цикла на его устойчивость. Впервые синтезированы и описаны представители ряда сс-диазоацетгидразида.
В результате изучения реакции алкилирования аминогидрокситриазолов показано, что реакция идет с высокой региоселективностью по положению 3 цикла с образованием мезоионных триазолов. Получены новые данные по зависимости Положения сигналов в спектрах ЯМР Си Н производных триазола от строения, носящие диагностический характер.
Впервые показана возможность функционализации триазольного цикла по положению 3 с помощью реакции алкилирования, а также N-аминогруппы с помощью карбамои-лирования и ацетилирования.
Показано, что N-аминогруппа в аминогидрокситриазолах может быть использована как защитная функция первого положения.
Синтезированы новые мезоионные представители ряда триазолопиразина реакцией внутримолекулярной циклизации 3,4-замещенных триазолов.
Впервые для синтеза конденсированных 1,2,5-триазепинов использована реакция внутримолекулярной циклизации и проведено ее детальное исследование.
Описана новая гетероциклическая система— 1,2,3-триазоло[1,5-(і]-1,2,5-триазепин.
Практическая ценность работы. Разработан препаративно удобный метод синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, а также предложены методы их модификации, позволяющие получать удобные синтоны для синтеза бициклических гетероциклов и ансамблей.
Предложен новый метод синтеза труднодоступных 1-замещенных 4-гидрокситриазолов с использованием N-аминогруппы З-алкил-5-гидрокситриазолов как защитной.
Разработаны методы получения новых конденсированных мезоионных би с гетероциклов на основе реакции внутримолекулярной циклизации функционализированных 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 153 наименования, и приложения, в котором приведены данные рентгеноструктурного анализа.
Первая глава "Обзор литературы" содержит литературные данные, посвященные вопросам синтеза 1-амино-5-алкил-(арил)-, 1,5-диамино-1,2,3-триазолов, а также 1-алкил-(арил)-5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Особое внимание уделено свойствам 5-гидрокситриазолов, таким как способность к обратимому раскрытию триазольного кольца и образованию соответствующих диазоамидов, а также реакционной способности 5-гидрокситриазолов по отношению к алкилирующим реагентам. Приведены данные литературы о методах синтеза конденсированных гетероциклов, содержащих 1,2,3-триазольный фрагмент. Описаны литературные примеры мезоионных конденсированных гетероциклов на основе производных 1,2,3-триазола.
Вторая глава "Обсуждение результатов" содержит материал собственных исследований и состоит из двух разделов. Первый раздел посвящен синтезу 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, изучению их кольчато-цепной изомерии и влиянию'заместителей в положении 1 цикла на устойчивость триазольного кольца. Во втором разделе приведены данные по изучению реакции алкилирования аминогидрокситриазолов и доказательству строения полученных алкилпроизводных. Описаны методы синтеза мезоионных и немезоионных шести- и семичленных гетероциклов, конденсированных к триазольному кольцу.
Третья глава "Экспериментальная часть" содержит методики синтеза и таблицы физико-химических данных полученных в работе соединений.
Циклизация бис-тозилгидразонов а-дикарбонильных соединений
Соединения ряда 1,2,3-триазола, в том числе конденсированные с карбо- или гетеро-циклами, обладают интересными химическими, биологическими и техническими свойствами. Среди производных этого гетероцикла найдено большое количество веществ, обладающих различными видами биологической активности - дестиаидной [1,2], противовирусной [3, 4, 5], противовоспалительной [6], тромболитической [7, 8] и антибактериальной [9]. Производные 1,2,3-триазола применяются в кардиологии [10], в психиатрии для лечения шизофрении и других психических расстройств, болезни Паркинсопа и эпилепсии [11]; триазольный фрагмент входит в состав препаратов - агонистов адренорецепторов, которые используются в практике лечения ожирения [12]. В микробиологии триазольный фрагмент служит меткой белков бактериальной клетки [13]. Имеется ряд работ по использованию 1,2,3-триазолов в качестве оптических отбеливателей и жидких кристаллов; бензотриазолы широко используют как ингибиторы коррозии, радиопротекторы, фотостабилизаторы в производстве пластмасс, резины и химических волокон [14,15].
Благодаря способности 1,2,3-триазолов претерпевать обратимые реакции раскрытия цикла, стабилизировать карбанионные центры, разлагаться с образованием ацетиленов и аминокарбенов, эти соединения вызывают повышенный интерес как синтоны в органическом синтезе.
Среди 1,2,3-триазолов подробно изучены 5-гидрокситриазолы, содержащие в положении 1 сульфо-, алкильные и арильные группы. Большое внимание было уделено изучению влияния этих заместителей на устойчивость гетероцикла. Однако представляет интерес введение экзоциклического гетероатома к циклическому атому азота, поскольку это может изменить электронную структуру азольного кольца и, следовательно, свойства 5-гидрокситриазолов, как это происходит в случае других азотсодержащих гетероциклов [16, 17]. Кроме того, наличие аминогруппы в гетероциклах расширяет их синтетические возможности. Однако до настоящего исследования в литературе не было данных по 1 -амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолам, кроме упоминания в работах Т. Курциуса и сотрудников [18].
Таким образом, исследования, направленные на разработку методов синтеза и изучение химических свойств 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, а также на определение влияния аминогруппы на устойчивость цикла и использование 1-амино-5-гидрокси-триазолов в синтезе бициклических соединений, представляют актуальную задачу.
Целью настоящей работы является разработка удобного метода синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, изучение влияния N-аминогруппы на устойчивость триазольного
б кольца к раскрытию, а также синтез новых конденсированных гетероциклов на основе производных 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.
Новизна и научное значение. Синтезированы новые представители ряда 1-амино-5-гидрокситриазола. Изучена кольчато-цепная таутомерия 1-бензилиденамино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов и сс-диазогидразидов. Найдена количественная зависимость между а-константами заместителей в бен зил иденаминогруппе и стабильностью гидрокситриа-золов. Изучено влияние свободной аминогруппы в положении 1 триазольного цикла на его устойчивость. Впервые синтезированы и описаны представители ряда сс-диазоацетгидразида.
В результате изучения реакции алкилирования аминогидрокситриазолов показано, что реакция идет с высокой региоселективностью по положению 3 цикла с образованием мезоионных триазолов. Получены новые данные по зависимости Положения сигналов в спектрах ЯМР Си Н производных триазола от строения, носящие диагностический характер.
Впервые показана возможность функционализации триазольного цикла по положению 3 с помощью реакции алкилирования, а также N-аминогруппы с помощью карбамои-лирования и ацетилирования.
Показано, что N-аминогруппа в аминогидрокситриазолах может быть использована как защитная функция первого положения.
Синтезированы новые мезоионные представители ряда триазолопиразина реакцией внутримолекулярной циклизации 3,4-замещенных триазолов.
Впервые для синтеза конденсированных 1,2,5-триазепинов использована реакция внутримолекулярной циклизации и проведено ее детальное исследование.
Описана новая гетероциклическая система— 1,2,3-триазоло[1,5-(і]-1,2,5-триазепин. Практическая ценность работы. Разработан препаративно удобный метод синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, а также предложены методы их модификации, позволяющие получать удобные синтоны для синтеза бициклических гетероциклов и ансамблей.
Предложен новый метод синтеза труднодоступных 1-замещенных 4-гидрокситриазолов с использованием N-аминогруппы З-алкил-5-гидрокситриазолов как защитной.
Разработаны методы получения новых конденсированных мезоионных би с гетероциклов на основе реакции внутримолекулярной циклизации функционализированных 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 153 наименования, и приложения, в котором приведены данные рентгеноструктурного анализа.
Первая глава "Обзор литературы" содержит литературные данные, посвященные вопросам синтеза 1-амино-5-алкил-(арил)-, 1,5-диамино-1,2,3-триазолов, а также 1-алкил-(арил)-5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Особое внимание уделено свойствам 5-гидрокситриазолов, таким как способность к обратимому раскрытию триазольного кольца и образованию соответствующих диазоамидов, а также реакционной способности 5-гидрокситриазолов по отношению к алкилирующим реагентам. Приведены данные литературы о методах синтеза конденсированных гетероциклов, содержащих 1,2,3-триазольный фрагмент. Описаны литературные примеры мезоионных конденсированных гетероциклов на основе производных 1,2,3-триазола.
Вторая глава "Обсуждение результатов" содержит материал собственных исследований и состоит из двух разделов. Первый раздел посвящен синтезу 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, изучению их кольчато-цепной изомерии и влиянию заместителей в положении 1 цикла на устойчивость триазольного кольца. Во втором разделе приведены данные по изучению реакции алкилирования аминогидрокситриазолов и доказательству строения полученных алкилпроизводных. Описаны методы синтеза мезоионных и немезоионных шести- и семичленных гетероциклов, конденсированных к триазольному кольцу.
Внутримолекулярная циклизация галагенопроизводных триазола
Аннелирование 1,2,3-триазольного кольца к карбо- или гетероциклам может быть осуществлено стандартными методами, используемыми в синтезе замещенных 1,2,3-триазолов. Например, диазотированием о-диаминов или окислением гидразонов [84].
Как уже отмечалось, бис-гетероциклы, содержащие триазольный фрагмент, были синтезированы прежде всего как аналоги пуринов. Наиболее удобным методом получения триазоло[4,5-сІ]пиримидинов СХІХ, СХХ является диазотирование соответствующих 4,5-диаминолиримидинов [84]. Большинство 5- или 7-замещенных триазоло[4,5-с!]пиримидинов синтезировано именно таким способом.
Используя окисление а-аминосоединений, как способ получения 1,2,3-триазолов, Benson с сотрудниками синтезировали 5-амино-7-окси-2-арил-триазоло[4,5-(1]пиримидины CXXIII циклизацией 5-бензолаза-2,4-диамино-6-оксипиримидина CXXIV [84].
С целью синтеза конденсированных гетероциклов с мостиковым атомом азота используются реакции "домино", при этом происходит одновременное образование триазоль-ного цикла и конденсированного к нему гетерокольца.
Так, например, Jones [88] синтезировал 1,2,3-триазоло[1,5-а]хиназолин CXXVII реакцией арилазида CXXVIII с изоксазолацетонитрилом CXXIX в этаноле в присутствии этилата натрия. Из триазолохиназолина CXXVII стандартными реакциями были синтезированы другие конденсированные системы - [1,2,3]триазоло[1,5-а]хиназолины СХХХ.
Азид CXXXV реагирует с производными ацетонитрила в основных условиях при комнатной температуре с образованием циклической системы - пиррол о [2,3-е]-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидина CXXXVI. Последний при нагревании в водном ДМСО претерпевает перегруппировку Димрота и превращается в пирроло[3,4-с1]-[1,2,3]триазоло[1,5-а]пиримидин CXXXVII. Последнее превращение иллюстрирует интересный пример перегруппировки конденсированных систем с сохранением три азоль ного фрагмента. Все соединения этого ряда были исследованы на биологическую активность как ДНК-интеркаляторы. Некоторые из них обладают антипролиферативной активностью по отношению к раковым клеткам.
С целью продолжение поиска новых биологически активных веществ среди триазо-лопиримидинов был предложен синтез индольных производных CXXXVIII из индолилази-дов СХХХІХ [921. COOEt
Если в реакции с азидами CXL, CXLI в качестве диполярофила использовать ди-этил-1,3-ацетондикарбоксилат образуются 1,2,3-триазоло[1,5-а]хинолины CXLII или 1,2,3-триазолонафтиридины CXLIII соответственно [93].
Внутримолекулярное циклоприсоединение азидов no кратным связям Другим способом получения конденсированных триазолсодержащих гетероциклов является внутримолекулярная гетероциклизация азидной группы и расположенной через определенное количество атомов ненасыщенной С-С связи.
Таким образом внутримолекулярной циклизацией азида CXLIV при кипячении в толуоле были получены моно- и дизамещенные 5,6-дигидро-4Я-пирроло[1,2-с]-[1,2,3]триазолы CXLV — аналоги противоопухолевого дигидропирролизидинового алкалоида [94]. OTBS
Первым примером стереоселективного синтеза в ряду триазолсодержащих конденсированных гетероциклов было получение З а-дигидро-І З-триазолоП -аІ-ІД-бензо диазепин-4-онов CXLVTII из неустойчивых алкеноил-арилазидов CIL, циклизугощихся уже при комнатной температуре [95],
В связи с тем, что разнообразные иминосахара являются важными ингибиторами глюкозидаз и глюкозилтрансфераз [96], недавно был разработан метод синтеза новых би-циклических триазолов CL, исходя из трансформированых природных Сахаров [97]. Полученные в несколько стадий тозилаты и мезилаты D-арабинозы и L-фукозы CLI при обработке азидом натрия в ДМФА циклизуются ш situ в триазолиновый интермедиат CLII и происходит ароматизация под действием кислорода воздуха с образованием триазола CL. Его производные были использованы как исходные соединения в синтезе ингибиторов ферментов. OBn
Аннелирование карбо- или гетероцикла к 1,2,3-тршзольному фрагменту Альтернативным способом получения конденсированных циклов, содержащих 1,2,3-триазольный фрагмент, является аннелирование карбо- или гетероцикла к триазолу за счет внутримолекулярной циклизации реакционноспособных групп, таких как галогены, карбо-, циано-, амино-, сложноэфирная или диазогруппы, а также реакцией конденсации бифункциональных триазолов с альдегидами, кетонами и ортоэфирами,
Удаление защитной группировки. Влияние аминогруппы на триазольныи цикл
Для удаления защитных группировок и получения триазолов со свободной N-аминогрушгой обычно применяют кислотный гидролиз. В ряду исследуемых нами триазолатов такой способ не может быть использован, поскольку при подкислении происходит раскрытие триазольного цикла. Удаление бензилиденовой защиты в триазолатах 10а, 11а, 21 было проведено их кипячением в этаноле с эквимолярным количеством гидразина или многочасовым кипячением в воде с отгонкой бензальдегида в виде азеотропа с водой.
В спектрах ЯМР Н (рис. 2.3.1) полученных продуктов 28, 29, 30 в-сравнении со спектрами исходных триазолатов 10а, 11а, 21, отсутствуют сигналы ароматических протонов, присутствуют сигналы протонов заместителей в положении 4 цикла {для соединений 28, 29), и двухпротонный синглет в области 5,2 м.д., соответствующий протонам N-аминогруппы [141].
При добавлении к водному раствору натриевой соли 4-этоксиарбонилтриазола 28 разбавленной НС1 образуется диазосоединение 34. В ИК спектре продукта нейтрализации присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы в области 2152 см 1.
В спектре ЯМР Н (рис. 2.3.1) наблюдается удвоение сигналов протонов сложно-эфирной группы, широкий двухпротонный синглет в интервале 5,5 - 7,5 м.д. и уширенный синглет при 9,95 м.д., что свидетельствует о наличии в растворе двух изомерных форм 31, 34. В спектре ЯМР 13С также наблюдается удвоение сигналов атомов углерода. Как видно на рис. 2.3.1, значения химических сдвигов протонов в спектре ЯМР Н отличаются на 0,01 м.д., однако этого достаточно, чтобы качественно охарактеризовать состав смеси. Судя по соотношению интегральных интенсивностей пиков протонов сложноэфирной группы, в растворе в ДМСО-de в условиях равновесия преобладает гидрокситриазол 31.
Химические сдвиги сигналов протонов и атомов углерода в спектрах ЯМР Н и ,3С для равновесной смеси соединений 34,31 в растворе ДМСО-сЦ
После подкисления 4-метилкарбамоилтриазолата 29 эквимолярным количеством соляной кислоты осаждается продукт, в ИК спектре которого наблюдается слабый пик диазо группы в области 2115 см"1. После кипячения образца в органических растворителях (этанол, бензол, хлороформ) интенсивность этого пика возрастает. .О
В спектре ЯМР Н продукта подкисления 35 (рис, 2.3.2), снятом через 48 часов после растворения образца наблюдаются дублет метиламидной группы при 2,75 м.д., уширенный двухпротонный синглет в области 6,5-7,5 м.д. Не наблюдается сигнала в области 3,5-4,0 м.д., что указывает на отсутствие в растворе ДМСО-сІб 1-метил-1,2,3-триазола37. В спектре ЯМР ,3С в растворе ДМСО-de в условиях равновесия наблюдаются сигналы атомов углерода только триазола 35. Таким образом, на основании этих данных мы сделали вывод, что в растворе в ДМСО-сіб в условиях равновесия существует преимущественно гидрокситриазол 35.
Ни С аминогидрокситриазола 35 в растворе ДМСО-с Важно отметить, что при циклизации в нейтральных условиях диазогидразонов 8 с защищенной р-аминогруппой, образуется незначительное количество изомерного 1-метилтриазола 27, тогда как циклизация диазогидразида 32 реализуется лишь в одном направлении с образованием 1-аминотриазола 35. Таким образом, мы сделали вывод о повышенной устойчивости N-аминогидрокситриазолов со свободной аминогруппой по сравнению с N-арилиденаминотриазолами и 1-метил-5-гидрокситриазолом 37,
При подкислении водного раствора І-амино-4-цианотриазолатіаЗО разбавленной НСІ осадок не образуется. В ИК спектре выделенного продукта (см. экспериментальную часть) присутствуют две полосы поглощения в области 2138 и 2240 см" , соответствующие валентным колебаниям диазо- и.цианогрупп соответственно. Данные элементного анализа соответствуют брутто-формуле диазосоединения 33. Однако спектр ЯМР Н полученного продукта не является информативным и не может быть использован для установления состава раствора и изучения равновесия.
В работах [16, 142] А.Ф. Пожарского показано, что N-аминогруппа в азолах имеет пирамидальную конфигурацию, ось неподеленной электронной пары расположена в плоскости азольной системы, а водородные атомы лежат по разные стороны этой плоскости. При такой геометрии сопряжение между я-системой гетерокольца и аминогруппой должно быть минимальным. Для проверки применимости этого вывода по отношению к N-аминогидрокситриазолам мы сравнили значения химических сдвигов углеродов С(4), ( триазольного цикла для триазолатов 28,29 и модельного триазолата 38 (рис. 2.3.3), а также использовали данные УФ-спектроскопии (рис. 2.3.4).
Химические сдвиги сигналов углеродов С(4 , Qsj в спектрах ЯМР 13С триазолатов 28,29 и модельного триазолата 38 в ДМСО-сІб, м.д.
В спектрах ЯМР С (рис. 2.3.2) значение химических сдвигов атомов углерода С(4) триазолатов 29 и 38 практически одинаковы, сигнал С(5) 1-аминотриазолата 29 сдвинут на 1,4 м.д. в сильное поле по сравнению со значением этого химического сдвига в 1-метилтриазолате 38. Это свидетельствует о большем вкладе аминогруппы в экранирование углерода С(5) по сравнению с метальной группой.
В УФ-спектрах водных растворов триазолатов 28, 29, 38 (рис. 2.3.3) максимумы поглощения наблюдаются в интервалах 203-205 и 270-275 нм, однако больших различий в значениях пиков поглощения для триазолатов 28, 29 и модельного N-метилтриазола 38 не наблюдается. Наблюдается лишь повышение интенсивности поглощения у этоксикарбо-нильного производного 28 при 226 нм, что объясняется влиянием заместителя в положении 4 триазольного кольца. 300
Таким образом, в ходе исследования мы установили, что аминогруппа в положении I триазола по сравнению с метальной в большей степени стабилизирует триазольный цикл. Сравнивая данные по устойчивости циклической формы в ряду 4-этоксикарбонильных производных триазола, мы сделали вывод о повышенной устойчивости N-аминогидрокситриазолов со. свободной аминогруппой по сравнению с N-бензилиденаминотриазолами, и построили ряд устойчивости 1-амино-5-гидрокситриазолов:
На основе выявленных в ходе исследования закономерностей мы можем прогнозировать направление замыкания несимметричных производных диазомалонамида. Так, при наличии защищенного гидразидного и амидного фрагментов в молекуле диазосоедиения циклизация в триазол в основных условиях будет протекать именно по гидразидному атому азота с образованием 1-амино-5-гидрокситриазола. 2.4 Алкилирование 1-амино-5-гилрокситриазолов
Следующим этапом нашей работы стало получение синтонов для синтеза бицикли-ческих гетеро циклов на основе 1-амино-5-гидрокситриазолов. Одним из способов введения легко модифицируемых групп, например, циано- или карбонильной, является алкилирова-ние соответствующими алкилгалогенидами. Обзор литературных данных показал, что ал-килирование 1 -замещенных 5-гидрокситриазолов приводит к образованию смеси N(2), N(3) и О-алкилпроизводных, в зависимости от условий реакции и строения исходных реагентов. Реализация любого из потенциальных направлений реакции оставляет возможность синтеза на основе полученных продуктов алкилирования новых конденсированных гетероциклов.
2.4.1 Изучение направления алкилирования 1-бензилиденамипо-5-гидрокситриазолов
Для определения направления алкилирования 1-арилиденамино-5 гидрокситриазолов было проведено исследование взаимодействия триазолатов, содержащих в положении 4 цикла сложноэфирную или алкиламидную группы с простыми алкили-рующими реагентами, такими как йодистый метил и бензилхлорид.
Взаимодействие аминотриазолов с азотистой кислотой или ее эфирами
Соединения ряда 1,2,3-триазола, в том числе конденсированные с карбо- или гетеро-циклами, обладают интересными химическими, биологическими и техническими свойствами. Среди производных этого гетероцикла найдено большое количество веществ, обладающих различными видами биологической активности - дестиаидной [1,2], противовирусной [3, 4, 5], противовоспалительной [6], тромболитической [7, 8] и антибактериальной [9]. Производные 1,2,3-триазола применяются в кардиологии [10], в психиатрии для лечения шизофрении и других психических расстройств, болезни Паркинсопа и эпилепсии [11]; триазольный фрагмент входит в состав препаратов - агонистов адренорецепторов, которые используются в практике лечения ожирения [12]. В микробиологии триазольный фрагмент служит меткой белков бактериальной клетки [13]. Имеется ряд работ по использованию 1,2,3-триазолов в качестве оптических отбеливателей и жидких кристаллов; бензотриазолы широко используют как ингибиторы коррозии, радиопротекторы, фотостабилизаторы в производстве пластмасс, резины и химических волокон [14,15].
Благодаря способности 1,2,3-триазолов претерпевать обратимые реакции раскрытия цикла, стабилизировать карбанионные центры, разлагаться с образованием ацетиленов и аминокарбенов, эти соединения вызывают повышенный интерес как синтоны в органическом синтезе.
Среди 1,2,3-триазолов подробно изучены 5-гидрокситриазолы, содержащие в положении 1 сульфо-, алкильные и арильные группы. Большое внимание было уделено изучению влияния этих заместителей на устойчивость гетероцикла. Однако представляет интерес введение экзоциклического гетероатома к циклическому атому азота, поскольку это может изменить электронную структуру азольного кольца и, следовательно, свойства 5-гидрокситриазолов, как это происходит в случае других азотсодержащих гетероциклов [16, 17]. Кроме того, наличие аминогруппы в гетероциклах расширяет их синтетические возможности. Однако до настоящего исследования в литературе не было данных по 1 -амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолам, кроме упоминания в работах Т. Курциуса и сотрудников [18].
Таким образом, исследования, направленные на разработку методов синтеза и изучение химических свойств 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, а также на определение влияния аминогруппы на устойчивость цикла и использование 1-амино-5-гидрокси-триазолов в синтезе бициклических соединений, представляют актуальную задачу.
Целью настоящей работы является разработка удобного метода синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, изучение влияния N-аминогруппы на устойчивость триазольного б кольца к раскрытию, а также синтез новых конденсированных гетероциклов на основе производных 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов.
Новизна и научное значение. Синтезированы новые представители ряда 1-амино-5-гидрокситриазола. Изучена кольчато-цепная таутомерия 1-бензилиденамино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов и сс-диазогидразидов. Найдена количественная зависимость между а-константами заместителей в бен зил иденаминогруппе и стабильностью гидрокситриа-золов. Изучено влияние свободной аминогруппы в положении 1 триазольного цикла на его устойчивость. Впервые синтезированы и описаны представители ряда сс-диазоацетгидразида.
В результате изучения реакции алкилирования аминогидрокситриазолов показано, что реакция идет с высокой региоселективностью по положению 3 цикла с образованием мезоионных триазолов. Получены новые данные по зависимости Положения сигналов в спектрах ЯМР Си Н производных триазола от строения, носящие диагностический характер.
Впервые показана возможность функционализации триазольного цикла по положению 3 с помощью реакции алкилирования, а также N-аминогруппы с помощью карбамои-лирования и ацетилирования.
Показано, что N-аминогруппа в аминогидрокситриазолах может быть использована как защитная функция первого положения.
Синтезированы новые мезоионные представители ряда триазолопиразина реакцией внутримолекулярной циклизации 3,4-замещенных триазолов.
Впервые для синтеза конденсированных 1,2,5-триазепинов использована реакция внутримолекулярной циклизации и проведено ее детальное исследование.
Описана новая гетероциклическая система— 1,2,3-триазоло[1,5-(і]-1,2,5-триазепин.
Практическая ценность работы. Разработан препаративно удобный метод синтеза 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, а также предложены методы их модификации, позволяющие получать удобные синтоны для синтеза бициклических гетероциклов и ансамблей.
Предложен новый метод синтеза труднодоступных 1-замещенных 4-гидрокситриазолов с использованием N-аминогруппы З-алкил-5-гидрокситриазолов как защитной.
Разработаны методы получения новых конденсированных мезоионных би с гетероциклов на основе реакции внутримолекулярной циклизации функционализированных 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из трех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 153 наименования, и приложения, в котором приведены данные рентгеноструктурного анализа.
Первая глава "Обзор литературы" содержит литературные данные, посвященные вопросам синтеза 1-амино-5-алкил-(арил)-, 1,5-диамино-1,2,3-триазолов, а также 1-алкил-(арил)-5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Особое внимание уделено свойствам 5-гидрокситриазолов, таким как способность к обратимому раскрытию триазольного кольца и образованию соответствующих диазоамидов, а также реакционной способности 5-гидрокситриазолов по отношению к алкилирующим реагентам. Приведены данные литературы о методах синтеза конденсированных гетероциклов, содержащих 1,2,3-триазольный фрагмент. Описаны литературные примеры мезоионных конденсированных гетероциклов на основе производных 1,2,3-триазола.
Вторая глава "Обсуждение результатов" содержит материал собственных исследований и состоит из двух разделов. Первый раздел посвящен синтезу 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, изучению их кольчато-цепной изомерии и влиянию заместителей в положении 1 цикла на устойчивость триазольного кольца. Во втором разделе приведены данные по изучению реакции алкилирования аминогидрокситриазолов и доказательству строения полученных алкилпроизводных. Описаны методы синтеза мезоионных и немезоионных шести- и семичленных гетероциклов, конденсированных к триазольному кольцу.
![Получение и свойства новых производных тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазина](/i/i/4333/300923.png "Получение и свойства новых производных тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазина Медведский Николай Леонидович")
